Αφηρημένο

Στόχοι

Για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η σωρευτική έκθεση στην ινσουλίνη και μακράς δράσης αναλόγων ινσουλίνης μπορεί να σχετίζεται με θνησιμότητα από καρκίνο σε ασθενείς με διαβήτη.

Μέθοδοι

Όλοι οι ασθενείς συνεχόμενες διαβήτη ηλικίας άνω των 40 ετών, που κατοικούν σε μια μεγάλη αστική περιοχή ελέγχθηκαν κατά την πρώτη επίσκεψή του διαβήτη στα εξωτερικά ιατρεία τους μεταξύ 01/01 /2001-12 /31/2008 (n = 79.869). Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η θεραπεία με ινσουλίνη σε έλεγχο, δεν υπάρχει θεραπεία με ινσουλίνη μέχρι 12/31/2008, λιγότερο από 6 μήνες θεραπείας μείωσης της γλυκόζης και μόνο πριν από την έναρξη χορήγησης ινσουλίνης, συνταγή ινσουλίνης πριν έγινε διαθέσιμη ινσουλίνη glargine, ηλικίας & lt? 40 /≥80 ετών κατά την πρώτη ινσουλίνη συνταγή, και & lt? 6 μήνες έκθεσης στην ινσουλίνη. Ένα σύνολο 4990 άτομα παρακολουθήθηκαν για το θάνατο βασίζεται στο πιστοποιητικό θανάτου, μέχρι την 31.12.2011. Προσαρμοσμένη ανάλυση παλινδρόμησης των κινδύνων που ανταγωνίζονται εξαρτώμενη από το χρόνο, με καθημερινή ενημέρωση των τρόπων θεραπείας έγινε. Τα αποτελέσματα εκφράζονται για κάθε 10.000 IU αθροιστική δόση ή ένα έτος της σωρευτικής έκθεσης χρόνο στην ινσουλίνη.

Αποτελέσματα

Μέση αρχική ηλικία ήταν 62 ± 9 χρόνια, και την παρακολούθηση 4,7 ± 1,9 χρόνια . Ινσουλίνης glargine αθροιστική δόση σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο (αναλογία subhazard, SHR: 0.94 (95% CI 0,89 – 0,99, p = 0,033)). Αθροιστική έκθεση περιορίζεται σε αυτό που επιτυγχάνεται ένα έτος πριν από το θάνατό αποκάλυψε χαμηλότερα SHRs για συσσωρευμένος χρόνος (0.94 (95% CI 0,89 – 0,99, p = 0,018)) και η αθροιστική δόση της ινσουλίνης glargine (0.92 (95% CI 0,86-0,98, p = 0,014 )). Η ινσουλίνη glargine συσσωρευμένος χρόνος και η αθροιστική δόση ήταν σημαντικοί προγνωστικοί για χαμηλότερες του παγκρέατος και του καρκίνου του μαστού θνησιμότητα, αλλά όχι για τους θανάτους από πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των γυναικείων γεννητικών, το ήπαρ, και τον καρκίνο του ουροποιητικού συστήματος. Δεν αυξάνονται οι κίνδυνοι αποτελέσματα για οποιεσδήποτε άλλες υποκατηγορίες των ινσουλινών.

Συμπεράσματα

Η αθροιστική έκθεση δόση στην ινσουλίνη glargine σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο γενικά, και του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου του παγκρέατος συγκεκριμένα. Αυτό το αποτέλεσμα παρέμεινε ακόμα και μετά από αναλύσεις επιπλέον «σταθερό» κλάση ή ροπή βαθμολογίας

Παράθεση:. Ioacara S, Guja C, Ιονέσκου-Τιργκοβίστε C, Fica S, M Roden (2014) Καρκίνος Ειδική θνησιμότητα στην ινσουλίνη των ασθενών τύπου 2 ασθενείς με διαβήτη. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10.1371 /journal.pone.0093132

Επιμέλεια: Suminori Akiba, Καγκοσίμα Πανεπιστημίου Graduate School της Ιατρικής και Οδοντιατρικής Επιστημών, Ιαπωνία

Ελήφθη: 4 Δεκεμβρίου 2013? Αποδεκτές: 2 Μαρτίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 25 Μαρτίου 2014

Copyright: © 2014 Ioacara et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανεπάρκεια η ινσουλίνη είναι το κλειδί ανωμαλία στα δύο τύπου 1. και διαβήτη τύπου 2. Οι περισσότεροι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 χρειάζονται τελικά θεραπεία με ινσουλίνη, εφόσον η επιβίωση είναι αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα. Η ανάγκη για την επίτευξη κατάλληλες συγκεντρώσεις ινσουλίνης σε κατάσταση νηστείας οδήγησε στην ανάπτυξη των λεγόμενων βασικών ινσουλίνες ή μακράς δράσης ανάλογα ινσουλίνης. Ενώ επί του παρόντος διαθέσιμων βασικών αναλόγων ινσουλίνης, η ινσουλίνη glargine και την detemir, προσφέρουν βελτιωμένες φαρμακοκινητικές ιδιότητες, προηγούμενες έρευνες αναφερθεί αντικρουόμενα στοιχεία για την επίπτωση του καρκίνου, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υψηλή δόση με ινσουλίνη glargine [1] – [3]. Τα ευρήματα αυτά έτυχε ευρείας προσοχή, διότι ακόμη και η ανθρώπινη ινσουλίνη είναι σε θέση να διεγείρουν μονοπάτια τα οποία συμβάλλουν στην ανάπτυξη και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό [4]. Πρόσφατα, η δίκη ORIGIN δεν βρήκε κανένα στοιχείο για την αύξηση της συχνότητας του καρκίνου ή θνησιμότητας σε ασθενείς με διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης ή στις αρχές του διαβήτη τύπου 2 [5]. Ωστόσο, αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ασθενείς σε πρώιμα στάδια του διαβήτη, ένας σημαντικός αριθμός από αυτές που έχουν ταξινομηθεί στην περιοχή προ-διαβήτη. Εξακολουθεί να παραμένει ασαφές εάν έναρξη ινσουλίνης σε ασθενείς με μεγαλύτερη ιστορία από του στόματος φαρμακευτική αγωγή μόνη της δεν συνδέεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και της θνησιμότητας από καρκίνο.

Ο σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσει την υπόθεση ότι η αθροιστική έκθεση σε ινσουλίνη και μακράς δράσης αναλόγων ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη προηγουμένως από του στόματος θεραπεία του τύπου 2 μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Η μελέτη εγκρίθηκε από το «Ν . Paulescu «Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη, Διατροφής και μεταβολικά νοσήματα ηθική επιτροπή. Ενημερωμένη συγκατάθεση δεν λήφθηκε από τους συμμετέχοντες της μελέτης, καθώς αυτό είναι ένα καθαρά παρατήρησης, μη παρεμβατική, αναδρομική μελέτη των τοπικών προτύπων περίθαλψης. Αυτή είναι μια βάση δεδομένων με γνώμονα μελέτη, που βασίζεται σε μια ανώνυμα έκδοση του «Ν Paulescu «βάση δεδομένων θνησιμότητας. σχεδιασμός της μελέτης συζητήθηκε με την επιτροπή ηθική, και δεν άρση κυκλοφόρησε για την έλλειψη της εν επιγνώσει συναίνεση, διότι αυτή είναι η τοπική διαδικασία πρότυπο για αυτόν τον τύπο της βάσης δεδομένων με γνώμονα τη μελέτη, και όχι η εξαίρεση. Ένα δεύτερο χαρτί κυκλοφόρησε αναγνωρίζοντας την έγκριση για χρήση της βάσης δεδομένων.

Ως μέρος της ευρύτερης μελέτης θνησιμότητας Βουκουρέστι διαβήτης, όλοι οι διαδοχικές ασθενείς με διαβήτη που λαμβάνουν ένα φάρμακο μείωσης (OGLD) ή συνταγή ινσουλίνης από το στόμα γλυκόζη από δύο μεγάλα περιφερειακά Εξωτερικά ιατρεία από την 1η Ιανουαρίου 2001 έως 31η Δεκεμβρίου 2008 προβλήθηκε [6]. Κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι ετών της περιόδου ένταξης, τα δύο αυτά κέντρα ήταν οι μόνες περιοχές διανομή OGLD και ινσουλίνης δωρεάν στην περιοχή του Βουκουρεστίου (Ρουμανία). Αυτό εξασφαλίζει την υψηλότερη δυνατή η πρόσβαση στον πληθυσμό διαβήτη στην περιοχή. Η ημερομηνία της εξέτασης θεωρήθηκε η ημερομηνία της πρώτης συνταγής διαβήτη. Θωρακισμένο θέματα ήταν ένα μίγμα των φυσικών προσώπων που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα και την προηγούμενη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη, προκειμένου να παρακολουθήσουν την τακτική διαβούλευση με το διαβήτη τους.

πρόσληψη των ασθενών περιγράφεται στο Σχήμα 1. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη πριν από 17η Απριλίου 2003 αποκλείστηκαν λόγω μακράς δράσης ινσουλίνης ανάλογα δεν ήταν διαθέσιμα πριν από την ημερομηνία αυτή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν OGLD για λιγότερο από 6 μήνες αποκλείστηκαν επίσης, προκειμένου να αποκτήσει μια ομάδα ασθενών που πραγματικά OGLD-θεραπεία. Τουλάχιστον 6 μήνες παρακολούθησης (και θεραπεία με ινσουλίνη) μετά την πρώτη συνταγή ινσουλίνης θεωρείται υποχρεωτική για να αποφευχθεί η protopathic προκατάληψη. Η τελική ομάδα μελέτης διατηρούνται περιπτώσεις διαβήτη των χρηστών περιστατικό ινσουλίνης, αφού πρώτα συνταγή ινσουλίνης glargine μετά ήταν διαθέσιμο. Δεν υπήρχαν ειδικές ενδείξεις συνταγογράφησης για κάθε τύπο ινσουλίνης, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης glargine. Όλες οι ινσουλίνες ήταν διαθέσιμα για δωρεάν. Παρά το γεγονός ότι έχουν ληφθεί όλες οι δυνατές προφυλάξεις, προκειμένου να εξασφαλιστεί η ομάδα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η συμπερίληψη ορισμένων περιπτώσεων διαβήτη τύπου 1, ίσως λανθάνουσα αυτοάνοσο διαβήτη σε ενήλικες δεν θα μπορούσαν να αποφευχθούν εντελώς.

Η

σημείο Inception ορίστηκε στους έξι μήνες μετά την πρώτη συνταγή ινσουλίνης. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για ζωτικής σημασίας καθεστώς μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2011 από σταυρωτή σύνδεση με την εθνική βάση δεδομένων θνησιμότητας. Όλα τα δεδομένα είναι αναδρομική. Αιτίες θανάτου βασίστηκαν στα στοιχεία πιστοποιητικό θανάτου, τη χρήση της Διεθνούς Στατιστικής Ταξινόμησης Νόσων και Συναφών Προβλημάτων Υγείας 10

ου Αναθεώρηση (ICD-10? Www.who.int/classifications/icd/en/).

Χρόνος έκθεσης

Οι διάφορες επιλογές θεραπείας του διαβήτη κωδικοποιήθηκαν σύμφωνα με τα ακόλουθα μη αλληλοαποκλειόμενες κατηγορίες: τακτική (ταχείας δράσης) ινσουλίνης, ταχείας δράσης ανάλογα, προαναμιγνύονται ανθρώπινης ινσουλίνης, προαναμεμειγμένα ανάλογο ινσουλίνης μακράς και των ενδιάμεσων ανθρώπινη ινσουλίνη – ως επί το πλείστον Ουδέτερη πρωταμίνης Hagedorn (NPH), ινσουλίνη glargine, detemir, μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, γλικλαζίδη-MR, γλιπιζίδη, γλιβενκλαμίδης, ρεπαγλινίδη, η πιογλιταζόνη και ροσιγλιταζόνη. Για κάθε ασθενή, ο συνολικός αριθμός των ημερών και αθροιστική δόση υπολογίστηκαν για κάθε επιλογή θεραπείας. συνταγές διαβήτη δεν ήταν διαθέσιμα μετά τις 31 Δεκεμβρίου του 2008, ώστε η τελευταία παρατήρηση μεταφέρθηκε μέχρι το θάνατο ή το τέλος της παρακολούθησης στις 31 Δεκεμβρίου, 2011. Αυτό μειώνει σημαντικά την αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια εισήγαγε μια αλλαγή στη θεραπεία λόγω ενός (αδιάγνωστες) καρκίνο, γύρω από το τέλος της παρακολούθησης. Αναγνωρίζουμε το trade-off για κάποιο εσφαλμένο χαρακτηρισμό θεραπεία κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Αποτελέσματα

Το κύριο αποτέλεσμα ήταν ο θάνατος του καρκίνου με βάση την ICD-10 κωδικοί που κυμαίνονται C00-D09. Δευτεροβάθμια αποτέλεσμα ήταν site-specific θανάτου από καρκίνο βασίζεται σε ICD-10 κωδικοί. Sites με τουλάχιστον δέκα καταχωρηθεί θανάτους αξιολογήθηκαν: ορθοκολικό (C18-C20), το ήπαρ (C22), του παγκρέατος (C25), του πνεύμονα (C34), του μαστού (C50), γυναικείων γεννητικών οργάνων (C51-C59), και του ουροποιητικού συστήματος (C64 -C68).

συγχυτικούς παράγοντες

Ο χρόνος μεταξύ της ημερομηνίας της εξέτασης και την ημερομηνία της πρώτης συνταγής ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκε για τουλάχιστον προσαρμοστεί εν μέρει για τη διάρκεια διαθέσιμη νόσου. Η καθορισμένη ημερήσια δόση αντιπροσωπεύει τη μέση ημερήσια δόση που προβλέπεται για ένα συγκεκριμένο φάρμακο [7]. Η δόση του κάθε OGLD λαμβάνονται πριν από την έναρξη της ινσουλίνης διαιρέθηκε με την αντίστοιχη ορίζεται ημερήσια δόση του κάθε φαρμάκου. Το άθροισμα όλων αυτών των αποτελεσμάτων δημιουργεί μια νέα μεταβλητή, που καλείται εδώ επίπεδο έντασης θεραπεία (ΤΙΕ), ως μέτρο της σοβαρότητας της νόσου. Ηλικία κατά την έναρξη ομάδα και το φύλο συμπεριλήφθηκαν ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Καθώς η εστίασή μας στρέφεται προς τους κινδύνους που συνδέονται με ινσουλίνη, αξίζει να θυμηθούμε ότι τα αποτελέσματα είναι επίσης προσαρμοσμένη για την ταυτόχρονη χρήση διαφόρων φαρμάκων διαβήτη στοματικής.

Στατιστική Ανάλυση

Η στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν παραμετρικές και μη παραμετρικές δοκιμές σύμφωνα με το σύνολο δεδομένων. Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των διαφορών σε ποσοστά ή ποσοστά. Στατιστική ενδιαφέρον θεωρήθηκε για την P & lt? 0,05. ακαθάριστα ποσοστά θνησιμότητας (CMR) υπολογίστηκαν ανά 1000 άτομα-έτη. Η σχέση μεταξύ της χρήσης της ινσουλίνης και της θνησιμότητας του καρκίνου αναλύθηκε χρησιμοποιώντας την υποχώρηση ανταγωνιστικών αποζημιώσεων-κινδύνων με τη μέθοδο του Fine και Gray [8]. Ανταγωνιστικές εκδηλώσεις κίνδυνο αποτρέψει την έκβαση του ενδιαφέροντος από την εμφάνιση, σε αντίθεση με τη λογοκρισία, η οποία εμποδίζει από το να παρατηρηθεί. Με την παρουσία σημαντικών ανταγωνιστικών εκδηλώσεων, τυπική ανάλυση Cox παλινδρόμησης είναι λιγότερο αξιόπιστα σε εκτίμηση των κινδύνων που συνδέονται με συμπαράγοντες ενδιαφέροντος. Σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι υπόλοιποι θάνατοι από τον καθορισμένο αποτέλεσμα θεωρήθηκαν ανταγωνιστικές γεγονότα. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης που ανταγωνίζονται-κίνδυνοι είναι subhazard αναλογίες (SHR), που ερμηνεύονται παρόμοια με αναλογίες κινδύνου από την κλασική ανάλυση παλινδρόμησης Cox. Η έκθεση, η δόση, η σωρευτική έκθεση, και η αθροιστική δόση σε όλους τους τρόπους θεραπείας ήταν διαθέσιμο ως μεταβλητές εξαρτώμενη από το χρόνο. Το μοντέλο παλινδρόμησης κινδύνου ανταγωνίζονται χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα τόσο η σωρευτική έκθεση και την κατηγορηματική εκτεθεί ποτέ μεταβλητή που περιγράφει τις διαθέσιμες επιλογές θεραπείας. Αυτή η μέθοδος έχει αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση του εγγενούς «αδυναμία» των δεδομένων που προκύπτουν από την έλλειψη τυχαιοποίησης [9]. Είχε προηγουμένως αποδειχθεί ότι η συμπερίληψη του χρόνου που εξαρτώνται από ποτέ την έκθεση, όπως γίνεται εδώ, οδηγεί σε εκτιμήσεις κινδύνου σωρευτικά μεταβλητές που δεν επηρεάζονται από την προκατάληψη κατανομή [9]. Τα εκτεθειμένα ποτέ αποτελέσματα δεν έχουν ενδιαφέρον, δεδομένου ότι εισήλθε το μοντέλο μόνο για λόγους προσαρμογής [9].

Ο κίνδυνος που σχετίζεται με την αθροιστική δόση υπολογίστηκε για κάθε 10.000 αύξηση σε αντίστοιχες πρότυπες μονάδες μέτρησης, δηλαδή για κάθε 10.000 IU αθροιστική δόση παρασκευάσματος ινσουλίνης. έκθεσης detemir δεν ελήφθη υπόψη, διότι δεν ήταν διαθέσιμα κατά την έναρξη, αλλά μόνο μετά τον Μάιο του 2007. Μπορεί να αποδειχθεί αλγεβρικά ότι η μέθοδος Kaplan-Meier παρέχει συνεχώς υπερεκτιμηθεί ως αποτέλεσμα την παρουσία ανταγωνιστικών εκδηλώσεων. Τα πραγματικά ποσοστά μπορούν να υπολογίζονται και οπτικά εμφανίζεται χρησιμοποιώντας τις σωρευτικές λειτουργίες εμφάνισης ανταγωνιστικών κινδύνων, όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη. Οι ανταγωνιστικές-κίνδυνοι στατιστικό μοντέλο ομοίως κατασκευάστηκε όταν όλα καρκίνου ή site-specific θάνατοι από καρκίνο χρησιμοποιήθηκαν όπως ορίζεται έκβαση. Εκτός από την «όπως επεξεργασμένο» ανάλυση, ένα «σταθερής κλάση» ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την πρώτη κατηγορία ινσουλίνη προδιαγράφεται, το οποίο στη συνέχεια «σταθερής» (δηλαδή όχι εξαρτώμενο από το χρόνο) για το σύνολο της παρακολούθησης. Επιπλέον, η ανάλυση της σωρευτικής έκθεσης μέχρι ένα έτος πριν από το θάνατο ή το τέλος της παρακολούθησης διεξήχθη για να αντιμετωπίσει άλλη μια φορά τη δυνατότητα αντίστροφης πόλωσης αιτιώδη συνάφεια. Ανάλυση τάση-σκορ έγινε για να ελαχιστοποιηθεί η υπολειπόμενη συγχυτική δράση προκατάληψη. βαθμολογίες Ροπή υπολογίστηκαν από τη βασική γραμμή μεταβλητές τιμές. Τέλος, πρότυπο χρόνο ανάλυση εξαρτάται Cox παλινδρόμησης διεξήχθη για να αξιολογήσει τον αντίκτυπο των ανταγωνιστικών καταχωρήσεις αποτελέσματα. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με τη χρήση του λογισμικού STATA 13 λογισμικό (www.stata.com).

Αποτελέσματα

Σύγκριση ποτέ και ποτέ ινσουλίνη glargine χρήστες

Η εφαρμογή των προκαθορισμένων κριτηρίων αποκλεισμού οδήγησε σε 4990 περιπτώσεις (41,8% άνδρες) των χρηστών ινσουλίνης περιστατικό μεταξύ 79.869 ατόμων αρχικά προβλήθηκε στο πρώτο συνταγή διαβήτη τους μεταξύ 1η Ιανουαρίου 2001 και 31ης Δεκεμβρίου 2008 (Εικόνα 1). Χρήστες και μη χρήστες της ινσουλίνης glargine διέφεραν κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς εκτίθενται ποτέ να glargine ήταν νεότεροι και πιο πιθανό να λάβετε ένα OGLD σε συνδυασμό με ινσουλίνη σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine ποτέ δεν τους χρήστες (Πίνακας 1). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, η μέση ημερήσια δόση ινσουλίνης και τη διάρκεια της παρακολούθησης ήταν ελαφρώς χαμηλότερα σε όλο τους χρήστες σε σύγκριση με το ποτέ χρήστες της ινσουλίνης glargine. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή των φύλων και τη διαλογή στην πρώτη ινσουλίνης φορά συνταγή υστέρηση.

Η

Όπως επεξεργασμένο Ανάλυση

Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 4,65 ± 1,88 χρόνια. Κατά τη διάρκεια 23.179 άτομα-έτη του χρόνου έκθεσης, 887 έχασαν τη ζωή τους (CMR 38.27 /1000 άτομα-έτη). Υπήρχαν 160 θάνατοι (18% του συνόλου των θανάτων, CMR 6,90 /1000 άτομα-έτη) από καρκίνο και 727 θάνατοι από αιτίες μη καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων 521 καρδιαγγειακών θανάτων. Αθροιστική χρόνος έκθεσης στην ινσουλίνη glargine συνδέθηκε με μια τάση προς χαμηλότερη θνησιμότητα από καρκίνο (SHR 0.96, 95% CI 0,92 – 1,01, p = 0,091), χωρίς να φθάσει στατιστική σημασία (Πίνακας 2). Υπήρξε μια σημαντική μείωση της θνησιμότητας από καρκίνο (υπο) κίνδυνο για αθροιστική έκθεση χρόνο για να προ-αναμιγνύονται ανθρώπου (SHR 0,945, 95% CI 0,918 έως 0,971, p = 0,001) και την αναλογική ινσουλίνες (SHR 0.962, 95% CI 0,935 έως 0,990, p = 0.009), και για την έκθεση αθροιστική δόση να προαναμεμιγμένο ανθρώπινη ινσουλίνη (SHR 0.955, 95% CI 0,926 έως 0,985, p = 0,004). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στη θνησιμότητα του καρκίνου καταχωρήθηκε για την ανθρώπινη βασική, τακτική ή ταχείας δράσης ανάλογα, τόσο όσον αφορά συσσωρευμένος χρόνος και η έκθεση αθροιστική δόση.

Η

Η αξιολόγηση αθροιστική δόση έκθεσης στην ινσουλίνη glargine αποκάλυψε ένα μέτριο προστατευτικό ισχύει για τη θνησιμότητα από καρκίνο (SHR 0,94, 95% CI 0,89 – 0,99, p = 0,033). Το Σχήμα 2 δείχνει τις αθροιστικές συναρτήσεις επίπτωση για το θάνατο του καρκίνου από το φύλο και την έκθεση παρακολούθησης για glargine. Εάν η αθροιστική έκθεση ήταν περιορίζεται σε αυτό που επιτυγχάνεται ένα έτος πριν από τον θάνατο (ελαχιστοποιώντας την αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια), όλες οι σημειακές εκτιμήσεις ήταν παρόμοια, δηλαδή η ινσουλίνη glargine συσσωρευμένος χρόνος έκθεσης SHR 0.938 (95% CI 0,889 έως 0,989, p = 0,018) και η αθροιστική δόση SHR 0,919 (95% CI 0,859 έως 0,983, p = 0,014)

Πράσινη γραμμή, θηλυκά εκτίθενται σε glargine.? καφέ γραμμή, θηλυκά που δεν έχουν εκτεθεί στο glargine? μπλε γραμμές, άνδρες που εκτίθενται σε glargine? κόκκινη γραμμή, τα αρσενικά που δεν έχουν εκτεθεί στο glargine

Η

Οι κυριότερες περιοχές των θανάτων από καρκίνο (n,% συνολική καρκίνους) ήταν:. πνεύμονα (n = 36, 22,5%), του παχέος εντέρου (n = 20, 12,5% ), των γυναικείων γεννητικών (n = 18, 11,2%), το ήπαρ (η = 15, 9,4%), του παγκρέατος (η = 15, 9,4%), του μαστού (η = 13, 8,1%), του ουροποιητικού συστήματος (n = 11, 6,9%), και άλλοι (n = 32, 20,0%). Χρησιμοποιώντας την ίδια πλήρες μοντέλο όπως και για όλους τους καρκίνους, glargine χρήση συσχετίστηκε με αθροιστική χρόνο έκθεσης και την αθροιστική δόση που ήταν σημαντικοί προγνωστικοί για χαμηλότερες του παγκρέατος και τη θνησιμότητα του καρκίνου του μαστού, χωρίς σημαντικές επιπτώσεις στην πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των γυναικείων γεννητικών, το συκώτι, και του ουροποιητικού συστήματος θανάτων από καρκίνο (Πίνακας 3).

η

αναλύσεις Σταθερή ομάδα και αναλύσεις Ροπή-score

ανάλυση βαθμολογίας Ροπή δεν άλλαξε τα προηγουμένως υπολογίζεται κινδύνους κατά περισσότερο από 5%.

Όταν ο χρόνος που εξαρτάται από τη φύση της θεραπείας αγνοήθηκε και τα επίπεδα προάγγελοι «ήταν» σταθερή «σε αρχικές τιμές τους, οι σημειακές εκτιμήσεις για την έναρξη ινσουλίνης με ινσουλίνη glargine ήταν: όλοι οι καρκίνοι SHR 0.67 (95% CI 0,31 – 1,48, p = 0.326), ο καρκίνος του πνεύμονα SHR 0.52 (95% CI 0,10 – 2,71, p = 0,439), καρκίνο του παχέος εντέρου SHR 2,9 (95% CI 0,50 έως 16,82, p = 0.233), θηλυκό καρκίνο των γεννητικών οργάνων SHR 0.23 (95% CI 0,04 – 1,42 , p = 0,114), ο καρκίνος του ήπατος SHR 0.23 (95% CI 0,01 – 3,98, p = 0,312), ο καρκίνος του παγκρέατος SHR 0.40 (95% CI 0,03 – 6,11, p = 0,511), ο καρκίνος του μαστού SHR 1.02 (95% CI 0.14- 7.72, p = 0.980), και ο καρκίνος του ουροποιητικού συστήματος SHR 0,47 (95% CI 0,07 – 3,23, p = 0,440).

Αξιολόγηση των επιπτώσεων ανταγωνιστικές κινδύνου για τα αποτελέσματα

Κατάργηση όλων των προσαρμογών που έγιναν για ανταγωνίζονται τους κινδύνους από τη χρήση του χρόνου ανάλυσης εξαρτάται Cox παλινδρόμησης απέδωσε τα ακόλουθα όλων των καρκίνων κινδύνους για την αθροιστική δόση: glargine 0,903 (95% CI 0,849 έως 0,962, p = 0,002), η ανθρώπινη προαναμεμειγμένα ινσουλίνης 0,925 (95% CI 0,899 έως 0,952, p & lt? 0.001 ), προαναμεμιγμένο ανάλογο ινσουλίνης 0,955 (95% CI 0,931 έως 0,979, p & lt? 0.001), και κανονική ινσουλίνη 0,966 (95% CI 0,936 έως 0,997, p = 0.03), χωρίς σημαντικές επιπτώσεις για οποιαδήποτε άλλη θεραπευτική επιλογή. Ομοίως, οι σωρευτικές κίνδυνοι έκθεσης χρόνο ήταν: ανθρώπινη προαναμεμειγμένα ινσουλίνης 0,886 (95% CI 0,856 έως 0,917, p & lt? 0.001), εκ των προτέρων αναμειγμένο ανάλογο ινσουλίνης 0,899 (95% CI 0,867 έως 0,932, p & lt? 0.001), glargine 0,905 (95% CI 0.859- 0,954, p & lt? 0.001), της ανθρώπινης βασικής ινσουλίνης 0,944 (95% CI 0,900 έως 0,991, p = 0,019), κανονική ινσουλίνη 0.954 (95% CI 0,915 έως 0,994, p = 0,024), η πιογλιταζόνη 0.854 (95% CI 0,743 έως 0,982, p = 0,027), και μετφορμίνης 0,948 (95% CI 0,902 έως 0,997, p = 0,039), χωρίς σημαντικές επιπτώσεις για οποιαδήποτε άλλη θεραπευτική επιλογή.

Συμπεράσματα

Σε αυτή τη μελέτη, η σωρευτική δόση έκθεσης στην ινσουλίνη glargine βρέθηκε να συνδέεται με ένα μικρό, αλλά σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου γενικά (SHR 0.94, 95% CI 0,89 έως 0,99, ρ = 0.033), και του μαστού και καρκίνου του παγκρέατος, ειδικότερα. Επίσης, η σωρευτική έκθεση στιγμή να glargine παρουσίασαν τάση προς μικρότερο συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, με σημαντική μείωση του μαστού και τη θνησιμότητα του καρκίνου του παγκρέατος. Του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των γυναικείων γεννητικών, το συκώτι και τη θνησιμότητα του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από glargine έκθεση

Τα αποτελέσματα μας σχετικά με την έκθεση glargine, ιδιαίτερα για τον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του μαστού σε αντίθεση μερικά [1] – [3]., [10], [11], αλλά δεν είναι όλες οι προηγούμενες μελέτες [12] – [17]. Παρόμοια με προηγούμενες μελέτες, πραγματοποιήσαμε μια παρατηρητική, μη επεμβατική, φαρμακο-επιδημιολογική μελέτη, αναγνωρίζοντας όλα τα μειονεκτήματα που προέρχονται από αυτή την προσέγγιση. Οι συζητήσεις ξεκινήσουμε με μια κριτική προσέγγιση για το πώς ενσωματώθηκαν οι προηγουμένως δημοσιευθεί συστάσεις για τη διασφάλιση της ποιότητας. Αυτό εξασφαλίζει τα προσόντα για τις λεγόμενες μελέτες «δεύτερης γενιάς» [18]. Στη συνέχεια, οι σύγχρονες προσεγγίσεις εισάγονται στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε για την προστιθέμενη αξία τους στην κατανόηση της πολύπλοκης σχέσης μεταξύ του διαβήτη και του καρκίνου.

Εκτός από τον καρκίνο του τύπου ‘όλα, το site και ειδικών καρκίνων του φύλου αξιολογήθηκαν επίσης. Η ομάδα έχει σχεδιαστεί για να συμπεριλάβει τους χρήστες περιστατικό της ινσουλίνης. Προηγούμενο OGLD μόνη θεραπεία για τουλάχιστον έξι μηνών εξασφαλίζει μια καλύτερη ομοιογένεια όσον αφορά τόσο την ανεπάρκεια της ινσουλίνης και την ευαισθησία μεταξύ των συμμετεχόντων, και με εξαίρεση όλες σχεδόν τις περιπτώσεις διαβήτη τύπου 1. Η σοβαρότητα της νόσου κατά την έναρξη της ινσουλίνης αξιολογήθηκε περαιτέρω με το επίπεδο της έντασης θεραπεία, η οποία αποδείχθηκε ότι είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας της θνησιμότητας λόγω καρκίνου (πίνακας 2). Μερικά βασικά συμπαράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο και η μέση παρακολούθηση ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν διαθέσιμα, αλλά και πολλοί άλλοι, όπως το κάπνισμα, η διάρκεια του διαβήτη, της HbA1c και του δείκτη μάζας σώματος δεν ήταν. Όπως ήταν αναμενόμενο, την ηλικία και το ανδρικό φύλο ήταν ιδιαίτερα σημαντική πρόβλεψης της θνησιμότητας από καρκίνο. δείκτη του καπνίσματος και μάζας σώματος είχε μια μάλλον χαμηλή επίδραση στη θνησιμότητα από καρκίνο στις προηγούμενες μελέτες [1], [3]. Είναι πολύ απίθανο ότι, στην καθημερινή πρακτική, η απόφαση του χρησιμοποιώντας έναν τύπο ινσουλίνης έναντι άλλου θα επηρεάζεται από αυτές τις δύο μεταβλητές. Επιπλέον, ο κίνδυνος θνησιμότητας από καρκίνο του πνεύμονα, η οποία συνδέεται με το κάπνισμα, δεν αυξήθηκε με glargine έκθεση στη μελέτη μας. Αναγνωρίζουμε τις δυνατότητες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής σύγχυση, αλλά εκτιμούμε επίσης μια μικρή επίπτωση στα αποτελέσματα, με δεδομένες τις συγκρατεί το πρωτόκολλο και η στατιστική προσέγγιση. Προηγούμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένου ενός μεγάλου τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δεν βρέθηκε σχέση μεταξύ της HbA1c (έλεγχος της γλυκόζης) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [19], [20]. Πολύ σύντομη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνει έμμεσα τον κίνδυνο καρκίνου λόγω της προκατάληψης ανίχνευσης, που σχετίζονται με αυξημένη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου μετά τη διάγνωση του διαβήτη. Στη συνέχεια, διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη δεν προσθέτει αξία στον καρκίνο αξιολόγηση του κινδύνου [21], [22]. Στη μελέτη μας, όλα τα άτομα είχαν τουλάχιστον 12 μήνες διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη, επειδή το πρωτόκολλο απαιτεί τουλάχιστον 6 μήνες OGLD και, στη συνέχεια, ένα άλλο 6 μήνες της θεραπείας με ινσουλίνη. διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη ήταν στην πραγματικότητα πολύ υψηλότερο για τα περισσότερα άτομα, επειδή ο μέσος χρόνος μεταξύ έρχονται κάτω από την παρατήρηση και την πρώτη ινσουλίνης συνταγή ήταν 4 ± 2 ετών. προκατάληψη ανίχνευση και την αντίστροφη αιτιότητα γύρω από τη διάγνωση του διαβήτη και την έναρξη ινσουλίνης αντιμετωπίστηκαν από αυτά τα μέτρα πρωτοκόλλου οδηγείται. Κατά συνέπεια, η μη μετρήσιμους διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη, αν όχι καθόλου, είχαν ελάχιστη επίδραση στα αποτελέσματα. Υπάρχει μια λογική ανησυχία ότι μετά τη δημοσίευση το καλοκαίρι του 2009 από τα τέσσερα διάσημα έγγραφα σχετικά σχετίζονται glargine κίνδυνο του καρκίνου, την συνταγή της ινσουλίνης glargine σε ασθενείς αντιληπτή σε ήταν σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του είχε αλλάξει σε διάφορους βαθμούς [1] – [3 ], [12]. Στη μελέτη μας, όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν πριν από το 2009, και λήφθηκε υπόψη καμία νέα συνταγή διαβήτη μετά την 1η Ιανουαρίου, 2009 (τελευταία παρατήρηση μεταφέρθηκε). Προκειμένου να αυξηθεί η βιολογική αληθοφάνεια του χρονικού διαστήματος μεταξύ της έκθεσης στην ινσουλίνη και εκδήλωση του καρκίνου, μια ξεχωριστή ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το σωρευτικό χρόνο και τη δόση έκθεσης έως ένα έτος πριν από την εκδήλωση του καρκίνου ή στο τέλος της παρακολούθησης. Η προσέγγιση αυτή αντιμετωπίζει επίσης την αντίστροφη πόλωση αιτιώδη συνάφεια που απορρέουν από μια απαρατήρητα καρκίνο αλλάζοντας τις απαιτήσεις επεξεργασίας. Δεν σημαντικές αλλαγές καταγράφηκαν στις εκτιμήσεις του κινδύνου, εκτός από αυξημένη στατιστική σημαντικότητα. Αν και αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια κατά τους πρώτους έξι μήνες της θεραπείας με ινσουλίνη και το τελευταίο έτος της παρακολούθησης ήταν αυτοπεποίθηση ελαχιστοποιηθεί με τα παραπάνω μέτρα πρωτοκόλλου και την ανάλυση των δεδομένων, εξακολουθεί να υπάρχει ένα ακάλυπτο παράθυρο στο μεταξύ αυτών των δύο περιόδων. Το «σταθερό» ανάλυσης θεραπεία, με χορήγηση θεραπείας «σταθερό», όπως αυτές που κατά την έναρξη διεξήχθη για να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα. Ήταν καθησυχαστικό το γεγονός ότι καμία ενδεχόμενη βλάβη που ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας αυτήν την τεχνική. Αν και πολύ χρήσιμο για το σκοπό μας είναι να ελαχιστοποιήσουμε τις επιπτώσεις της αντίστροφης την αιτιώδη συνάφεια, η τεχνική αυτή πάσχει από πολλές ροές, ως επί το πλείστον προέρχονται από την αδυναμία της να μετρούν σωστά τις παραμέτρους της έκθεσης. Οι διαφορές αυτές εξηγούν τις διαφορές που βρέθηκαν στις εκτιμήσεις σημείο μεταξύ «σταθερό» και «ως θεραπεία» ανάλυση. Ωστόσο, μόνο η τελευταία μπορεί να εκτιμήσει σωστά το μέγεθος του κινδύνου που συνδέεται με τις διαθέσιμες συμπαράγοντες. Οι άνθρωποι που εκτίθενται ποτέ να glargine διέφεραν σημαντικά από εκείνα που δεν εκτίθενται ποτέ (πίνακας 1). Ανάλυση βαθμολογίας τάση έγινε προκειμένου να συμπληρωματική αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, αλλά δεν υπάρχουν σημαντικές αλλαγές στις εκτιμήσεις κινδύνου βρέθηκαν. Αθάνατη χρόνο προκατάληψη διορθώθηκε με τη χρήση της προσέγγισης «ίδρυσή ομάδα», συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών πριν από την πρώτη έκθεση στην ινσουλίνη, αγνοώντας ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη glargine πριν ήταν διαθέσιμα στην τοπική αγορά, και, τέλος, χρησιμοποιώντας το χρονικά μεταβαλλόμενο προσέγγιση στην ανάλυση των δεδομένων. Χρησιμοποιώντας μεταβλητές χρονικά μεταβαλλόμενη σε όλες τις πιθανές καταστάσεις εξασφάλισε επίσης την καλύτερη διαθέσιμη μέτρηση των παραμέτρων έκθεσης. Χρησιμοποιώντας τη θνησιμότητα του καρκίνου και τη διάγνωση πιστοποιητικό θανάτου είναι ένα σημαντικό μειονέκτημα σε σύγκριση με την εμφάνιση καρκίνου σε συνδυασμό με ιστολογική διάγνωση. Επίσης, ο χρόνος παρακολούθησης εξακολουθεί να είναι μάλλον περιορισμένη σε σχέση με τις μεγάλες χρονικές κλίμακες για καρκινογένεση. Παρά τις προόδους στη θεραπεία του καρκίνου, η τοπική θνησιμότητα από καρκίνο εξακολουθεί να είναι πολύ υψηλό, κυρίως λόγω της διάγνωσης του καρκίνου στα τέλη της στάδια. Κατά συνέπεια, εξακολουθεί να υπάρχει μια πολύ καλή συσχέτιση μεταξύ συχνότητας εμφάνισης καρκίνου και θνησιμότητας καρκίνου. Ένα άλλο σημείο προς εξέταση θα είναι ότι το αποτέλεσμα ήταν εξίσου μετρήθηκε για κάθε διαθέσιμη επιλογή θεραπείας του διαβήτη.

Ο χρόνος που εξαρτώνται από την ανάλυση παλινδρόμησης Cox εκτελεί καλά με την παρουσία ενός υψηλού ποσού των ανταγωνιστικών κινδύνων. Σε αυτή τη μελέτη, ο αριθμός των ανταγωνιστικών εκδηλώσεων κίνδυνος ήταν περισσότερο από τέσσερις φορές υψηλότερη από ό, τι των θανάτων από καρκίνο (πίνακας 2). συγκεκριμένη τοποθεσία αποδόσεις ανάλυση της θνησιμότητας του καρκίνου 20-70 φορές υψηλότερη ανταγωνιστικά αποτελέσματα από εκδηλώσεις ενδιαφέροντος (πίνακας 3). Παρόλο που είναι παρούσα σε όλες τις σχετικές μελέτες στο παρελθόν που δημοσιεύθηκε, το θέμα αυτό δεν απευθύνεται, κυρίως λόγω των υπολογιστικών προβλημάτων που προκύπτουν από την πολυπλοκότητα των δεδομένων. Σε αυτή τη μελέτη, την ανάλυση κινδύνου που ανταγωνίζονται εξαρτώμενη από το χρόνο χρησιμοποιήθηκε σε όλους τους υπολογισμούς, εξασφαλίζοντας την καλύτερη διαθέσιμη μέθοδος για την εκτίμηση του κινδύνου. Έχουμε αξιολογήσει τις επιπτώσεις των ανταγωνιστικών προσαρμογές των κινδύνων σχετικά με τα αποτελέσματα από την εκτέλεση μιας ανάλυσης εξαρτάται Cox παλινδρόμησης πρότυπο χρόνο, με όλες τις άλλες στατιστικές συνθήκες είναι ίδιες. Προσαρμογές των ανταγωνιστικών κινδύνων μειωμένη συνολική εκτίμηση των κινδύνων όσον αφορά τόσο το πλάτος και τη στατιστική σημαντικότητα. Μια άλλη σημαντική μεθοδολογική διαφορά σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στο διαβήτη είναι η ταυτόχρονη χρήση και των δύο εξαρτώμενη από το χρόνο που εκτίθενται ποτέ και αθροιστική έκθεση με τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές. Όπως φαίνεται όμορφα αλλού σε ένα άλλο σημαντικό θέμα, αυτή η προσέγγιση αυξάνει σημαντικά την ακρίβεια των εκτιμήσεων του κινδύνου ελαχιστοποιώντας αποτελεσματικά την υπολειπόμενη συγχυτική δράση που προκύπτει από την έλλειψη τυχαιοποίησης [9]. ακρίβεια μέτρησης ενισχύεται επίσης με την προσεκτική υποτύπους δύο ινσουλίνες και τις λεπτομέρειες OGLD. Ενώ τα αποτελέσματα OGLD πρέπει να «ερμηνευθεί» ως επί το πλείστον ως προσαρμογές, είναι μεγάλο ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι κανένας τύπος ινσουλίνης συσχετίστηκε με οποιαδήποτε πιθανή ζημία όσον αφορά τη θνησιμότητα από καρκίνο. Ενώ το ζήτημα της ασφάλειας του καρκίνου του χρήση ινσουλίνης σε πρώιμες φάσεις του διαβήτη οριστικά καλύπτονται από την Αρχική δοκιμή, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι σε μακροχρόνια ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που χρειάζονται και τη λήψη ινσουλίνης για μεταβολικό έλεγχο, η έκθεση ινσουλίνη συνδέεται με μια σημαντική προστατευτική επίδραση στη θνησιμότητα του καρκίνου, ή τουλάχιστον μια τάση προς αυτό το σημαντικό αποτέλεσμα.

Εν κατακλείδι, σε αυτή τη μελέτη των χρηστών περιστατικό ινσουλίνης, η έκθεση σε ινσουλίνη και την ινσουλίνη glargine, ειδικότερα, δεν σχετίστηκε με καμία επιβλαβή επίδραση στη συνολική και την ιστοσελίδα ειδικά τη θνησιμότητα από καρκίνο. Όπως υψηλής ποιότητας πληροφορίες για το θέμα αυτό χρειάζεται πάρα πολύ, αλλά δύσκολο να επιτευχθεί, σας συνιστούμε να χρησιμοποιήσετε ολοκληρωμένη ανάλυση των δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων υπολογιστικών τεχνικών χρονοβόρα και, όπως ο χρόνος που εξαρτώνται από την ανάλυση που ανταγωνίζονται-κινδύνους, με την ταυτόχρονη χρήση και των δύο εκτεθεί ποτέ και σωρευτικές μετρήσεις έκθεση. Η συζήτηση είναι μακριά από το κλείσιμο, αλλά η αντίστροφη σχέση δόσης-αποτελέσματος για ινσουλίνες και την έκθεση ινσουλίνη glargine, ειδικότερα, είναι ένα επιχείρημα για την καλοήθη φύση τους όσον αφορά τον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο.