Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αναλυθεί η χρονικά μεταβαλλόμενη μοτίβο της επανάληψης κίνδυνο πρώιμου σταδίου (T1a-T2bN0M0) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC ) μετά από χειρουργική επέμβαση με τη χρήση της συνάρτησης κινδύνου και αναγνώριση των ασθενών που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την επικουρική χημειοθεραπεία.

ασθενείς και Μέθοδοι

η αναδρομική αυτή μελέτη συμμετείχαν 994 ασθενείς με πρώιμου σταδίου NSCLC που υποβλήθηκαν σε ριζική χειρουργική εκτομή, μεταξύ Ιανουαρίου 1999 και τον Οκτώβριο του 2009. οι καμπύλες επιβίωσης παρήχθησαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και ο ετήσιος κίνδυνος υποτροπής εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη λειτουργία κινδύνου.

Αποτελέσματα

η διάμεση επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) ήταν 8,8 έτη. Η ανάλυση επιβίωσης πίνακα ζωή έδειξε ότι οι 1-έτους, 3 ετών, 5 ετών και 10 ετών τα ποσοστά υποτροπής ήταν 82,0%, 67,0%, 59,0% και 48,0%, αντίστοιχα. Περίπου 256 (25,7%) ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή [τοποπεριοχική: 32 (3,2%) και μακρινά: 224 (22,5%)], και 162 ασθενείς πέθαναν από καρκίνο. Η ετήσια καμπύλη επικινδυνότητας υποτροπή για το σύνολο του πληθυσμού έδειξε ότι η πρώτη σημαντική αύξηση στην επανάληψη έφτασε μία μέγιστη τιμή 1,6 χρόνια μετά την επέμβαση. Η καμπύλη στη συνέχεια μειώθηκε μέχρι να φτάσει στο ναδίρ στα 7,2 χρόνια. Μια δεύτερη κορυφή εμφανίστηκε σε 8,8 χρόνια. Μια ανάλυση των κλινικών παθολογικών παραγόντων έδειξε ότι αυτό το διπλό κορυφώθηκε μοτίβο ήταν παρούσα σε διάφορες υποομάδες.

Συμπεράσματα

Η παρουσία ενός διπλού κορυφώθηκε μοτίβο δείχνει ότι υπάρχει μια προβλέψιμη χρονική κατανομή των ο κίνδυνος επανάληψης του πρώιμου σταδίου NSCLC. Ο ετήσιος κίνδυνος υποτροπής μπορεί να είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για την επιλογή των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής, οι οποίοι μπορούν να επωφεληθούν από την επικουρική θεραπεία

Παράθεση:. Zhu Jf, Φενγκ ΧΥ, Zhang XW, Wen Ys, Lin P, Rong Θ , et al. (2014) χρονικά μεταβαλλόμενων προτύπων της μετεγχειρητική υποτροπή Κίνδυνος σε αρχικό στάδιο (Τ1-T2bN0M0) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC): Αποτελέσματα του ενιαίου-Κέντρο Μελέτης των 994 Κινέζους ασθενείς. PLoS ONE 9 (9): e106668. doi: 10.1371 /journal.pone.0106668

Επιμέλεια: Prasad Σ Adusumilli, Memorial Sloan-Kettering,, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 30 Μάρτη 2014? Αποδεκτές: 2 Αυγ 2014? Δημοσιεύθηκε: 9, Σεπτεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Τα στοιχεία μας είναι διαθέσιμα από την Sun Yat-sen Κέντρο Καρκίνου Πρόσβαση /Επιτροπή Δεοντολογίας των δεδομένων για τους ερευνητές που πληρούν τα κριτήρια για την πρόσβαση σε εμπιστευτικά δεδομένα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το εθνικό και επαρχιακό έργα Επιστήμη και τεχνολογία ( Όχι 2012AA021502 και No.2012B031800295). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

διαλογή με χαμηλή δόση αξονική τομογραφία (CT) έχει οδηγήσει σε έναν αυξανόμενο αριθμό των πρώιμων σταδίων μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) διαγνώσεις [1]. Αν και θεραπευτική χειρουργική εκτομή είναι η τρέχουσα θεραπεία επιλογής για πρώιμου σταδίου NSCLC, ο κίνδυνος τοποπεριοχική και μακρινή υποτροπή παραμένει σε υψηλά επίπεδα, στο 22% -40% [2] – [4]. Έτσι, η κατανόηση της κλινική πορεία της μετεγχειρητικής υποτροπιάζουσας νόσου είναι απαραίτητη για την καθοδήγηση αποτελεσματική θεραπεία.

Στις περισσότερες μελέτες, ο κίνδυνος υποτροπής αναλύεται χρησιμοποιώντας καμπύλες επιβίωσης παρά λειτουργίες κίνδυνο [5], [6]. Η συνάρτηση κινδύνου, η οποία απεικονίζει το ποσοστό υποτροπής σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μεταξύ των υπόλοιπων ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο, έχει εφαρμοστεί για να παρέχει γνώσεις σχετικά με τα ρεύματα των υποτροπής του καρκίνου του μαστού [7], [8] και γαστρικού καρκίνου [9] . Η συνάρτηση κινδύνου περιγράφει όχι μόνο το μέγεθος του ποσοστού υποτροπής, αλλά και πώς αυτό αλλάζει την πάροδο του χρόνου [7], [10].

Για τις γνώσεις μας, η παρούσα εργασία είναι η πρώτη μελέτη της χρονικής κατανομής του όγκου κίνδυνο υποτροπής διεξάγεται με NSCLC ασθενείς. Η χρονική κατανομή του κινδύνου υποτροπής του πρώιμου σταδίου NSCLC μπορεί να ρίξει φως σχετικά με το μοτίβο επανάληψης του NSCLC και μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό των ασθενών που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την επικουρική χημειοθεραπεία.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Θεσμικά Review Board (IRB)

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review της Sun Yat-sen University Κέντρο Καρκίνου για τη χρήση των δειγμάτων όγκου και των ασθενών κλινικό ιστορικό.

ασθενών επιλογή

Ένα σύνολο 994 ασθενών πρωτοβάθμιας NSCLC οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ριζική εκτομή του Πανεπιστημίου Κέντρο Καρκίνου Sun Yat-sen μεταξύ Ιανουάριο 1999 και τον Οκτώβριο του 2009 ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν σε αυτή τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς »οργανώθηκαν ή επανασταδιοποίηση ως T1a-2bN0M0 σύμφωνα με την έβδομη έκδοση της Διεθνούς Ένωσης κατά του Καρκίνου Σύστημα Σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα που κυκλοφόρησε το 2007 [11]. Οι μη καπνιστές ορίστηκαν ως έχοντας καπνίσει λιγότερα από 100 τσιγάρα στη διάρκεια της ζωής τους [12]. Οι περιπτώσεις που επιλέχθηκαν για αυτή τη μελέτη πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: (1) ιστολογικά επιβεβαιωμένη πρωτογενή NSCLC? (2) καμία ένδειξη μεταστατικής νόσου, όπως καθορίζεται από το ιστορικό, τη φυσική εξέταση και ρουτίνα αξονική τομογραφία (CT)? (3) πλήρη χειρουργική εκτομή (R0) στο κέντρο του καρκίνου μας? και (4) τουλάχιστον 3 μήνες πληροφοριών παρακολούθησης σχετικά με υποτροπή της νόσου και του θανάτου. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μη θεραπευτική εκτομή (R1) ή νεο-επικουρική θεραπεία και σε εκείνους που πέθαναν από μετεγχειρητικές επιπλοκές αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Υπήρχαν 147 ασθενείς έλαβαν με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία μέσα σε 4 έως 8 εβδομάδες μετά την χειρουργική εκτομή. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 91 ασθενείς ήταν στο στάδιο Ib και 56 ασθενείς στο στάδιο ΙΙα. Το μέσο χρονικό διάστημα μεταξύ χειρουργική επέμβαση και έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν 5,7 εβδομάδες. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία, τεσσάρων κύκλων της σισπλατίνης (75 mg /m2) με πακλιταξέλη ή vinorelbine χημειοθεραπείας διεξήχθησαν σε 94 (63,9%) ασθενείς και τέσσερις κύκλους της καρβοπλατίνης (μια περιοχή κάτω από την δόση καμπύλη από 6 mg /mL ανά λεπτό πάνω από 60 λεπτά) με πακλιταξέλη ή βινορελβίνη πραγματοποιήθηκαν στις υπόλοιπες 53 (36,1%) ασθενείς.

Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν υπογράψει τη γραπτή συγκατάθεση για την κλινική αρχεία τους για να χρησιμοποιηθούν σε μελλοντική μελέτη πριν από την έναρξη αρχική θεραπεία.

Ορισμός της επανάληψης

οι τοπικές-περιφερειακές υποτροπές ορίστηκαν ως εκείνες στο χειρουργικό πεδίο, στο αναστόμωσης ή βρογχικό κούτσουρο, ή σε τοπικό-περιφερειακό λεμφαδένες (επίπεδα 1-14, συμπεριλαμβανομένων υπερκλείδιους). Distant υποτροπές ορίστηκαν ως αιματογενή μεταστάσεις εντός συμπαγή όργανα, όπως ο πνεύμονας, το ήπαρ, τον εγκέφαλο και τα οστά. Του τραχήλου της μήτρας ή κοιλιακό νόσο των λεμφαδένων θεωρήθηκε μια μακρινή υποτροπή. Υποτροπές διαγνώστηκαν ιστολογικά, κυτταρολογικά και ακτινολογικά. Μια συνδυασμένη υποτροπή ορίστηκε ως η ανίχνευση και των δύο τοποπεριοχική και απομακρυσμένες υποτροπές είτε ταυτόχρονα ή εντός 30 ημερών [13].

παρακολούθηση των ασθενών

Οι ασθενείς συνήθως παρακολουθούνται στο Καρκίνο κέντρο της Sun Yat-sen University κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά την επέμβαση, κάθε 6 μήνες κατά τα επόμενα 2 χρόνια και μία φορά το χρόνο στη συνέχεια. Συνέχεια διατηρήθηκε μέσω της ανάκτησης της παρακολούθησης ιατρικά αρχεία που αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων εξωτερικά ιατρεία ή να ακολουθείται από την προσωπική επαφή με τους ασθενείς από επαγγελματίες παρακολούθηση του οργάνου μας, συμπεριλαμβανομένων των αιτημάτων για πληροφορίες σχετικά με υποτροπές του όγκου και την κατάσταση επιβίωσης. Υποτροπή ή η απουσία της, διαγνώστηκε με ερωτήματα για τον ασθενή, το στήθος CT, κοιλιακή CT, σπινθηρογραφήματα οστών, ολόκληρου του εγκεφάλου CT /MRI ή ΡΕΤ /CT. Αν ένας όγκος είχε υποτροπιάσει, πρόσθετες πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων των χώρων της επανάληψης και της θεραπείας, ζητήθηκε. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε επαφή και πάλι τον Ιανουάριο του 2013 για να καθορίσει ζωτικής σημασίας το καθεστώς τους.

Η στατιστική ανάλυση

επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) ορίστηκε ως ο χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση στην παλαιότερη εμφάνιση υποτροπής (τοποπεριοχική ή μακρινό) ή θανάτου από καρκίνο ή ασθένεια σχετιζόμενη με τον καρκίνο. Οι ασθενείς που χάθηκαν κατά την παρακολούθηση είχαν λογοκριθεί κατά τη στιγμή της τελευταίας επικοινωνίας. Οι ασθενείς που ήταν ζωντανοί στο τέλος της μελέτης περικόπηκαν για το σκοπό της ανάλυσης δεδομένων. RFS αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ log-rank. Το μοντέλο παλινδρόμησης κατά Cox χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει μια πολυμεταβλητή ανάλυση επιβίωσης όλων των μεταβλητών που ήταν σημαντική για την μονοπαραγοντική ανάλυση. Για τη γραφική απεικόνιση της RFS, οι ετήσιοι ρυθμοί κινδύνου εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μια μέθοδο εξομάλυνσης πυρήνα. Ένα δύο όψεων τιμή πιθανότητας μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του πακέτου στατιστικού λογισμικού Stata (αφήστε 9.0? Stata Corporation, College Station, TX, USA). Οι σχετικοί κίνδυνοι (ΕΑ) παρουσιάζονται με διάστημα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Ένα σύνολο από 994 περιπτώσεις πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και ήταν περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη. Οι κλινικές-παθολογικές χαρακτηριστικά των 994 ασθενών που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Όλοι αυτοί οι ασθενείς έλαβαν την αυστηρή παρακολούθηση, με μέσο χρόνο παρακολούθησης 6,1 ετών.

Η

Συνολικά μοτίβα επανάληψης

Περίπου 256 ασθενείς εμφάνισαν υποτροπή (τοποπεριοχική: 32 και απόμακρο: 224). Οι πιο συχνές περιοχές της αποτυχίας ήταν μακρινό (87,5%, 224/256) σε αυτή την ομάδα ασθενών. Η πιο κοινή θέση του μακρινές μεταστάσεις ήταν ο πνεύμονας (34,0%, 87/256), ακολουθούμενο από το οστό (13,3%, 34/256) (Σχήμα 1). Συνολικά, 162 ασθενείς πέθαναν από καρκίνο, και περίπου 576 ασθενείς παρέμειναν ζωντανοί κατά την τελευταία παρακολούθηση.

Η

Η ανάλυση επιβίωσης σύμφωνα με την κλινική-παθολογική παράγοντες

Η καμπύλη επιβίωσης για το σύνολο της πληθυσμός μειώθηκε η πιο ραγδαία μεταξύ 0,5 χρόνια και 2,5 χρόνια μετά την επέμβαση, με ένα εξαιρετικά απότομη κλίση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στη συνέχεια, ολόκληρη η καμπύλη συνέχισε πτωτική τάση, αν και με πιο ήπια κλίση, και έφτασε μια εικονική οροπέδιο από 10 χρόνια (Σχήμα 2).

Η

Το μεσαίο RFS ήταν 8,8 χρόνια. Η ανάλυση επιβίωσης πίνακα ζωή έδειξε ότι οι 1-έτους, 3 ετών, 5 ετών, και τα ποσοστά υποτροπής 10 ετών ήταν 82,0%, 67,0%, 59,0% και 48,0%, αντίστοιχα. Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι ακόλουθες μεταβλητές συσχετίζονταν σημαντικά με RFS: ηλικία του ασθενούς, το ιστορικό καπνίσματος, αρχικά συμπτώματα, το σπλαχνικό υπεζωκότα εισβολή, διάμετρος όγκου, τον αριθμό των εκτομή λεμφαδένων, η ιστολογική βαθμό, το επίπεδο του καρκινοεμβρυονικού αντιγόνου (CEA), και παθολογικές T κατηγορία (Πίνακας 1). Οι ασθενείς που έλαβαν με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία παρουσίασαν ένα πλέον RFS σε σύγκριση με εκείνους που δεν το έκανε (διάμεση τιμή 9,6 χρόνια έναντι 8,7 έτη)? Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 2) (Σχήμα 3).

Η

Όταν οι παραπάνω μεταβλητές συμπεριλήφθηκαν στην πολυμεταβλητή ανάλυση, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι διαμέτρου του όγκου, τον αριθμό των λεμφικών κόμβους, επίπεδο CEA, και παθολογικές κατηγορία T ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες που επηρέασαν RFS (Πίνακας 2).

ανάλυση

κίνδυνο επανεμφάνιση σύμφωνα με την κλινική-παθολογική παράγοντες

Η ετήσια καμπύλη επικινδυνότητας υποτροπή για το σύνολο του πληθυσμού έδειξε ότι το πρώτο μεγάλο κύμα υποτροπής κορυφώθηκε 1,6 χρόνια μετά την επέμβαση. Στη συνέχεια, η καμπύλη μειώθηκε μέχρι να φθάσει ένα ναδίρ στα 7,2 έτη. Μια δεύτερη κορυφή εμφανίστηκε σε 8,8 έτη (Σχήμα 4). Τα χρονικά μεταβαλλόμενα πρότυπα της υποτροπής μετά από χειρουργική επέμβαση που παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Η

Η χρονική κατανομή του κινδύνου υποτροπής ποικίλλει με την ηλικία. Οι μεγαλύτερης ηλικίας (≥65 ετών) ασθενείς παρουσίασαν μια σχετικά έντονη και μεταβλητό μοτίβο σε σύγκριση με τους νεότερους (& lt? 65 ετών) αυτά. Οι εξομαλύνεται οικόπεδα κινδύνου αυτών των δύο υποομάδων ήταν παράλληλα μεταξύ τους, με τα χαμηλότερα ποσοστά κινδύνου σε νεότερους (& lt? 65 ετών) ασθενείς (Εικόνα 5Α). Η καμπύλη των ηλικιωμένων (≥65 ετών) ασθενείς αυξήθηκαν σχεδόν γραμμικά μετά από 7 χρόνια

Α:. Ηλικία? Β: βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης? C: ιστορικό καπνίσματος? D: σπλαχνικού υπεζωκότα εισβολή? Ε: διάμετρος όγκου? F: το επίπεδο του CEA? G: αριθμός αποσυντίθενται λεμφαδένες? H:. Σταθμούς αποσυντίθενται λεμφαδένων

Η

Μια οπτική επιθεώρηση των καμπυλών επικινδυνότητας για τις διάφορες ποιότητες των ιστολογικών διαφοροποίησης (Εικόνα 5Β) πρότεινε ότι οι ασθενείς με χαμηλής διαφοροποίησης όγκους παρουσίασαν νωρίτερα και υψηλότερη πρώτα κορυφές σε σύγκριση με οι ασθενείς με καλά διαφοροποιημένο όγκους. Ωστόσο, οι καμπύλες των δύο ομάδων ήταν σχεδόν ταυτόσημα μετά από 2,8 χρόνια.

Το ποσοστό κινδύνου καμπύλες των καπνιστών και των μη καπνιστών ήταν σχεδόν επιτιθέμενες (Σχήμα 5C). Η πρώτη κορυφή των καπνιστών ήταν χαμηλότερη από εκείνη των μη καπνιστών. Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερος για τους καπνιστές από ό, τι για τους μη καπνιστές μετά από 7,5 χρόνια. Ένα παρόμοιο φαινόμενο παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών με σπλαχνικό υπεζωκότα εισβολή (Εικόνα 5D). Η πρώτη κορυφή των ασθενών χωρίς σπλαχνικού υπεζωκότα εισβολή εμφανίστηκε κατώτερη και αργότερα από ό, τι εκείνη των ασθενών με σπλαχνικό υπεζωκότα εισβολή

Η ανάλυση σύμφωνα με την διάμετρο του όγκου (≤4.0 cm έναντι & gt? 4,0 εκατοστά). Κατέδειξε ότι η πρώτη αιχμής υποτροπής ήταν σημαντικά χαμηλότερη και αργότερα για τους ασθενείς με διάμετρο όγκου των ≤4.0 cm σε σύγκριση με εκείνους με διάμετρο όγκου των & gt? 4,0 εκατοστά (Σχήμα 5Ε). Οι καμπύλες των δύο υποομάδων έτειναν να διασταυρώνονται μετά 5,0 χρόνια, και δεν υπήρχε σαφής δεύτερη κορυφή σε καμία ομάδα. Η ανάλυση σύμφωνα με το επίπεδο CEA (Σχήμα 5F) αποκάλυψε ότι αν και οι ασθενείς με μη φυσιολογικό επίπεδο CEA επέδειξαν υψηλότερη πρώτη κορυφή, οι ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα CEA έτειναν να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής μετά 6,8 ετών, σε σύγκριση με τους ασθενείς με μη φυσιολογικό επίπεδο του CEA.

Όταν το ποσοστό κινδύνου αναλύθηκε από την άποψη του αριθμού των ανατομή λεμφαδένων του μεσοθωρακίου, ένα διπλό κορυφώθηκε χρονική κατανομή της επανάληψης και πάλι αποκαλυφθεί. Οι λειαίνονται οικόπεδα επικινδυνότητας αυτών των δύο υποομάδων ήταν παράλληλες μεταξύ τους, και η ετήσια καμπύλη επικινδυνότητας επανάληψη (Σχήμα 5G) κατέδειξε ότι οι ασθενείς με & lt? 15 ανατομή λεμφαδένες έτειναν να παρουσιάζουν περισσότερες υποτροπές σε όλα τα αναλύθηκαν χρονικές περιόδους. Όσον αφορά τους σταθμούς των ανατομή λεμφαδένων του μεσοθωρακίου, οι ασθενείς που αποκόπηκαν σε & lt? 6 σταθμοί παρουσίασαν δύο κορυφές σε προηγούμενα χρονικά σημεία (Σχήμα 5Η)

Το είδος της θεραπείας που επηρεάζονται επίσης το σχήμα του. καμπύλες. Σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν επικουρική χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που έλαβαν με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία παρουσίασαν αργότερα σημαντική αύξηση υποτροπή. Η πρώτη κορυφή του επικουρική χημειοθεραπεία επεξεργασμένο υποομάδα ήταν 3,5 χρόνια μετά την επέμβαση, και η αντίστοιχη αιχμή του τους χωρίς ομολόγους χημειοθεραπεία επεξεργασμένο εμφανίστηκε σε 1,5 χρόνια. Μετά 4,2 χρόνια, η καμπύλη των ασθενών που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία ήταν χαμηλότερη από εκείνη των ασθενών χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία, και αυτό το μοτίβο συνεχίστηκε για το υπόλοιπο της περιόδου μελέτης (σχήμα 6).

Η

Συζήτηση

Οι ασθενείς με πρώιμου σταδίου (T1a-T2bN0M0) νόσο αντιπροσωπεύουν περίπου το 20% -30% όλων των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Επί του παρόντος, η χειρουργική επέμβαση είναι η προτιμώμενη θεραπεία για πρώιμου σταδίου NSCLC, και θεωρείται η μόνη διαδικασία με το δυναμικό να θεραπεύσει αυτή την κατάσταση [14]. Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών με πρώιμου σταδίου NSCLC δεν εξακολουθεί να είναι αισιόδοξος. Παρά χειρουργική εκτομή, περίπου 20-40% αυτών των ασθενών πεθαίνουν από τοπική υποτροπή ή μετάσταση μακρινό εντός 5 ετών [2]. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που αποδεικνύει την παρουσία ενός προτύπου διπλό κορυφώθηκε κίνδυνο υποτροπής μεταξύ πρώιμου σταδίου (T1a-T2bN0M0) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση. έκβαση μας ένα μοτίβο διπλού κορυφώθηκε κίνδυνο υποτροπής παρέχει υποστήριξη για τη θεωρία του λήθαργου όγκου [15], [16], η οποία υποθέτει ότι μικρομεταστατικά εστίες μπορεί να υπάρχουν σε διαφορετικές βιολογικές σταθερές καταστάσεις, οι περισσότερες εκ των οποίων δεν προωθούν την ανάπτυξη του όγκου. Ωστόσο, αυτή η ομαλή και σταθερή διαδικασία μπορεί να διαταράσσεται από τη χειρουργική επέμβαση, η οποία διεγείρει μια μετάβαση από το λήθαργο στην ανάπτυξη, με αποτέλεσμα μια ξαφνική επιτάχυνση της μεταστατικής διαδικασίας και τελικά οδηγεί σε υποτροπή [17]. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να ευθύνεται για την πρώτη κορυφή της επανάληψης κίνδυνο κακοήθους καρκινώματος μετά την επέμβαση.

Η περιοχή επανάληψης του πρώιμου σταδίου NSCLC μετά από χειρουργική εκτομή ερευνήθηκε επίσης σε αυτή τη μελέτη. Μεταξύ των ασθενών με πρώιμου σταδίου NSCLC, οι περισσότεροι όγκοι επανεμφανίστηκαν ως απομακρυσμένες μεταστάσεις, παρά τις τοπικές-περιφερειακές υποτροπές (22,5% έναντι 3,2%). Σε πρώιμο στάδιο της NSCLC μετά από χειρουργική εκτομή, το ποσοστό των μακρινών μετάσταση έχει αναφερθεί ότι είναι μεταξύ 14,0% και 23,0% [18], [19], και η τοπική-περιφερειακή υποτροπής ήταν 5,0% [20]. Τα σχέδια της υποτροπής του όγκου επηρεάζει την θεραπεία και την επιβίωση των ασθενών με NSCLC. Με βάση την παρούσα μελέτη, η επικουρική θεραπεία για πρώιμου σταδίου NSCLC θα πρέπει να είναι συστηματική θεραπεία, αντί για τοπική θεραπεία, λόγω του τρόπου διεξαγωγής επανεμφάνιση της ασθένειας αυτής.

παράγοντες υψηλού κινδύνου, περιλαμβάνουν χαμηλής διαφοροποίησης όγκους [21 ], [22], η αγγειακή εισβολή [23], σφηνοειδής εκτομή [24], οι όγκοι & gt? 4,0 cm [25], το σπλαχνικό υπεζωκότα συμμετοχή [26], [27], και η δειγματοληψία ατελής λεμφαδένα (Nx) [28], [29], είναι προγνωστικοί παράγοντες συνδέονται στενά με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου μεταξύ των ασθενών με NSCLC σε πρώιμα στάδια. Στη μελέτη μας, ένα διπλό κορυφώθηκε πρότυπο παρατηρήθηκε σε μια ποικιλία υποομάδες ασθενών, ανεξάρτητα από την ιστολογική βαθμό διαφοροποίησης, η διάμετρος του όγκου, το σπλαχνικό υπεζωκότα η συμμετοχή ή τον αριθμό των ανατομή λεμφαδένων του μεσοθωρακίου? οι ασθενείς με παράγοντες υψηλού κινδύνου παρουσίασαν νωρίτερα και υψηλότερες κορυφές. Αυτοί οι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά μελετώντας τη θεραπεία με επικουρική χημειοθεραπεία.

Υπάρχει διαμάχη σχετικά με το αν η ηλικία επηρεάζει τη θεραπεία και την πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, ιδιαίτερα για ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του πνεύμονα. Mery et al. [30] ανέφεραν ότι η ηλικία ήταν ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση των ασθενών με σταδίου Ι-ΙΙ NSCLC μετά τον έλεγχο για παράγοντες όπως το φύλο, ιστολογικό τύπο, κλινικό στάδιο και το είδος της χειρουργικής επέμβασης. Agarwal et al. [31] επιβεβαίωσε επίσης ότι το ποσοστό θνησιμότητας αυξήθηκε κατακόρυφα με την ηλικία σε ασθενείς με σταδίου Ι-ΙΙ NSCLC: μια αύξηση κατά ένα έτος της ηλικίας συσχετιζόταν με αύξηση περίπου 6% στο HR. Ωστόσο, μερικοί ερευνητές έχουν αναφέρει ότι η ηλικία δεν είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα πρώιμου σταδίου επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς βιώνουν επιπλοκές, δυσλειτουργία οργάνων και άλλων παραγόντων μη σχετιζόμενων με τον καρκίνο [32], [33]. Στην παρούσα μελέτη, οι ηλικιωμένοι (≥65 ετών) ασθενείς παρουσίασαν μια σχετικά έντονη και μεταβλητό μοτίβο σε σύγκριση με τους νεότερους (& lt? 65 ετών) αυτά. Οι εξομαλύνεται οικόπεδα κινδύνου αυτών των δύο υποομάδων ήταν παράλληλα μεταξύ τους, με τα χαμηλότερα ποσοστά κινδύνου σε νεότερους (& lt? 65 ετών) ασθενείς. Η καμπύλη των ηλικιωμένων (≥65 ετών) ασθενείς αυξήθηκαν σχεδόν γραμμικά μετά από 7,0 χρόνια. Μεγαλύτερης ηλικίας (≥65 ετών) μπορεί να αποτελεί δυσμενή προγνωστικό δείκτη σε πρώιμο στάδιο NSCLC, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών που ζουν περισσότερο από 5 χρόνια μετά την επέμβαση.

Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι οι διπλές κορυφές ήταν πιο εξέχουσα μεταξύ των ασθενών που ήταν καπνιστές. Ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για NSCLC είναι το κάπνισμα, το οποίο συμμετέχει σε περισσότερες από 85-90% του συνόλου των πνευμόνων σχετίζονται με τον καρκίνο των θανάτων [34], [35]. Παρά το γεγονός ότι ένα ιστορικό καπνίσματος έχει καθιερωθεί ως παράγοντας κινδύνου για NSCLC, παραμένει αμφιλεγόμενη ως προγνωστικός παράγοντας [36], [37]. Στα δεδομένα μας, οι καμπύλες ποσοστό κινδύνου των μη-καπνιστές και οι καπνιστές ήταν σχεδόν επιτιθέμενες. Οι καπνιστές παρουσίασαν νωρίτερα σημαντική αύξηση επανάληψης, με την πρώτη κορυφή που συμβαίνουν 1,2 χρόνια μετά την επέμβαση, ενώ η αντίστοιχη αιχμή για τους ομολόγους τους μη-καπνιστές συνέβη στα 3,2 χρόνια. Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερος για τους καπνιστές από τους μη καπνιστές μετά από 7,5 χρόνια.

Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι το επίπεδο του CEA έχει προγνωστική σημασία στον NSCLC [38], [39]. Το εύρημα αυτό υποστηρίχθηκε από ανάλυση επιβίωσης μας, η οποία έδειξε ότι ο κίνδυνος υποτροπής μεταξύ των ασθενών με φυσιολογικά επίπεδα CEA ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη των ασθενών με φυσιολογικά επίπεδα CEA πριν 7,0 χρόνια. Ωστόσο, το αντίθετο πρότυπο παρατηρήθηκε μετά από 7 χρόνια, υποδεικνύοντας ότι η χρησιμότητα του CEA ως προγνωστικός παράγοντας για τον κίνδυνο υποτροπής μπορεί να αλλάξει με το χρόνο. Έτσι, το επίπεδο CEA δοκιμαστεί πριν από τη χειρουργική επέμβαση μπορεί να έχει σημασία για την έγκαιρη επανεμφάνιση, αλλά όχι για την καθυστέρηση της υποτροπής.

Πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έχουν αναφέρει την αποτελεσματικότητα της με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική εκτομή στο στάδιο ΙΙ-ΙΙΙΑ του πνεύμονα καρκίνος [40] – [42]. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα του με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία σε στάδιο του καρκίνου ΙΒ είναι αμφιλεγόμενη [43], [44]. Οδοντωτού τροχού et al. πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση των μεγάλων επικουρική δίκες για NSCLC διεξάγεται από το 1995 (εξαιρουμένων των CALGB 9633) [45]. Ανάλυση στάδιο ΙΒ υποσύνολο τους (1.371 ασθενείς) κινήθηκαν προς την κατεύθυνση που δείχνει το όφελος της επικουρικής θεραπείας (HR, 0.93), αλλά απέτυχε να φθάσει στατιστική σημασία (95% CI, 0,78 έως 1,10). Στην παρούσα μελέτη, σε σύγκριση με εκείνους χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που έλαβαν με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία εμφάνισαν μια πρώτη κορυφή που εμφανίστηκε κάτω και αργότερα. Μετά 4,2 χρόνια, η καμπύλη των ασθενών που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία ήταν χαμηλότερη από εκείνη των ασθενών χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία, και αυτό το μοτίβο συνεχίστηκε για το υπόλοιπο της περιόδου μελέτης. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι για τους ασθενείς με NSCLC σε πρώιμα στάδια, με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία μπορεί να μειώσει και να καθυστερήσει τον κίνδυνο υποτροπής.

Οι μηχανισμοί για υποτροπή και μετάσταση της πρόωρης NSCLC σταδίου ήταν ασαφής. μεταλλάξεις του γονιδίου οδηγού συνδέθηκαν με την καρκινογένεση και την ανταπόκριση στις στοχευμένες θεραπείες και την πρόγνωση του NSCLC. Μερικές μελέτες είχαν αναφερθεί ότι η γονιδιακή ταυτοποίηση, ο οδηγός μπορεί να επιλέξει μετάλλαξη ασθενείς με πρώιμο στάδιο της νόσου οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής [46] – [47]. Brock et al. [48] ​​επίσης επιβεβαίωσε ότι η μεθυλίωση της περιοχής υποκινητή της εξαρτώμενης από κυκλίνη αναστολέα κινάσης γονίδιο 2Α ρ16, το γονίδιο H-cadherin CDH13, η Ras ένωση οικογένεια τομέας 1 γονίδιο RASSF1A, και ο αδενωματώδη πολυποδίαση γονίδιο APC coli σε ασθενείς με σταδίου Ι NSCLC αγωγή με θεραπευτική πρόθεση μέσω της χειρουργικής επέμβασης σχετίζεται με πρώιμη υποτροπή.

Προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι περίπου το 5,0% μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα έχουν τον κίνδυνο ανάπτυξης metachronous δεύτερο πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα [49]. Το πρότυπο διάγνωση του δεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου του πνεύμονα ήταν αμφισβητούμενη, το διαφορετικό ιστολογικό τύπο από εκείνη του πρώτου όγκου θεωρούνται ως τα βασικά κριτήρια για τον καθορισμό του δεύτερου καρκίνου του πνεύμονα. Στη μελέτη μας, τα αρχικά δεδομένα έδειξαν περίπου 3,54% (39/1103) των ασθενών που ανέπτυξαν δεύτερη κακοήθης όγκος κατά τη διάρκεια της ροής μετά από χειρουργική εκτομή: 10 ασθενείς ανέπτυξαν δεύτερο πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα, και 29 ασθενείς ανέπτυξαν το άλλο site κακοήθους όγκου. Ολοι αυτοί οι ασθενείς διαγνώστηκαν ως δευτερογενείς κακοήθη όγκο σε ιστολογικό τύπο και εξαιρέθηκαν από την παρούσα μελέτη. Ωστόσο, για ασθενείς με πολλαπλούς όγκους μετά από χειρουργική εκτομή, η μελέτη μας περιορίστηκε να διακρίνει το δεύτερο κακοήθους όγκου από μεταστατική νόσο.

Ως μία αναδρομική μελέτη, η μελέτη αυτή έχει άλλα διάφορους δυνητικούς περιορισμούς. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,1 χρόνια δεν ήταν αρκετά μεγάλο? 576 ασθενείς ήταν ακόμα ζωντανοί κατά την τελευταία παρακολούθηση. Επειδή υπήρχαν μόνο 147 ασθενείς που έλαβαν με βάση την πλατίνα επικουρική χημειοθεραπεία, η ανάλυση υποομάδας δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσει τους ασθενείς που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από την επικουρική χημειοθεραπεία.

Εν κατακλείδι, επιβεβαίωσε την εγκυρότητα ενός διπλού κορυφώθηκε μοτίβο της επανάληψης κίνδυνο πρώιμου σταδίου (T1a-T2bN0M0) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Το βασικό μοτίβο της υποτροπής του όγκου ήταν μακρινή μετάσταση, παρά τις τοπικές-περιφερειακές υποτροπή. Η συνάρτηση κινδύνου μπορεί να είναι χρήσιμη για την επιλογή των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής να λάβουν μετεγχειρητική θεραπεία, η οποία προσφέρει τη δυνατότητα μείωσης ή /και καθυστέρηση της επικινδυνότητας υποτροπή.