Αφηρημένο

Ιστορικό

Δεν υπάρχει μεταβλητότητα στην κλινική έκβαση για ασθενείς με προφανώς το ίδιο στάδιο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) χαρτογράφηση σε χρωμοσώματα 1q41, 3q26.2, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13, 11q23.1, 12q13.13, 14q22, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1 , 18q21.1, 19q13.11, 20p12, 20p12.3, 20q13.33 και Xp22 έχουν σθεναρά έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC. Από παραλλαγή βλαστικής σειράς μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των ασθενών εξετάστηκε η σχέση μεταξύ αυτών των SNPs και επιβίωση των ασθενών από την CRC.

Μέθοδοι

Όλα είναι εγγεγραμμένοι στο Εθνικό Μελέτη καρκίνου του παχέος εντέρου Γενετικής (NSCCG) ήταν ο γονότυπος για 1q41, 3q26.2, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13, 11q23.1, 12q13.13, 14q22, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13.11, 20p12, 20p12.3, 20q13.33 και xp22 SNPs. Συνδέοντας αυτές τις πληροφορίες στο National Cancer Data Repository επέτρεψε γονότυπο ασθενή να σχετίζονται με την επιβίωση.

Αποτελέσματα

Η συνδεδεμένη σύνολο δεδομένων αποτελείται από 4.327 άτομα. 14q22.22 γονότυπος ορίζεται από τις rs4444235 SNP έδειξαν σημαντική συσχέτιση με τη συνολική επιβίωση. Συγκεκριμένα, το αλληλόμορφο C συσχετίστηκε με τις φτωχότερες παρατηρηθείσα επιβίωση (ανά αναλογία κινδύνου αλληλόμορφο 1,13, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 01.05 – 01.22,

P

= 0,0015).

Συμπέρασμα

οι CRC rs4444235 ευαισθησία SNP φαίνεται επίσης να ασκήσει επιρροή στην διαμόρφωση της επιβίωσης των ασθενών και εγγυάται περαιτέρω αξιολόγηση ως πιθανός προγνωστικός δείκτης

Παράθεση:. Morris EJA, Penegar S, Whiffin Ν, Broderick P, Επίσκοπος DT, Northwood Ε , et al. (2015) Μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης για τη σχέση μεταξύ ενός νουκλεοτιδίου πολυμορφισμών που σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου και την επιβίωση. PLoS ONE 10 (2): e0117816. doi: 10.1371 /journal.pone.0117816

Ακαδημαϊκό Συντάκτης: Μινγκ Γιανγκ, Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Χημικής Τεχνολογίας, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 15 Σεπ 2014? Αποδεκτές: 31, Δεκεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 24 Φεβρουαρίου 2015

Copyright: © 2015 Morris et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα δεδομένα η μελέτη βασίζονται είναι δυνητικά αναγνωρίσιμα ασθενή. Ως εκ τούτου, δεν είναι δημοσίως διαθέσιμα. Μπορούν να έχουν πρόσβαση, ωστόσο, εάν οι ερευνητές να αποκτήσουν Ενότητα 251 έγκρισης και τις κατάλληλες ηθικές εγκρίσεων από την https://www.ncin.org.uk/collecting_and_using_data/data_access National Cancer Network Intelligence

Χρηματοδότηση:. EJAM χρηματοδοτήθηκε από το Cancer Research UK Μπόμπι Μουρ Ταμείο (C23434 /A9805) και το Λιντς MRC Ιατρικό Κέντρο Βιοπληροφορική (MR /L01629X /1). PQ χρηματοδοτήθηκε από το Yorkshire Cancer Research (L354PA). ELN και DTB χρηματοδοτήθηκαν από Cancer Research UK (C588 /A10589). Η NSCCG έχει υποστηριχθεί από επιχορηγήσεις από Cancer Research UK Μπόμπι Μουρ Ταμείο (C1298 /A8362), CORE, και της Ευρωπαϊκής Ένωσης Πλαίσιο 6 απονέμεται σε RSH. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει υπάρχουν οι όχι ανταγωνιστικά συμφέροντα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι μια κοινή ασθένεια στο Ηνωμένο Βασίλειο που επηρεάζει περίπου 40.000 άτομα ετησίως και αντιπροσωπεύει 16.000 που σχετίζονται με τον καρκίνο θανάτους κάθε χρόνο [1]. Παρά τις σημαντικές προόδους στην ιατρική διαχείριση των CRC κατά τη διάρκεια των τελευταίων 25 ετών, πενταετής επιβίωση παραμένει μόνο γύρω στο 55% [1].

Μια αρχή μετρική της πρόγνωσης της CRC ασθενής στάδιο παρουσίαση [2] ωστόσο, υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα στη συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών με φαινομενικά ίδιο στάδιο της νόσου και την κατανόηση αυτών των διαφορών είναι κλινικά σημαντική.

υπάρχουν στοιχεία της οικογενούς συμφωνία για την επιβίωση σε έναν αριθμό καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων CRC [3 ], γεγονός που υποδηλώνει ότι η κληρονομική γενετική παραλλαγή μπορεί να συμβάλει στην CRC πρόγνωση. Επιπλέον, μελέτες έχουν αναφέρει ενώσεις με επιβίωση από CRC με γενετικές παραλλαγές μόνη ή σε συνδυασμό με συγκεκριμένους τύπους χημειοθεραπείας [4-6]. Ως εκ τούτου, ως πιθανή προγνωστικός παράγοντας η έννοια της μεταβολής βλαστική προσδίδουν μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα στην ανάπτυξη του όγκου, εξέλιξη και μετάσταση λαμβάνει αυξημένη προσοχή [7-11].

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν επιτυχής στον προσδιορισμό πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) που συσχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο ενός ατόμου για την ανάπτυξη μιας CRC [12,13]. Στην Ευρωπαϊκή πληθυσμοί έχουν GWAS βρίσκεται CRC SNPs ευαισθησία έχουν εντοπιστεί στο 1q41, 3q26.2, 5p15.33, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13.4, 11q23.11, 12q13.3, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13, 20p12.3, 20q13.33 και Xp22.2 [12-16]. Καθώς επηρεάζουν CRC κίνδυνο, είναι απολύτως εύλογο αυτές οι παραλλαγές μπορούν επίσης να επηρεάσουν την έκβαση των ασθενών μετά τη διάγνωση της CRC.

Αυτή η υπόθεση έχει ποικιλοτρόπως εξεταστεί από έναν αριθμό ερευνητών, αλλά με αντιφατικά αποτελέσματα [17-24 ]. Διαφορά μπορεί να οφείλεται στις σχετικά μικρές και ετερογενείς ομάδες ατόμων που αναλύθηκαν που είχε περιορισμένη ισχύ για να ανιχνεύσει κλινικά σημαντικές σχέσεις μεταξύ των SNP γονότυπο και το αποτέλεσμα και, ως εκ τούτου, η προγνωστική σημασία αυτών των παραλλαγών ευαισθησίας CRC παραμένει αμφιλεγόμενη. Για να αντιμετωπιστούν οι ελλείψεις στις προηγούμενες μελέτες που έχουμε κάνει χρήση της πρόσφατης σύνδεσης [10] της μεγάλης Εθνικής Μελέτης του καρκίνου του παχέος εντέρου Γενετικής (NSCCG) [25] με τα στοιχεία του National Cancer Data Repository (NCDR) [26]. Αυτή η σύνδεση έχει προσφέρει την ευκαιρία να συσχετίσουν το γονότυπο και το αποτέλεσμα σε ένα μεγαλύτερο πληθυσμό από ό, τι ήταν προηγουμένως δυνατό. Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα, η μελέτη αυτή αποσκοπεί να διερευνήσει κατά πόσον 19 CRC ευαισθησία SNPs που ασκείται επίσης επιρροή της επιβίωσης από τη νόσο.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Ασθενείς και ρεκόρ σύνδεση

Πλήρης οι λεπτομέρειες της NSCCG έχουν δημοσιευτεί αλλού [25], αλλά, εν συντομία, η μελέτη που συλλέγονται DNA και κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένα από πάνω από 20.000 άτομα με καρκίνο του παχέος εντέρου και μια σειρά από σύζυγο /σύντροφο ελέγχει με στόχο τη δημιουργία ενός μοναδικού πόρου για τον προσδιορισμό χαμηλής -penetrance γονίδια ευαισθησίας CRC. Όλα τα άτομα εντός αυτής της μελέτης για τους οποίους SNP πληροφορίες ήταν διαθέσιμες και οι οποίοι θα μπορούσαν να συνδέονται με το NCDR ήταν, ως εκ τούτου, τα οποία προσδιορίζονται και να συνδυαστούν με τη χρήση της μεθόδου που περιγράφηκε προηγουμένως [10]. Για να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη, περιπτώσεις αποκλείστηκαν από την ανάλυση, αν υπήρχε περισσότερο από ένα έτος μεταξύ της διάγνωσης του CRC σε ένα άτομο που καταγράφονται στο NCDR και την πρόσληψη τους στην NSCCG (Εικ. 1).

Η

λαμβάνονται όλες οι κλινικές πληροφορίες και τα βιολογικά δείγματα μετά από πλήρως ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από άτομα που συμμετείχαν, και σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Ηθικές έγκριση για την τόσο το NSCCG και σχέση του με την NCDR ελήφθησαν από Multi-Κέντρο Επιτροπές Δεοντολογίας Έρευνας (MREC /98/2/67? MREC02 /0/97? REC08 /S0501 /66)

Γονοτυπικές

Το DNA που εξάγεται από οξύ-δείγματα φλεβικού αίματος EDTA με συμβατικές μεθόδους και PicoGreen ποσοτικά (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Καλιφόρνια? τώρα Life Technologies). Επιλέχθηκαν δεκαεννέα SNPs που είχαν αναφερθεί να σχετίζεται με CRC από 14 χρωμοσωμικές περιοχές-rs6691170 (1q41), rs10936599 (3q26.2), rs1321311 (6p21), rs16892766 (8q23.3), rs6983267 (8q24.21) rs10795668 ( 10p14), rs3824999 (11q13), rs3802842 (11q23.1), rs11169552 (12q13.13), rs1957637 (14q22), rs4444235 (14q22.2), rs4779584, (15q13.3), rs9929218 (16q22.1), rs4939827 (18q21.1), rs10411210 (19q13.11), rs4813802 (20p12), rs961253 (20p12.3) rs4925386 (20q13.33) και rs5934682 (xp22). SNP γονοτυπική έγινε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης αλληλόμορφο-ειδική (LGC Genomics? https://www.kbioscience.co.uk) με τις αλληλουχίες εκκινητή και τις συνθήκες διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Να παρακολουθεί τον έλεγχο της ποιότητας, θα περιλαμβάνεται ένα σύνολο 136 δειγμάτων εις διπλούν σε δοκιμασίες? γονότυπο συμφωνία προέκυψε & gt? 99,9%. Για να επιβεβαιώσετε γονότυπους, έχουμε αλληλουχία 192 δείγματα επιλέγονται τυχαία από τις περιπτώσεις και τους ελέγχους? αντιστοιχία μεταξύ των γονότυπων ήταν 100%.

Η στατιστική ανάλυση

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 13 (State College, TX, USA). Ένα

P

-τιμή των 0,05 (δύο όψεων) θεωρήθηκε σημαντική. Όταν σχολίασε, μία διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις αντιστοιχούσε σε μία τιμή από 0,0026 (0,05 /19 SNPs). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται χωρίς διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές για τον περιορισμό κατά λάθος τύπου II. Οι διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών μεταξύ των ομάδων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας χ

2 και Kruskal-Wallis τεστ. Η μελέτη τελικό σημείο ήταν πενταετής συνολική επιβίωση υπολογίζεται από την ημερομηνία πρόσληψής του στον NSCCG με ημερομηνία θανάτου ή όταν λογοκρισία (30

Ιουνίου 2011). γραφικές παραστάσεις Kaplan-Meier σύμφωνα με γονότυπο παρήχθησαν και ομοιογένεια τους αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ log-rank. Αναλογικών κινδύνων κατά Cox ανάλυση παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό δεικτών κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (CI), ενώ την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το στάδιο κατά Dukes ‘της νόσου κατά τη διάγνωση, σκορ στέρηση, θέση του όγκου (άνω και κάτω τελεία, ορθοσιγμοειδικής διασταύρωση ή του ορθού ), και το έτος της διάγνωσης. Η

P

-τιμές που παρουσιάζονται αντιστοιχούν στη σημασία της διαφοράς δοκιμής μεταξύ των τριών ομάδων γονότυπο (κοινή ομοζυγώτες αλληλόμορφο, ετεροζυγώτες και σπάνια ομοζυγώτες αλληλόμορφο).

Η δύναμη να αποδείξουν μια σχέση μεταξύ SNP γονότυπου και OS εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τύπους μέγεθος του δείγματος για τις συγκριτικές δοκιμές διωνυμική. Για να αξιολογηθεί η ευκαιρία απόκτησης ενός ψευδώς θετική συσχέτιση στα δεδομένα μας που και να αξιολογήσει την αξιοπιστία της έχει ήδη αναφερθεί συσχετίσεις μεταξύ SNP γονότυπο και την έκβαση του ασθενούς, κάναμε χρήση του τεστ ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP) [27]. Η αξία FPRP καθορίζεται από το

P

αξία, η εκ των προτέρων πιθανότητα για την ένωση, και της στατιστικής ισχύος. Για τις αναλύσεις μας, υποθέτουμε εκ των προτέρων πιθανότητες 0,05, 0,01 και 0,001? επιβάλλοντας τιμή αποκοπής FPRP 0,5 όπως υποστήριξε [27], με τιμές μικρότερες του 0,5 θεωρήθηκαν ότι είναι αξιοσημείωτο, είναι ενδεικτική μιας ισχυρής ένωσης.

Η μετα-ανάλυση των ευρημάτων της μελέτης με προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα διεξήχθη χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, εκτιμώντας Q στατιστική Cochran να δοκιμάσει για την ετερογένεια και το

I

2

στατιστικό στοιχείο για να μετρηθεί η αναλογία της συνολικής διακύμανσης μεταξύ των μελετών.

Ηθικά έγκριση αποκτήθηκε τόσο για τη μελέτη NSCCG (MREC /98/2/67? MREC02 /0/97). και η διασύνδεση και αξιοποίηση των δεδομένων NSCCG και NCDR (LR /08 /S0501 /66)

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

σύνδεση

πληροφορίες για 9.229 άτομα προσλήφθηκαν στο NSCCG και με SNP πληροφορίες που παρέχονται για σύνδεση με το NCDR. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 4.327 (46,9%) από αυτά τα άτομα που τόσο ταιριάζει στη NCDR και οι οποίοι είχαν προσληφθεί με το NSCCG εντός ενός έτους από τη διάγνωση της νόσου τους (Εικ. 1).

Περιγραφική στατιστική

Πλήρης κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ατόμων που μελετήθηκαν παρέχονται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση της CRC ήταν 60 ετών (μέσος όρος, 58,6 χρόνια? τυπική απόκλιση, 8.0). Συνολικά 2.626 περιπτώσεις (60,7%) είχαν παχέος, 416 (9,6%) ορθοσιγμοειδικής και 1.285 (29,7%) του ορθού όγκους? η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζονται με Dukes ‘στάδιο Β και Γ όγκους (3055, 70,6%).

Η

Σε γενικές γραμμές, το ποσοστό επιβίωσης 5-ετών ήταν 64,3% (95% CI 62,9 – 65,8%). Υπήρξαν 1.658 (38,3%) θανάτους σε όλη την ομάδα. Επιβίωση συνδέθηκε έντονα με το στάδιο του όγκου (P & lt? 0.0001)? 5-ετή επιβίωση κυμαίνονταν από 54,9% (95% CI 0,50 – 0,60) για τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με σταδίου D CRC σε 88,4% (95% CI 83,6 – 91,2%) για τα άτομα με το στάδιο Α CRC. Δεδομένου ότι αυτά τα ποσοστά επιβίωσης δεν διαφέρουν σημαντικά σε αυτούς τεκμηριώνεται στο παρελθόν δημοσιευθεί μελέτες που διερευνούν την πρόγνωση των ασθενών CRC ενεργή διαχείριση [28], κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει καμία απόδειξη ότι η «υγιής συμμετέχων μελέτη» επιλογή θα αναλύει προκατάληψη.

Σχέση μεταξύ SNP γονότυπου και OS

δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ SNP γονότυπο και την παθολογική παραμέτρους, το site και το στάδιο. Μόνο ένα SNP έδειξαν στοιχεία που συνδέουν με το OS (Πίνακας 2). Μια σημαντική συσχέτιση εντοπίστηκαν μεταξύ rs4444235 γονότυπο και την πρόγνωση, όπου η αναλογία κινδύνου για τον αυξανόμενο αριθμό των παραλλαγή αλληλομόρφων ήταν 1,13 (95% CI: 01.05 – 01.22). Οι αναλογίες κινδύνου για ετεροζυγωτίας, ομοζυγωτία και ο φορέας κατάσταση ήταν: 1,18 (95% CI: 1,04 – 1,34) και 1,28 (95% CI: 1,11 – 1,48), αντίστοιχα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ένωση (

P

τάση

= 0,0015) παρέμεινε σημαντική και αν εφαρμόστηκε διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές δοκιμές (

P

adj

= 0,032) και παρέμεινε αξιοσημείωτα (δηλαδή FPRP≤0.5) παρέχεται η προηγούμενη ήταν & gt? 0.001. Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier (Εικ. 2) απέδειξε ότι οι μεταφορείς είχαν χαμηλότερη πενταετούς επιβίωσης από εκείνους με το γονότυπο άγριου τύπου (

P

& lt? 0,01).

Η

Σχολιασμός προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες

Μια σειρά από προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει τη σχέση του rs4444235 και άλλων κινδύνων SNPs με την πρόγνωση των ασθενών (Πίνακας 3). Tenesa

et α λ

[21] ανέλυσε 10 παραλλαγές ευαισθησία CRC, αλλά δεν βρήκε συσχέτιση με το OS ή CRC-ειδική επιβίωση (CSS). Xing

et al

[22] αναλύονται έξι SNPs σε μια μικρή ομάδα ασθενών σε σχέση με την υποτροπή και το θάνατο και δημιουργείται στοιχεία που δείχνουν ότι rs10795668 (10p14) θα μπορούσε να επηρεάσει υποτροπής (

P

= 0,007,

P

adj

= 0,042). Η επίδραση που παρατηρήθηκε ήταν ισχυρότερη σε εκείνους που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Phipps

et al

[20] μελέτησαν 16 CRC SNPs (συμπεριλαμβανομένων μερικών ανέλυσε επίσης από Tenesa

et al

[21] και την επιβίωση σε 2.611 ασθενείς CRC διαπιστωθεί από μελέτες κοόρτης πέντε. Ανέφεραν το 18q21 παραλλαγή rs4939827 επηρεάζονται OS (

P

= 0,002?

P

adj

= 0.03) πιο πρόσφατα Abuli και οι συνεργάτες του [17] αναφέρθηκε στη σχέση. μεταξύ 16 SNPs κίνδυνο CRC ασθενείς CRC ανταποδοτική στην ισπανική κοινοπραξία EPICOLON. Γενετικές παραλλαγές rs9929218 στο 16q22.1 και rs10795668 σε 10p14 έχουν αναφερθεί να έχουν επίδραση στο OS (

P

= 0,0179 και 0,057, αντίστοιχα) αν και δεν ισχυρή μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές (

P

adj

= 0,28 και 0,91, αντίστοιχα). πιο πρόσφατα, Hoskins

et al

[19], έχουν αναφερθεί σε η σχέση μεταξύ 11 SNPs και την επιβίωση. Οι μόνες ενώσεις φέρεται να είναι σημαντική ήταν για homozgosity για 8q24 SNPs rs7013278, rs7014346 (

P

= 0,01 και 0,03 αντίστοιχα,

P

adj

για τον αριθμό των τόπων κινδύνου = 0,06 και 0,18 αντίστοιχα). Ταυτόχρονα Dai και οι συνεργάτες του [18] αναφέρθηκε στη σχέση μεταξύ 26 SNPs σε 10 των τόπων κινδύνου GWAS σε μια ομάδα περιορίζεται σε άτομα με Dukes ‘στάδιο Β και καρκίνους C. rs961253 (20p12.3), rs355527 (20p12.3), rs4464148 (18q21.1), rs6983267 (8q24.21) και rs10505477 (8q24.21) ήταν σημαντικά σχετίζονται με την επιβίωση. Τα αποτελέσματα δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, όμως, μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Ανεξάρτητα από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές υποθέτοντας πριν από 0.001 καμία από αυτές τις ενώσεις είναι εγγενώς ισχυρή.

Η

Μόνο δύο από τα παλαιότερα αναφερθεί μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση του rs4444235 στην πρόγνωση και βρήκαν καμία σημαντική συσχέτιση με επιβίωσης [20,21]. Για να εξεταστεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ rs4444235 γονότυπο και το OS μια μετα-ανάλυση συγκέντρωση της μελέτης μας με αυτές τις μελέτες πραγματοποιήθηκε (Εικ. 3). Συλλογικά, οι τρεις μελέτες που προβλέπονται rs4444235 γονότυπους σε συνολικά 9.686 ασθενείς CRC. Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα, η περίληψη ή ήταν 1,08 (95% CI 01.02 έως 01.14) με τη δυνατότητα της ετερογένειας μεταξύ των μελετών (

P

het

= 0,34? I

2 = 8%).

Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Κάθε κουτί αντιπροσωπεύει την εκτίμηση σημείο OR και η περιοχή της είναι ανάλογη με το βάρος της μελέτης. Το διαμάντι (και αδιάσπαστη γραμμή) δηλώνει τη γενική περίληψη εκτίμηση, με ΚΠ δίνεται από το πλάτος της. Η συνεχής κάθετη γραμμή είναι σε μηδενική αξία (OR = 1,0).

Η

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Εδώ έχουμε προσκομίσει αποδεικτικά στοιχεία ότι η μεταβολή στο 14q22.2 ορίζεται από rs4444235 επηρεάζει CRC αποτέλεσμα ανεξάρτητα από ιδρύθηκε μετρήσεις. Αν και η μελέτη μας δεν παρέχουν ενδείξεις για μια σχέση μεταξύ άλλων SNPs ανάλυσή μας είχε μόνο 50-70% ισχύ για να αποδείξουν μια σχέση μεταξύ της κατάστασης φορέα για μια διαφορά 10% στην πρόγνωση, στο όριο του 5%. Ως εκ τούτου, δεν είναι δυνατόν να αποκλειστεί οριστικά το ενδεχόμενο ότι η μεταβολή στο άλλο τόπους κινδύνου CRC μπορεί επίσης να συνδέεται με το αποτέλεσμα.

Σημαντικά πλεονεκτήματα της μελέτης μας είναι το μέγεθός του, το γεγονός ότι προέρχεται από ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού, και αφορούσε την συστηματική παρακολούθηση των ασθενών. Συνολικά επιβίωση είναι απίθανο να έχει επηρεαστεί ευρήματα της μελέτης, ακόμη και αν η επιλογή περίπτωση NSCCG μεροληπτεί σε στάδια Dukes ‘Α και Β της νόσου. Φαίνεται, επομένως, απίθανο ότι οποιαδήποτε πλαστή επιρροές ως συνέπεια του σχεδιασμού της μελέτης θα έχουν σημαντικό αντίκτυπο στις διαπιστώσεις μας. Επιπλέον, η ανάλυση μας περιορίστηκε σε ασθενείς στο Ηνωμένο Βασίλειο με την αυτο-αναφερόμενη Ευρωπαϊκή εθνικότητα ευρήματα της μελέτης μας είναι επίσης απίθανο να συγχέονται με διαστρωμάτωση του πληθυσμού.

Εμείς όμως αναγνωρίζουν ότι ο περιορισμός της μελέτης μας είναι ότι δεν έχουμε αντιμετωπιστεί η πιθανή προκατάληψη που προκύπτουν από τη μη ομοιόμορφη μεταχείριση. Ενώ αυτό είναι ένα σοβαρό δυνητικό παράγοντας σύγχυσης σε μελέτες κάποιων όγκων η διαχείριση του CRC είναι σχετικά ομοιόμορφη εντός του Ηνωμένου Βασιλείου. Υποστήριξη για αυτό τον ισχυρισμό παρέχεται από το γεγονός ότι τα ποσοστά επιβίωσης παρατηρήθηκε σε πληθυσμό της μελέτης μας δεν ήταν διαφορετικές από εκείνες που αναμένονται άλλων μη επιλεγμένων ασθενών παρόμοιου προφίλ στάδιο αντιμετωπίζονται στο Ηνωμένο Βασίλειο [2]. Είναι πιθανό ότι ο αντίκτυπος των παραλλαγών κινδύνου θα εξαρτάται από την αλληλεπίδραση με παράγοντες μη γενετικού κινδύνου. Δυστυχώς, τέτοια στοιχεία δεν ήταν διαθέσιμα κατά την παρούσα μελέτη για να επιτρέψει μια τέτοια ανάλυση.

μηχανιστική μια λειτουργική βάση μόνο για τη σύνδεση 14q22.2 έχει ακόμη να διευκρινιστεί πλήρως. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι το αλληλόμορφο κίνδυνος rs4444235 φαίνεται να συνδέεται επιλεκτικά με την ανάπτυξη των μικροδορυφορικών σταθερών CRC [29,30]. Αυτό είναι συνεπές με την παρατήρηση ότι βλαστικής σειράς μετάλλαξη στα ΤΟΡ-β υπεροικογένειας σηματοδότησης γονίδια οδού συνδέεται με μικροδορυφόρων σταθερή CRC, και ως εκ τούτου μπορεί να επηρεάσει έμμεσα στην έκβαση των ασθενών. Επιπλέον, μελέτες γονιδίου αναφοράς έχουν αποδείξει ότι το στοιχείο στο οποίο rs4444235 χάρτες δρα ως ενισχυτής της μεταγραφής αλληλόμορφο-ειδική. μελέτες έκφρασης αλληλόμορφων ειδικών σε κυτταρικές γραμμές CRC ετερόζυγο για rs4444235 έδειξαν σημαντικά αυξημένη έκφραση του οστικού μορφογενετικού πρωτεΐνης-4 (BMP4) που σχετίζονται με το αλληλόμορφο κινδύνου παροχή αποδεικτικών στοιχείων για μια λειτουργική βάση για την παραλλαγή μη-κωδικοποίησης των κινδύνων [31].

Αυτή η ανάλυση έχει προσκομίσει αποδεικτικά στοιχεία ότι η διακύμανση 14q22.2 παίζει ρόλο στον καθορισμό των ατομικών πρόγνωση του ασθενούς. Ωστόσο συναρπαστικό αυτό συσχέτιση μεταξύ 14q22.2 και OS είναι στη βάση της βιολογικής αληθοφάνειας, όπως με όλες τις μελέτες σύνδεσης απαιτείται ανεξάρτητη επικύρωση των πορισμάτων της μελέτης. Ενώ προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες δεν έχουν παράσχει υποστήριξη για τη σύνδεση 14q22.2 τέτοιες μελέτες είναι μικρές και ως εκ τούτου είχαν περιορισμένη δύναμη να αποδείξουν μια σχέση [17-24,32]. Ως εκ τούτου, η ανάλυση μας χρησιμεύει για να επισημάνετε το στατιστικό πρόβλημα της ψάχνουν για γενετικές συσχετίσεις όταν ο αντίκτυπος οποιασδήποτε παραλλαγής είναι πιθανό να είναι στην καλύτερη περίπτωση μέτρια. Ακόμη και ορίζει επίπεδο σημαντικότητας 0,05 για μια ανάλυση των κλινικών μελετών δεδομένα δεν είναι ρεαλιστική, διότι για να έχουν 80% ισχύ να επιδείξει μια διαφορά 5% στην επιβίωση, η οποία είναι κλινικά σχετική, απαιτεί τουλάχιστον 4800 δείγματα ασθενούς που πρόκειται να αναλυθεί, ακόμη και αν η συχνότητα του σε κίνδυνο γονότυπος είναι 50%. Ως εκ τούτου, ως εκ τούτου, δεν είναι ίσως έκπληξη το γεγονός ότι στο παρελθόν φιλοδοξούσε ενώσεις δεν μπορεί να θεωρηθεί ισχυρή εάν επιβληθούν κριτήρια τύπου FPRP.

Ενώ η βλαστική παραλλαγές είναι απίθανο να αντικαταστήσει τα συστήματα στάσης και συμβατικούς δείκτες, που έχουν τη δυνατότητα να βοηθήσει στη διάκριση διαφορετικό αποτέλεσμα πρότυπα μεταξύ των ασθενών με το ίδιο στάδιο της νόσου όπου το 10% των διαφορών είναι κλινικά σχετικές με τον τρόπο αυτό ανοίγει τη δυνατότητα μιας ορθολογικής, στοχευμένη προσέγγιση για τη θεραπεία βασίζεται σε ένα συνδυασμό του γονότυπου και του όγκου χαρακτηριστικά του ασθενούς.