Αφηρημένο

Ιστορικό

Ένα σκέλος γουανίνη πλούσιο εσωτερικό υποκινητή του

KRAS

γονίδιο μπορεί να αναδιπλωθεί σε μια δομή ενδο-μοριακών G-τετραπλών (G4), που έχει ένα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του

KRAS

μεταγραφή. Έχουμε εντοπίσει στο παρελθόν ινδολο [3,2

β

] κουινολινών με ένα 7-καρβοξυλική ομάδα και τρεις αλκυλαμίνη πλευρικές αλυσίδες (IQ3A) ως αποτελεσματικό σταθεροποιητές G4 και πολλά υποσχόμενη επιλεκτική αντικαρκινική οδηγεί. Εδώ ερευνήσαμε την αντικαρκινική μηχανισμός δράσης αυτών των ενώσεων, οι οποίες υποθέσαμε λόγω σταθεροποίηση της αλληλουχίας G4 στο

KRAS

προαγωγό και μετέπειτα προς τα κάτω ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.

Μεθοδολογία /Principal ευρήματα

IQ3A ενώσεις παρουσίασαν μεγαλύτερη σταθεροποίηση της G4 σε σύγκριση με εκτύπωση διπλής όψης δομές DNA και μείωσε

KRAS

δράση προαγωγού σε διπλή δοκιμασία ανταποκριτή λουσιφεράσης. Επιπλέον, IQ3A ενώσεις έδειξαν υψηλή αντι-πολλαπλασιαστική δραστικότητα σε HCT116 και SW620 κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου (IC

50 & lt? 2,69 μΜ), χωρίς να προκαλούν κυτταρικό θάνατο σε μη κακοήθη ΗΕΚ293Τ ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρικά, και ινοβλάστες ανθρώπινου κόλον CCD18co. IQ3A ενώσεις μειωθεί σημαντικά

KRAS

mRNA και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης της πρωτεΐνης σε IC

50 συγκεντρώσεις, και την αύξηση της πρωτεΐνης p53 επίπεδα σταθερής κατάστασης και κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης σε κύτταρα HCT116 (mut

KRAS

, βάρους

p53

). Επιπλέον, KRAS φίμωση σε HCT116 άγριου-τύπου ρ53 (ρ53 (+ /+)) και μηδενική (p53 (- /-)) ισογονιδιακές κυτταρικές σειρές που επάγεται ένα υψηλότερο επίπεδο του κυτταρικού θανάτου, και ένα υψηλότερο IQ3A-επαγόμενο κυτταρικό θάνατο σε HCT116 p53 (+ /+) σε σύγκριση με HCT116 p53 (- /-).

Συμπεράσματα

Εδώ θα παρέχουν αποδείξεις ότι συνδέτες G4 όπως IQ3A ενώσεις μπορούν να στοχεύσουν μοτίβα G4 παρουσιάσει στο

KRAS

υποκινητή, ρυθμίζουν προς τα κάτω την έκφραση του μεταλλαγμένου

KRAS

γονίδιο μέσω αναστολής της μεταγραφής και της μετάφρασης, και προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης σε καρκινικές κυτταρικές σειρές του κόλου. Έτσι, με στόχο KRAS στο επίπεδο του γονιδιώματος με συνδέτες G4 μπορεί να είναι μια νέα στρατηγική αντικαρκινική θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Brito Η Martins AC, Lavrado J, Mendes Ε, Φρανσίσκο AP, Σάντος Α.Ε., κ.ά. . (2015) Στόχευση

KRAS

Oncogene στον Καρκίνο του παχέος εντέρου Κύτταρα με 7-καρβοξυλικό ινδολο [3,2

β

] Παράγωγα κινολίνης Tri-αλκυλαμίνη. PLoS ONE 10 (5): e0126891. doi: 10.1371 /journal.pone.0126891

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Α Ε Μ Ruhul Amin, Winship Cancer Institute του Πανεπιστημίου Emory, Ηνωμένες Πολιτείες