Αφηρημένο

Ιστορικό και Στόχοι

Η διακοπή της απόπτωσης έχει ενοχοποιηθεί στην καρκινογένεση. Συγκεκριμένα, διάφορα πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε αποπτωτικά γονίδια, όπως

FAS-1377 G /A SNP

, έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

FAS-1377 G /A SNP

έχει αποδειχθεί για να αλλάξει

FAS

γονίδιο υποκινητή μεταγραφική δραστηριότητα. Κάτω ρύθμιση του

FAS

και αντίσταση κυτταρικός θάνατος είναι το κλειδί για πολλές μορφές καρκίνου, αλλά μια ένωση μεταξύ

FAS-1377 G /A SNP

και τον κίνδυνο καρκίνου του είναι αβέβαιο. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας για να διευκρινίσει τη σχέση αυτή.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Από PubMed και την κινεζική γλώσσα (CNKI και Wanfang) βάσεις δεδομένων, θα βρίσκεται άρθρα που έχουν δημοσιευτεί μέχρι έως τις 5 Μαρτίου, 2013, η απόκτηση 44 μελέτες ασθενών-μαρτύρων από 41 διαφορετικά αντικείμενα που περιέχουν 17.858 περιπτώσεις και 24.311 ελέγχους με βάση κριτήρια για την ευαισθησία του καρκίνου που σχετίζονται με το

FAS

γονίδιο -1377 G /A

SNP

. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) αποκάλυψε δυνάμεις ένωσης. Τα δεδομένα δείχνουν ότι το

-1377 G αλληλόμορφο

ήταν προστατευτικά έναντι του κινδύνου του καρκίνου. Παρόμοια ενώσεις ανιχνεύθηκαν σε «πηγή ελέγχου,« εθνικότητα και το είδος του καρκίνου υποομάδες. Χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε και στους δύο καπνιστές με γονότυπο GG + GA και σε μη-καπνιστές με το γονότυπο GG + GA, σε σύγκριση με τους καπνιστές και μη καπνιστές με το γονότυπο ΑΑ. Τα αρσενικά που φέρουν το αλληλόμορφο -1377G (ΦΕΚ + GA) είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου από εκείνους με το γονότυπο ΑΑ. Τα άτομα που διεξάγεται τόσο

FAS

-1377 (

GG

+

GA

) /FASL-844 (

TT

+

TC

) γονότυπων φάνηκε να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου από εκείνους που διεξάγεται τόσο

FAS-1377 AA /FASL-844 CC

γονότυπους.

Συμπεράσματα /Σημασία

Το

FAS-1377 G /A SNP

μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Οι μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα για τη μελέτη αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος δικαιολογείται να κατανοήσουν το ρόλο του

FAS

πολυμορφισμών του γονιδίου, ιδιαίτερα -1377 G /A

SNP

, του κινδύνου του καρκίνου.

Παράθεση: Zhong-Xing Ζ, Yuan Yuan-Μ, Hai Τζεν Μ, Jian-Gang Ζ, Li-Feng Z (2013)

FAS-1377 G /A

(rs2234767) Πολυμορφισμός και καρκίνος Ευαισθησία: A μετα-ανάλυση των 17.858 υποθέσεις και 24.311 έλεγχοι. PLoS ONE 8 (8): e73700. doi: 10.1371 /journal.pone.0073700

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 20 Μαΐου, 2013? Αποδεκτές: 19, Ιουλίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 27 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Zhong-Xing et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

σε αμφότερες τις οικονομικά ανεπτυγμένες και πρόσφατα αναπτυσσόμενες χώρες, ο καρκίνος παραμένει μια σημαντική αιτία θανάτου [1]. Προδιάθεση για καρκίνο μπορεί να παρέχεται από ορισμένους γενετικούς πολυμορφισμούς που προκύπτουν από πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) [2]. Στην πραγματικότητα, πολλές γονιδίωμα-ευρεία μελέτες των κοινών καρκίνων προτείνουν μια σειρά από θέσεις εντός του γονιδιώματος που, αν και έχουν χαμηλή διεισδυτικότητα, μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία ενός ατόμου με τον καρκίνο [3-5].

Η απόπτωση, ο φυσιολογικός μηχανισμός της «προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος» είναι ζωτικής σημασίας για την φυσιολογική ανάπτυξη των ιστών και την ομοιοστασία [6], και παρεκκλίνουσα ρύθμιση της απόπτωσης συσχετίζεται με μια ποικιλία ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μορφών καρκίνου [7,8]. FAS (TNFRSF6 /CD95 /ΑΡΟ-1), ένα μέλος του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) υποδοχέα υπερ-οικογένεια, είναι μια διαμεμβρανική υποδοχέα εμπλέκονται σε αποπτωτικό μετάδοση σήματος σε πολλούς τύπους κυττάρων. Η αποπτωτική καταρράκτης σήμα θανάτου εκκινεί από τη διασταυρούμενη σύνδεση των FAS με φυσικό συνδετήρα του (FASL) [9]. Μειωμένη έκφραση ή μετάλλαξη του γονιδίου FAS και /ή αυξημένη έκφραση του FASL έχουν αναφερθεί σε πολλές κακοήθεις όγκους, που υποτίθεται ότι αλλοιώνοντας την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων σε αποπτωτικά σήματα. Στη συνέχεια, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποφύγουν ή να μειώσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να εξαλείψει τους μέσω της οδού FAS-FASL [10-12]. Αυτό μπορεί να εξηγήσει συσχετίσεις μεταξύ FAS και FASL και την ανθρώπινη καρκινογένεση και /ή επιθετική συμπεριφορά του όγκου [10,11]. Επίσης, η μειωμένη έκφραση FAS μπορούν να προστατεύουν τα μετασχηματισμένα κύτταρα από το να εξαλειφθούν με αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις, ενώ αυξημένη έκφραση FASL μπορεί να αυξήσει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αντι-επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος σκοτώνοντας FAS-ευαίσθητα λεμφοκύτταρα, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη του καρκίνου [13 ]. Έτσι, οι καρκίνοι όχι μόνο συνδέονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων απεριόριστο, αλλά και με την καταστολή της απόπτωσης.

Ο

FAS

γονίδιο (GenBank αρ. AY450925) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 10q24.1, και ένα πολυμορφισμό που εντοπίζονται στην περιοχή προαγωγού FAS είναι μια G-προς-α μετάβασης στη θέση -1377 (

FAS-1377 G /A

, rs2234767) [14,15] (Σχήμα 1). Αυτός ο πολυμορφισμός καταστρέφει τη διεγερτική πρωτεΐνη (SP) 1 και του μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής (STAT) 1 πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείου, μειώνεται δράση προαγωγού και μειώνοντας την έκφραση FAS [16,17]. Έτσι, ο G-αλληλόμορφο μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα από μετασχηματισμένα απόπτωση, ενώ η Α-αλληλόμορφο ίσως ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο.

Πέντε σετ εκκινητών συντέθηκαν, που κυμαίνονται από 240-450 bp. Η G-προς-Α υποκατάσταση πολυμορφισμού βρίσκεται στη θέση -1377 νουκλεοτιδίου εντός της περιοχής σιγαστήρα και βρίσκεται στην συναινετική αλληλουχία της θέσης σύνδεσης παράγοντα μεταγραφής SP-1. Ένας άλλος πολυμορφισμός υποκατάσταση Α-προς-G βρίσκεται στη θέση της περιοχής του υποκινητή -670 και βρίσκεται στην θέση σύνδεσης του μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής (STAT) παράγοντας. F: πρόσθιος εκκινητής? R: ανάστροφο εκκινητή. Οι συνεχείς γραμμές αντιπροσωπεύουν προϊόντα PCR, επισημαίνονται ως amplicon 1-5, αντίστοιχα. Σκιασμένα κουτιά είναι εξώνια [15].

Η

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν συσχετίσεις μεταξύ SNPs στο

FAS

γονίδια, ως επί το πλείστον το

FAS-1377 G /A SNP

, και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, τα συμπεράσματα σε όλες τις μελέτες είναι ασυνεπής λόγω, εν μέρει, σε διαφορετικούς πληθυσμούς μελέτης, υπόθεση διαπίστωση, και /ή μικρά μεγέθη δείγματος. Έτσι, προηγούμενες μελέτες μπορεί να έχουν εντοπίσει ψευδώς θετικά, καθώς έπασχε από μια περιορισμένη ισχύ για την ανίχνευση μέτρια ενώσεις. Θετικά ευρήματα εντοπίστηκαν σε δύο προηγούμενα δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις [18,19], αλλά οι μελέτες αυτές δεν ήταν αρκετά μεγάλο για μια ολοκληρωμένη ανάλυση.

Λαμβάνοντας υπόψη το σημαντικό ρόλο του

FAS-1377 G /A SNP

στην καρκινογένεση, μελετήσαμε όλα σήμερα επιλέξιμες μελέτες ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται χαρακτηριστικά όπως η εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, των συμπεριφορών του καπνίσματος, το φύλο, και τις πηγές ελέγχου. Μέσα από μια μετα-ανάλυση αυτών των πρόσφατων εκδόσεων, εντοπίσαμε αρκετά νέα σημεία δεδομένων, καθώς και για τις γνώσεις μας, η δική μας είναι η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση στη βιβλιογραφία για τη μελέτη της συσχέτισης μεταξύ του

FAS-1377 G /A SNP

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

αναζητήσεις διεξήχθησαν στο PubMed και στην κινεζική γλώσσα (CNKI και Wanfang) βάσεις δεδομένων χρησιμοποιώντας το πλήκτρο λέξεις «FAS», «καρκίνος», ή «πολυμορφισμός». Δεν υπάρχουν περιορισμοί είχαν τοποθετηθεί σε γλώσσα ή το χρόνο δημοσίευσης και η τελευταία έρευνα ενημερώθηκε στις 5 Μαρτίου, 2013. Ένα σύνολο από 173 άρθρα ανακτήθηκαν με τη χρήση των προαναφερθέντων όρων και 41 άρθρα που περιείχε τα κριτήρια ένταξης. Οι αναφορές του ανακτώνται και άρθρα ανασκόπησης επίσης διαλογή με το χέρι

Τα κριτήρια ένταξης και τα κριτήρια αποκλεισμού

Οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας έπρεπε να πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια:. (1) η μελέτη αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου και το

FAS-1377 G /A SNP

? (2) Η μελέτη ήταν υπόθεση ελεγχόμενη και (3), η μελέτη περιελάμβανε επαρκή αριθμό γονότυπο για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού: (1) έλλειψη ενός πληθυσμού ελέγχου? (2) έλλειψη διαθέσιμων στοιχείων συχνότητας του γονότυπου? και (3) η μελέτη ήταν ένα αντίγραφο.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο από τους συντάκτες εξάγεται ανεξάρτητα όλα τα στοιχεία σύμφωνα με τα κριτήρια επιλογής. Τα ακόλουθα στοιχεία συλλέχθηκαν: επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, το συνολικό και τον αριθμό των κάθε συχνότητα γονότυπου σε ομάδες υπόθεση /έλεγχος, «πηγή ελέγχου», Hardy-Weinberg ισορροπίας ( HWE) των ελέγχων και του γονότυπου μεθόδους. ανάλυση υποομάδας, ανά τύπο καρκίνου, εκτελέστηκε. Εάν ένας τύπος καρκίνου του εμφανίστηκε σε μία μόνο μελέτη, τοποθετήθηκε σε υποομάδα των «άλλων καρκίνων. Εθνότητα κατηγοριοποιήθηκε ως Καυκάσου και της Ασίας. Η ανάλυση υποομάδας «πηγή ελέγχου» πραγματοποιήθηκε σε δύο ομάδες και είχε χαρακτηριστεί ως βασισμένη στον πληθυσμό (PB) ή το νοσοκομείο με βάση (ΗΒ). Κάπνισμα (καπνιστής ή μη καπνιστής) κατάσταση και με την επιφύλαξη φύλο (άνδρας ή γυναίκα) είχαν επίσης συμπεριληφθεί στην μας μετα-ανάλυση.

Η στατιστική ανάλυση

Το αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% εμπιστοσύνη διαστήματα (CI) χρησιμοποιήθηκαν για να μετρηθεί η αντοχή της σύνδεσης μεταξύ της

FAS-1377 G /A SNP

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου βασίζεται σε συχνότητες γονοτύπου σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων και το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό της ομαδοποιημένη ή αξία. Η στατιστική σημαντικότητα της περιληπτική ή προσδιορίστηκε με την

Z

-τεστ. Μια υπόθεση ετερογένεια αξιολογήθηκε μεταξύ των μελετών χρησιμοποιώντας ένα

Q

δοκιμή Chi-square-βάση. Ένα

P

αξίας άνω των 0,10 για το

Q

-test έδειξε έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Αν ανιχνεύθηκε σημαντική ετερογένεια, χρησιμοποιήθηκε η τυχαία εφέ μοντέλο (μέθοδος Dersimonian-Laird). Σε αντίθετη περίπτωση, το σταθερό-εφέ μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel) επιλέχθηκε [20,21].

Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών του

FAS-1377 Ιστοσελίδα και ο καρκίνος του κινδύνου από Αντίθετα αλληλομόρφων (G-αλληλόμορφο εναντίον A-αλληλόμορφο), η σύγκριση των ομοζυγώτες (ΦΕΚ έναντι ΑΑ), η σύγκριση των ετεροζυγώτες (GA έναντι ΑΑ) και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (ΦΕΚ + GA εναντίον ΑΑ). Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με εκτίμηση της σταθερότητας των αποτελεσμάτων μετά παραλείποντας κάθε μελέτη, ένα κάθε φορά. Η αποχώρηση του

FAS-1377 G /A SNP

από τις αναμενόμενες συχνότητες κάτω HWE αξιολογήθηκε σε ελέγχους χρησιμοποιώντας την Pearson Chi-square test (

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική). Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις πολλαπλασιαστική γονίδιο-γονιδίων μεταξύ

FAS-1377G & gt? Ένα

και

FASL-844T & gt? C

πολυμορφισμοί ελέγχθηκε. προκατάληψη δημοσίευση ταυτοποιήθηκε με τη μέθοδο γραμμικής παλινδρόμησης Egger και ένα οικόπεδο χοάνη. Ένα

P

-τιμή & lt? 0,05 σε γραμμική παλινδρόμηση Egger έδειξε την παρουσία πιθανή προκατάληψη δημοσίευση [22]. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες για αυτό το μετα-ανάλυση έγιναν με το λογισμικό STATA (έκδοση 10.0? StataCorp LP, College Station, TX)

μεθόδους Γονοτυπικές

Οι μέθοδοι για προσδιορισμό του γονότυπου για το

FAS

γονίδιο -1377 G /A

SNP

διεξήχθη κατά την ανακτώνται βιβλιογραφία χρησιμοποιώντας την αντίδραση-πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού αλυσίδας πολυμεράσης (PCR-RFLP), την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης αντίδραση ανίχνευσης λιγάσης (LDR-PCR) , και η τεχνολογία Taqman.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

ένα σύνολο από 169 άρθρα συλλέχθηκαν από τις βάσεις δεδομένων PubMed και την κινεζική γλώσσα (CNKI και Wanfang) μέσω μιας αναζήτησης βιβλιογραφίας χρησιμοποιώντας διαφορετικοί συνδυασμοί των βασικών όρων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, 41 άρθρα (44 περίπτωση ελεγχόμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 17.858 περιπτώσεις και 24.311 έλεγχοι) ήταν τελικά εντοπίστηκαν [23-63]. χαρακτηριστικά μελέτη από δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ των

FAS-1377 G /A SNP

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Η συχνότητα του G-αλληλόμορφο βρέθηκε να είναι σημαντικά χαμηλότερη σε άτομα ελέγχου Ασιατικής καταγωγής σε σχέση με εκείνους του Καυκάσου εθνικότητας (

P

& lt? 0.001). Μια παρόμοια τάση που διαπιστώθηκε για την G-αλληλόμορφο μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου άτομα με καρκίνο (σχήματα 3 και 4). Η κατανομή των γονότυπων μεταξύ των ελέγχων ήταν σύμφωνη με HWE σε όλες τις μελέτες, εκτός από έξι [37,45,51,53,57,62]. Επτά διαφορετικά άρθρα που περιλαμβάνονται την κατάσταση λεπτομερώς γονότυπο και το κάπνισμα, καθώς και τρία άρθρα που περιλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με το σεξ. Στις περισσότερες από τις μελέτες, περιπτώσεις ιστολογικά διάγνωση, και έλεγχοι ήταν χωρίς καρκίνο. Έξι δημοσιεύσεις [25,28,45,46,52,55] περιείχε πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων μεταξύ

FAS-1377G /A

και

FASL-844T /C

πολυμορφισμοί.

Ένα σύνολο από 173 δημοσιευμένες μελέτες εκτίμησης της ένωσης

FAS-1377 G /A

πολυμορφισμών και καρκίνου εντοπίστηκαν από την έρευνα των βάσεων δεδομένων Pubmed και Wanfang. Μέσω αφηρημένη εκτίμηση, 59 άρθρα ταυτοποιήθηκαν ως επιλέξιμες για αξιολόγηση πλήρους κειμένου. Από αυτά, εξαιρέθηκαν επιπλέον 19 άρθρα (2 επαναλήψεις, 6 αξιολογήσεις, 2 κλινικές μελέτες, 4 γράμματα /σχόλια και 5 μετα-αναλύσεις). Τέλος, 41 άρθρα που αφορούν 44 σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου, και δεδομένα από αυτά εξήχθησαν για περαιτέρω αξιολόγηση στην μετα-ανάλυση.

Η

Το

-1377

G-αλληλόμορφο συχνότητα είναι 0,612 σε πληθυσμούς ασιατικής καταγωγής και 0.855 σε Καυκάσιους. Η G-αλληλόμορφο συχνότητα στις ασιατικές περιπτώσεις ήταν χαμηλότερη από ότι στην Ευρωπαϊκή περιπτώσεις (

P

& lt? 0.001). Κάθετη γραμμή: G-αλληλόμορφο συχνότητα? Οριζόντια γραμμή:. Τύπος εθνικότητα

Η

Το

-1377

G-αλληλόμορφο συχνότητα είναι 0,623 σε ασιατικούς πληθυσμούς και 0.862 σε Καυκάσιους. Η G-αλληλόμορφο συχνότητα στις ασιατικές περιπτώσεις ήταν χαμηλότερη από ό, τι στις ευρωπαϊκές υποθέσεις (

P

& lt? 0.001). Κάθετη γραμμή: G-αλληλόμορφο συχνότητα? Οριζόντια γραμμή:. Τύπος εθνικότητα

Η

Η ποσοτική σύνθεση

Τα αποτελέσματα της συνολικής μετα-ανάλυση έδειξε μειωμένη συσχέτιση μεταξύ του

FAS-1377G /A SNP

και ευαισθησία του καρκίνου (ομοζυγώτες σύγκριση: OR = 0.86, 95% CI = 0,78 – 0,96,

P

ετερογένεια = 0.004,

P

= 0,006, κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.85, 95 % CI = 0,78 – 0,94,

P

ετερογένεια = 0,010,

P

= 0.001 και την αντίθεση αλληλομόρφων: OR = 0,95, 95% CI = 0,91-1,00,

P

ετερογένεια = 0.000,

P

= 0,038). Η συνολική συσχέτιση δεν άλλαξε μετά την αφαίρεση των πέντε μελέτες που δεν συμφωνούν με HWE (Πίνακας 1).

Μεταβλητές

Ν

α

Θήκες /Έλεγχοι

Τα αλληλόμορφα αντίθεση

σύγκριση ομοζυγώτες

Η σύγκριση ετεροζυγώτες

Η επικρατούσα γενετική model

OR(95%CI)

P

b

P

cOR(95%CI)

P

b

P

cOR(95%CI)

P

b

P

cOR(95%CI)

P

b

P

cTotal4417858/243110.95(0.91-1.00)0.0000.0380.86(0.78-0.96)0.0040.0061.00(0.94-1.06)0.0150.9800.85(0.78-0.94)0.0100.001HWE3815671/216580.95(0.90-1.00)0.0000.0400.85(0.77-0.96)0.0050.0090.99(0.93-1.06)0.0060.8760.85(0.77-0.94)0.0190.001EthnicityAsian2911059/142010.95(0.90-1.01)0.0010.0860.87(0.77-0.98)0.0010.0201.03(0.96-1.09)0.1570.4190.86(0.77-0.95)0.0020.004Caucasian156799/101300.94(0.85-1.05)0.0160.2781.00(0.99-1.00)0.4330.1630.99(0.97-1.01)0.5850.3261.00(0.99-1.00)0.4950.194Source του controlHB195518/75460.94(0.87-1.02)0.0160.1350.81(0.67-0.96)0.0190.0171.02(0.99-1.02)0.2030.1530.97(0.96-0.99)0.1030.000PB2511623/159450.96(0.90-1.02)0.0010.1570.90(0.79-1.03)0.0310.1130.91(0.80-1.03)0.0550.1220.90(0.79-1.02)0.0220.114Cancer typeGastric cancer71747/23280.98(0.95-1.01)0.3000.1280.95(0.91-0.99)0.4040.0301.01(0.95-1.08)0.8760.7200.97(0.95-0.99)0.4000.015Prostate cancer2794/9271.05(1.00-1.11)0.1380.0631.06(0.97-1.06)0.2970.1791.00(0.94-1.07)0.7710.9621.01(0.97-1.05)0.7530.486Leukemia31424/23080.94(0.65-1.36)0.0000.7451.01(0.62-1.64)0.0290.9751.02(0.97-1.07)0.6710.5251.01(0.99-1.03)0.1330.840Cervical cancer41100/17061.01(0.97-1.05)0.3340.4891.01(0.96-1.07)0.3620.6290.98(0.93-1.03)0.2240.4771.00(0.97-1.02)0.3060.815Esophageal carcinoma2776/9720.97(0.93-1.02)0.0820.3190.84(0.41-1.77)0.0380.6580.73(0.33-1.61)0.0260.4330.79(0.37-1.70)0.0230.544Lung cancer43806/34430.99(0.97-1.01)0.1770.2240.85(0.59-1.22)0.0500.3770.79(0.56-1.12)0.0640.1840.82(0.58-1.16)0.0440.255Ovarian carcinoma2389/3851.00(0.94-1.07)0.2980.963—Melanoma31039/17891.01(0.99-1.04)0.1700.1821.01(1.00-1.02)0.7430.2081.02(0.97-1.07)0.4370.4271.01(1.00-1.02)0.6930.239Skin carcinoma2570/16700.97(0.95-1.00)0.3220.0360.99(0.97-1.01)0.3020.2020.98(0.93-1.03)0.4470.4370.99(0.98-1.01)0.3290.238Breast cancer42406/25930.97(0.95-0.99)0.3150.0390.96(0.94-0.99)0.3390.0050.96(0.92-1.01)0.1180.1100.98(0.96-1.00)0.1730.025Other cancers113807/62100.97(0.95-0.99)0.0110.0020.96(0.94-0.98)0.0000.0000.95(0.92-0.98)0.1190.0020.97(0.96-0.99)0.2040.000Smoking statusSmoker71968/1993—0.92(0.90-0.95)0.1040.000Non-smoker61175/1974—0.95(0.92-0.98)0.0730.004Sexual statusMan3908 /1074 — 0,93 (0,89 – 0,96) 0.2300.000Women2168 /221 — 0,95 (0,88 – 1,03) 0.3600.205Table 1. Συνολικός και στρωματοποιημένη ανάλυση της Fas -1377G /A SNP για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

α Αριθμός συγκρίσεων,

b

P

τιμή του Q-test για τη δοκιμή ετερογένειας,

γ

P

-τιμή του

Z

-test για σημαντική δοκιμασία CSV Λήψη CSV

στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά τύπο καρκίνου, μια σημαντική συσχέτιση προσδιορίστηκε μεταξύ του

FAS-1377G /A SNP

και γαστρικό καρκίνο, καρκίνο του δέρματος, ο καρκίνος του μαστού και άλλων καρκίνων (γαστρικό καρκίνο: OR = 0,95, 95% CI = 0.91-0.99,

P

ετερογένεια = 0.404,

P

= 0,030 για GG εναντίον ΑΑ και OR = 0,97, 95% CI = 0.95-0.99,

P

ετερογένεια = 0.400,

P

= 0,015 για GG + GA εναντίον ΑΑ? καρκίνος του δέρματος: OR = 0.97, 95% CI = 0,95-1,00 ,

P

ετερογένεια = 0,322,

P

= 0,036 για την G-αλληλόμορφο εναντίον A-αλληλόμορφο? καρκίνο του μαστού: OR = 0.97, 95% CI = 0.95-0.99,

P

ετερογένεια = 0.315,

P

= 0,039 για την G-αλληλόμορφο εναντίον A-αλληλόμορφο, OR = 0,96, 95% CI = 0.94-0.99,

P

ετερογένεια = 0.339,

P

= 0,005 για GG εναντίον ΑΑ, OR = 0,98, 95% CI = 0,96 – 1,00,

P

ετερογένεια = 0.173 ,

P

= 0,025 για GG + GA εναντίον ΑΑ? Άλλοι καρκίνοι: σε όλα τα τέσσερα γενετικά μοντέλα). Ομοίως, μια σημαντικά μειωμένη συσχέτιση βρέθηκε στην υποομάδα ΗΒ (Πίνακας 1).

Όταν μελέτες κατανεμημένες ανάλογα με την εθνικότητα, υπήρχε μια σημαντικά μειωμένη συσχέτιση μεταξύ του

FAS-1377G /A

SNP και την ευαισθησία του καρκίνου σε Ασιάτες (OR = 0,87, 95% CI = 0.77-0.98,

P

ετερογένεια = 0.001,

P

= 0,020 για GG εναντίον ΑΑ και OR = 0.86, 95% CI = 0,77 – 0,95,

P

ετερογένεια = 0.002,

P

= 0.004 για GG + GA έναντι ΑΑ) (Πίνακας 1).

Είναι ενδιαφέρον ότι, σε σύγκριση με γονότυπους ΑΑ, τα άτομα με GG + GA γονότυπους είχαν χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου αν ήταν επίσης καπνιστές (ΦΕΚ + GA εναντίον ΑΑ: OR = 0.92, 95% CI = 0,90 – 0,95,

P

ετερογένεια = 0,104,

P

= 0.000) σε σύγκριση με μη-καπνιστές (GG + GA εναντίον ΑΑ: OR = 0,95, 95% CI = 0,92-0,98,

P

ετερογένεια = 0.073,

P

= 0,004). Οι άνδρες που έφεραν το αλληλόμορφο -1377G (ΦΕΚ + GA) φάνηκε επίσης να έχουν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου (ΦΕΚ + GA εναντίον ΑΑ: OR = 0.92, 95% CI = 0,90 – 0,95,

P

ετερογένεια = 0.230,

P

= 0.000) από ό, τι οι γυναίκες που έφερε το ίδιο αλληλόμορφο (ΦΕΚ + GA εναντίον ΑΑ: OR = 0,95, 95% CI = 0,88 – 1,03,

P

ετερογένεια = 0.360,

P

= 0,205) (Πίνακας 1).

Για να αξιολογηθεί η αλληλεπίδραση του γονότυπου-γονότυπο, αναλύσαμε τη συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και των συνδυασμένων γονότυπους του

FAS-1377G /A

και

FASL-844T /C

. Τα άτομα που διεξάγεται τόσο

FAS

-1.377

(ΦΕΚ

+

GA)

/FASL-844

(ΤΤ

+

TC)

γονότυπους είχαν μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με εκείνους που διεξάγονται τόσο

FAS-1377 AA /FASL-844 CC

γονότυπους (OR = 0,47, 95% CI = 0,25 – 0,90,

P

ετερογένεια = 0.000,

P

= 0,023) (Πίνακας 2, Εικόνα 5). Η μειωμένη επιρροή για τον κίνδυνο καρκίνου ήταν χαμηλότερη από ό, τι

FAS

-1377 G /A πολυμορφισμό μόνο. ​​

Γονότυπους

υπόθεση

Η έλεγχο ή (95% CI)

P για ετερογένεια

P

Η δοκιμή Egger του

FAS -1377 (ΦΕΚ + GA) /FASL-844 (ΤΤ + TC)

1116356

FAS -1377 ΑΑ /FASL-844 CC

17.612.460,47 (0,25 – 0,90) 0.0000.023T = 0.15,

P

= 0.886Table 2. Η δοκιμή σύνδεσης για τον κίνδυνο του καρκίνου με την αλληλεπίδραση γονιδίων-γονιδίου Fas /FasL.

CSV Λήψη CSV

Για κάθε μελέτη, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% οι τιμές (CI) απαγγελθεί κατηγορίες. Το μέγεθος κάθε κουτί είναι ανάλογη με το βάρος της κάθε μελέτης. Διαμάντια δείχνουν τα συνοπτικά αποτελέσματα βασίζονται σε όλες τις μελέτες. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στο OR και 95% CI, και το διαμάντι αντιπροσωπεύει την περίληψη ή και 95% CI.

Η

Ανάλυση ευαισθησίας και προκατάληψη διάγνωση

Χρησιμοποιώντας μια ανάλυση ευαισθησίας , διερευνήσαμε εάν η τροποποίηση των κριτηρίων ένταξης για τη μετα-ανάλυση επηρέασαν τα τελικά αποτελέσματα. Κανένα άλλο μόνο μελέτη επηρέασαν την περίληψη ή ποιοτικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). δοκιμή Egger για διεξήχθη για να εκτιμήσει μεροληψία δημοσίευσης και να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη συμμετρία, και τα δεδομένα δεν αποκάλυψαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης.

Συζήτηση

Οι μελέτες δείχνουν ότι η ρύθμιση προς τα κάτω του

FAS

γονίδιο μπορεί να προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα κατά την αποβολή με αντικαρκινικές ανοσοαπαντήσεις. Επιπλέον,

FASL

γονίδιο πάνω ρύθμιση μπορεί να αυξήσει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αντι-επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω επαγωγής απόπτωσης του FAS-ευαίσθητων λεμφοκύτταρα [64,65]. Αλλοίωση του

FAS

και

FASL

γονιδιακής έκφρασης μειώνει την κυτταρική αποπτωτικών ικανότητες, επιτρέποντας πολλά καρκινικά κύτταρα να αποφύγουν ή να καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι μειώθηκε

FAS

έκφρασης και /ή αυξημένη

FASL

έκφραση ήταν ένα κοινό χαρακτηριστικό της κακοήθους εξαλλαγής και πρώιμο γεγονός που συνδέεται με την ανάπτυξη των περισσότερων ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου, καρκίνο του προστάτη, ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων και στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων [25-27,55,66]. Λόγω των κρίσιμους ρόλους της FAS και FASL στην αποπτωτική διαδικασία, είναι βιολογικά εύλογο ότι η μεταβολή της είτε από τους παράγοντες αυτούς μέσω ενός γενετικού πολυμορφισμού μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, η παρούσα έκθεση είναι μια επίκαιρη, επικαιροποιημένη ανάλυση που συνδυάζει τα ευρήματα όλων των προηγούμενων εκδόσεων που αξιολόγησε την

FAS-1377G /A SNP

και του καρκίνου του κινδύνου. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 17.858 περιπτώσεις καρκίνου και 24.311 υγιείς μάρτυρες. Στη συνολική ανάλυση, μειωμένη συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του

FAS-1377G

αλληλόμορφο και την ευαισθησία του καρκίνου στις τρεις γενετικές μοντέλα. Πέντε μελέτες συνάδει με HWE διαγράφηκαν για να αυξήσει τη δύναμη της τρέχουσας ανάλυσης. Παρόμοια ευρήματα επίσης ενδείκνυται για συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Επιπλέον, η διακοπή του

FAS-1377G /A SNP

μειώνει δραστηριότητα υποκινητή και μειώνει

FAS

γονιδιακής έκφρασης. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η -1377G αλληλόμορφο στο

FAS

γονίδιο προστατεύει από την ανάπτυξη του καρκίνου και ότι το αλληλόμορφο -1377A προσδίδει αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη του καρκίνου.

Ένα ζωτικής σημασίας περιουσία της πολυμορφισμών του γονιδίου είναι ουσιαστική μεταβολή τους σε συχνότητα μεταξύ διαφορετικής φυλετικής ή εθνοτικής τους πληθυσμούς. Στην ανάλυση εθνικότητα υποομάδας, διαπιστώσαμε ότι μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

FAS-1377G

αλληλόμορφο και ένα μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε Ασιάτες, γεγονός που υποδηλώνει γενετικό με βάση την εθνοτική πολυμορφία. Δύο πιθανοί λόγοι μπορούν να εξηγήσουν αυτή τη διαφορά. Από τη μια πλευρά, υπάρχουν διαφορές σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς υπόβαθρο μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων. Από την άλλη πλευρά, διάφοροι πληθυσμοί συνήθως έχουν διαφορετικά πρότυπα ανισορροπία σύνδεσης. Ένας πολυμορφισμός μπορεί να είναι σε στενή σύνδεση με διαφορετικές αλλά κοντινές παραλλαγές αιτιώδης σε διαφορετικούς πληθυσμούς [67].

Κατά την ανάλυση υποομάδας τύπου καρκίνου, σημαντικές συσχετίσεις διαπιστώθηκαν μεταξύ του

FAS-1377 G /A SNP

και καρκίνωμα του δέρματος, ο καρκίνος του μαστού και «άλλους καρκίνους, και όχι καρκίνοι του στομάχου, του πνεύμονα, και του προστάτη. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το φαινόμενο είναι ότι ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος η οποία προκύπτει από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Έτσι, ένα μόνο γονίδιο ή ένα ενιαίο περιβαλλοντικό παράγοντα δεν είναι πιθανό να έχει μια μεγάλη επίδραση στην ευαισθησία του καρκίνου [68].

Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου και ότι η χρόνια κάπνισμα ενισχύει την έκφραση FAS και FASL σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε λεμφοκυττάρων αυτοκαταστροφής ή λεμφοκυττάρων διαμεσολαβείται καταστροφή των άλλων λεμφοκυττάρων και την επακόλουθη άνοση δυσλειτουργία στους καπνιστές [69,70]. Η

FAS-1377 SNP

G-to-Α υποκατάσταση κατέστρεψε το συνεκτικό στοιχείο του μεταγραφικού παράγοντα STAT1, μειωμένη δραστηριότητα της μεταγραφής, και μειωμένη έκφραση FAS. Ενδεχομένως, τα άτομα που μεταφέρουν το

FAS-1377 Α

αλληλόμορφο και ο καπνός μπορεί να έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, και η έννοια αυτή υποστηρίζεται από τα δεδομένα μας μετα-ανάλυση.

Στο στρωματοποιημένη ανάλυση με «πηγή ελέγχου» της ομάδας, μέτρια αντοχή παρατηρήθηκε σε HB, αλλά δεν PB ελέγχους. Η διαφορά αυτή μπορεί να προκύψει από ένα διαφορικό επιρροή των κριτηρίων επιλογής σε διάφορες μορφές καρκίνου, όπως επίσης και το βάρος της κάθε μελέτης, η οποία υπαγορεύεται από το μέγεθος του δείγματος σε μας μετα-ανάλυση. έλεγχοι HB δεν ήταν απολύτως υγιή άτομα, και σύγχυσης αποτελέσματα μπορεί να έχουν προκύψει από την ενσωμάτωση των ελέγχων οι οποίοι δεν ήταν απαλλαγμένη από την ασθένεια, με αποτέλεσμα την κακή εκπροσώπηση και τη δημοσίευση προκατάληψη στατιστικών.

Μια αλληλεπίδραση γονιδίων-γονίδιο πρόσθετο παρατηρήθηκε μεταξύ

FAS-1377G /A

και

FASL-844T /C

πολυμορφισμών και μειωμένο κίνδυνο καρκίνου [71], γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο πολυμορφισμοί μπορεί να είναι ενεργή στην ίδια οδό συνάφειας. Η στατιστική αλληλεπίδραση μεταξύ

FAS-1377G /A

και

FASL-844T /C

πολυμορφισμοί είναι βιολογικά αληθοφανής, επειδή αυτά τα δύο μόρια περιλαμβάνουν ένα σύστημα υποδοχέα-συνδετήρα, και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο απαιτεί τόσο την κανονική FAS και FASL [72]. Ως εκ τούτου, εάν ένα κύτταρο φέρει λειτουργική πολυμορφισμών στα δύο γονίδια που επηρεάζουν την έκφραση, ένα μεγαλύτερο-από-προσθετικό αποτέλεσμα πρέπει να αναμένεται. Στην ανάπτυξη καρκίνου, μετασχηματισμένα κύτταρα που φέρουν το γονότυπο FASL-844CC που εκφράζουν αυξημένη FASL μπορεί να δημιουργήσει ένα ανοσο-προνομιακή τοποθεσία με τη δολοφονία κυτταροτοξικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αποφεύγοντας με αυτόν τον τρόπο υποδοχής ανοσο-επιτήρηση. Σε αντίθεση, η μειωμένη έκφραση FAS λόγω γονότυπο FAS-1377AA μπορεί να βοηθήσει τα μετασχηματισμένα κύτταρα για να διαφύγει στερέωσαν μεσολάβηση κυτταρικό θάνατο. Έτσι, τα άτομα που μεταφέρουν τόσο FAS-1377AA και FASL-844CC θα μπορούσε να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου από εκείνους που μεταφέρουν είτε FAS-1377AA ή FASL-844CC μόνη [45,73,74]. Με άλλα λόγια, τα άτομα που μεταφέρουν τόσο FAS -1377 (ΦΕΚ + GA) και FASL -844 (ΤΤ + TC) γονότυπους θα μπορούσε να είναι σε χαμηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου από ό, τι εκείνοι που ασχολούνται είτε FAS-1377 (ΦΕΚ + GA) μόνη της, η οποία ήταν συνεπής με τα αποτελέσματά μας.

η μετα-ανάλυση είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για τη διερεύνηση των διαφόρων κλινικών ερωτημάτων συνοψίζοντας και την αναθεώρηση δημοσιεύτηκε, ποσοτικές μελέτες. Περιορισμοί στην παρούσα μετα-ανάλυση περιλαμβάνει τη μη βέλτιστη αριθμό των δημοσιευμένων μελετών για την ολοκληρωμένη ανάλυση, ιδιαίτερα όσον αφορά τη διασύνδεση κάπνισμα, το φύλο και άλλους τύπους καρκίνου. Δεύτερον, το γονίδιο-γονίδιο και το γονίδιο-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ διαφορετικών πολυμορφικών γενετικών τόπων του ίδιου γονιδίου μπορεί να ρυθμίζουν κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Έτσι, αυτοί οι παράγοντες θα πρέπει να συμπεριληφθούν σε μελλοντικές έρευνες και αναλύσεις. Επιπλέον, μας μετα-ανάλυση βασίστηκε σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Μια πιο ακριβής ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν είναι διαθέσιμες για την προσαρμογή για άλλους συμπαράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, το οικογενειακό ιστορικό, περιβαλλοντικούς παράγοντες, το στάδιο του καρκίνου, και τον τρόπο ζωής των επιμέρους στοιχείων. Τέλος, οι έλεγχοι μπορεί να μην ήταν πραγματικά υγιή άτομα. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, υπήρχαν δύο πλεονεκτήματα για μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, ένας σημαντικός αριθμός περιπτώσεων και ελέγχων συνενώθηκαν από διάφορες μελέτες, οι οποίες αυξήθηκαν σημαντικά η στατιστική ισχύς της ανάλυσης. Δεύτερον, η ποιότητα των μελετών ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση ικανοποιητική με βάση τα κριτήρια επιλογής μας.

Εν ολίγοις, στην παρούσα μετα-ανάλυση, μια σημαντικά μειωμένη συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του

FAS-1377 G /A SNP

και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Συγκεκριμένα, the-

1377G αλληλόμορφο

θεωρήθηκε ένας προστατευτικός παράγοντας κατά του καρκίνου. Ως εκ τούτου, η περαιτέρω μεγάλες μελέτες, ιδιαίτερα την εξέταση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος, είναι δικαιολογημένη. Αυτές οι μελλοντικές μελέτες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μια καλύτερη και πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ του

FAS-1377 G /A

πολυμορφισμό και την ανάπτυξη του κινδύνου καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. χαρακτηριστικά

Μελέτη από δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ Fas -1377 G /A SNP και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0073700.s001

(DOC)