Αφηρημένο

Εισαγωγή

Η ακριβής πρόβλεψη της βιοχημικής υποτροπής (BCR) είναι κρίσιμη για τους ασθενείς μετά την προβλεπόμενη θεραπευτική αγωγή σαν ριζική προστατεκτομή (RP) ή οριστική ραδιοθεραπεία για καρκίνο του προστάτη. πολυμορφισμούς γλουταθειόνη-δ-τρανσφεράσες, καθώς και υπερμεθυλίωση GSTP1 και λειτουργικά γονίδια στην καρκινογένεση, συμπεριλαμβανομένων γονίδιο καταστολής όγκου (APC), υποδοχέα ορμόνης που ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση γονίδιο (RARbeta) έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με BCR. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσες και υπερμεθυλίωση αυτών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη BCR, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών.

Μέθοδοι και Υλικά |

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο Medline, Embase και τη βάση δεδομένων CNKI με GST, APC, RARbeta σε συνδυασμό με πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου, υπερμεθυλίωση, ο καρκίνος του προστάτη και της επανάληψης. Γλώσσες περιορίζονταν στα αγγλικά και κινέζικα.

Αποτελέσματα

Η μελέτη μας περιλαμβάνονται 4 μελέτες ασθενών-μαρτύρων και 7 μελέτες κοόρτης, συμπεριλαμβανομένων 12 σύνολα δεδομένων και 3.037 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Επιβεβαιώσαμε ότι APC υπερμεθυλίωση συνδέεται με ένα μέτριο κίνδυνο για βιοχημική υποτροπή μετά από RP (HR = 1,85, 95% CI = 01.12 έως 03.06). Προτείνουμε επίσης GSTP1 πολυμορφισμό και CpG υπερμεθυλίωση δοκιμαστεί στον ορό σχετίζονται με BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13 – 3,34). Εντοπίσαμε επίσης μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ GSTM1 null πολυμορφισμού και του καρκίνου του προστάτη κίνδυνο βιοχημική υποτροπή με οριακή στατιστική σημαντικότητα (HR = 1,29, 95% CI = 0,97 – 1,71).

Συμπέρασμα

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της σχέσης των πολυμορφισμών και υπερμεθυλίωση σε GSTs και βιοχημικής υποτροπής. GSTM1, πολυμορφισμοί GSTP1 και υπερμεθυλίωση των GSTP1, APC μπορεί να είναι δυναμικό βιοδείκτες για την εκτίμηση της πιθανότητας της BCR. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει αυτά τα ευρήματα σε μεγαλύτερες ομάδες με μεγαλύτερη παρακολούθηση

Παράθεση:. Chen R, Ren S, Meng Τ, Aguilar J, Sun Υ (2013) Επίδραση της γλουταθειόνης-S-Τρανσφεράσες ( GST) πολυμορφισμών και υπερμεθυλίωση των αντίστοιχων γονιδίων σε Κίνδυνος καρκίνου του προστάτη βιοχημικής υποτροπής: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (9): e74775. doi: 10.1371 /journal.pone.0074775

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Μ D. Anderson Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Φλεβάρη 2013? Αποδεκτές: 6 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκεται. ο καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται για τους άνδρες στο δυτικό κόσμο [1]. Η μοναδική βιολογία της νόσου θέτει σημαντικές προκλήσεις στη διάγνωση και διαχείριση της ασθένειας. Είναι γνωστό ότι η ευρεία διαλογή PSA έχει οδηγήσει σε υπερ-διάγνωση και την υπερβολική θεραπεία πολλών ανδρών με βραδείας εξέλιξης ασθενειών [2], [3]. Ριζική προστατεκτομή (RP) διεξάγεται συχνά σε εντοπισμένες ΣΕΣΣ. Περίπου το 25-40% των ασθενών θα εμφανίσουν τελικά βιοχημική υποτροπή (BCR) μετά από RP σε μεγαλύτερο της περιόδου παρακολούθησης [4] – [6]. συγκέντρωση PSA στον ορό του & gt? 0,2 ng /ml σε μία ή δύο φορές μετά από ένα προηγουμένως μη ανιχνεύσιμο επίπεδο μετά από προστατεκτομή θεωρείται ως BCR [7] και είναι το πρώτο σημάδι υποτροπής του καρκίνου. Οι ασθενείς με BCR έχουν πολύ χειρότερη πρόγνωση και συχνά αναπτύσσουν μετάσταση και μπορεί να πεθάνουν από τη νόσο [8], [9]. Έτσι BCR έχουν χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της επιθετικής νόσου και άμεση επικουρική θεραπεία μετά RP μπορεί να είναι ευεργετική για τους ασθενείς με υψηλή πιθανότητα να αναπτύξουν BCR.

Αρκετές νομογράμματα έχουν αναπτυχθεί για να προβλέψει επακόλουθο κίνδυνο BCR μετά RP. Κατά γενικό κανόνα βασίζονται σε γνωστές κλινικές και παθολογικές μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένων PSA, το σκορ Gleason, κλινικό στάδιο, και τον αριθμό των θετικών και αρνητικών βιοψία πυρήνες [4], [10], [11]. Δυστυχώς, η συλλογική προγνωστική αξία αυτών των παραγόντων δεν είναι ικανοποιητική. Ως εκ τούτου, καλύτερα βιοδείκτες χρειάζονται επειγόντως.

Η γλουταθειόνη-δ-τρανσφεράσες (GSTs) είναι ένζυμα φάσης ΙΙ που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση του αντιδραστικά είδη οξυγόνου και περιβαλλοντικά καρκινογόνα, μεταβολισμό των στεροειδών ορμονών και χημειοθεραπευτικούς παράγοντες [12]. Εκτεταμένη έρευνα έχει διεξαχθεί μελέτη της σχέσης μεταξύ της GST πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) και ευαισθησία PCa. Μια μετα-ανάλυση είχε δηλώσει ότι πολυμορφισμοί GST μπορεί να προβλέψει την ευαισθησία της νόσου και GSTM1 ανενεργό αλληλόμορφο μπορεί να σχετίζεται με το χαμηλότερο κίνδυνο του προστάτη που παρατηρείται για τους Ασιάτες [13]. Ωστόσο, δεν μπορεί να σχετίζεται με την έκβαση της νόσου και τον χρόνο επανεμφάνισης [14]. Όσο για GSTT1 πολυμορφισμό, Cotignola J, et al. [15] έδειξε 2.05 φορές αύξηση του κινδύνου της BCR, ωστόσο το αποτέλεσμα δεν έφτασε στατιστικά σημαντική επίπεδο και μελέτες σε άλλα ιδρύματα απέτυχαν να αποδείξουν αυτή τη σχέση [16], [17]. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε από Agalliu Ι, et al. [17] πρότεινε μια θετική σχέση μεταξύ GSTM1 πολυμορφισμό και BCR, ενώ άλλοι δεν συμμορφώνονται με τα συμπεράσματά τους [15], [16]. Η επιρροή του GSTP1 πολυμορφισμού επί BCR έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχει αντιφατικά ευρήματα [15] – [18] (Πίνακας 1). Ωστόσο, αυτά τα αντιφατικά αποτελέσματα μπορεί να οφείλεται στις περιορισμένες περιπτώσεις που περιλαμβάνονται και /ή τις πιθανές διαφορές στην εθνικότητα σε αυτές τις μελέτες. Για παράδειγμα, η μελέτη από Cotignola J, et al. [15] περιελάμβανε μόνο 105 ασθενείς? ακόμη και για τις μεγαλύτερες μελέτες, υπάρχουν μόνο 968 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν [18]. Έτσι, μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών είναι αναγκαία για να δώσει πιο ολοκληρωμένη κατανόηση των πολυμορφισμών GSTs σε προστάτη πρόγνωση.

Η

Επιγενετική είναι οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που δεν προκαλείται από αλλαγές στην πρωτογενή αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του γονίδιο. DNA υπερμεθυλίωση είναι η πιο κοινή επιγενετική αλλαγή και ένα από τα πιο κοινά μοριακές μεταβολές σε ανθρώπινο καρκίνο [19]. CpG δινουκλεοτίδια μπορούν συχνά να βρεθούν σε ομάδες καλούνται νησίδες CpG σε περιοχές υποκινητή. CpG νησίδες πολλών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, είναι μη μεθυλιωμένες σε φυσιολογικούς ιστούς, αλλά είναι μεθυλιωμένα σε διάφορους βαθμούς σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου, προκαλώντας σίγηση της γονιδιακής μεταγραφής και την αδρανοποίηση αυτών των γονιδίων όγκων καταστολέα [19], [20]. Περιοχές προαγωγού διαφόρων γονιδίων βρέθηκαν να είναι υπερμεθυλιωμένο σε PCa χρησιμοποιώντας μεθυλίωσης-ειδική PCR [21] – [27]. υπερμεθυλίωση προαγωγού GSTP1 αντιπροσωπεύει την καλύτερη σήμερα διαθέσιμα βιοδεικτών με βάση το DNA για την PCA, διότι είναι παρούσα σε ποσοστό έως 90% του προστάτη ιστών καρκίνου και είναι μόνο σπάνια υπάρχει σε καλοήθη ιστό προστάτη [28]. Αν και GSTP1 υπερμεθυλίωση αναφέρθηκε για να είναι προγνωστικός δείκτης της πρώιμης βιοχημική υποτροπή μετά από RP, τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες ποικίλλουν πολύ. Για παράδειγμα, σε μία μελέτη υπερμεθυλιωμένο GSTP1 στον ορό του ασθενούς συνδέεται με ένα 4.4-φορές αύξηση του κινδύνου BCR [22]. Αντίθετα, Bastian et al. [29] και Woodson et al. [23] δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ GSTP1 υπερμεθυλίωση και BCR. Ωστόσο, η χρήση GSTP1 CpG νησί υπερμεθυλίωση μόνη της μπορεί να μην είναι σε θέση να διακρίνει προστάτη από άλλους καρκίνους, από το GSTP1 CpG νησί υπερμεθυλίωση έχει αναφερθεί σε άλλες μορφές καρκίνου [30]. Τι περισσότερο, υπάρχουν ενδείξεις να πιστεύουμε ότι GSTP1 μεθυλίωση θα μπορούσε να προκαλέσει «επιγενετική καταστροφή» [31], η οποία περιλαμβάνει υπερμεθυλίωση σχετίζεται γονίδια, συμπεριλαμβανομένων APC (ένα γονίδιο καταστολής όγκων), και RAR-βήτα (ογκοκατασταλτικό γονίδιο εμπλέκεται σε κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση) . Επίσης, οι τρέχουσες διαθέσιμες μελέτες συχνά διερευνήσει GSTP1 CpG νησί υπερμεθυλίωση μαζί με αυτά τα γονίδια. Έτσι, πιστεύουμε ότι είναι καλή πρακτική να διερευνήσει αυτές τις υπερμεθυλίωση γονίδια μαζί με GSTP1. Επί του παρόντος, οι διαθέσιμες μελέτες ανέφεραν τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA των υποκινητών των GSTP1, APC και RARb2 μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο BCR με αντιφατικά αποτελέσματα [18], [19], [21] – [24]. Από τα αντιφατικά αποτελέσματα μπορεί να είναι λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος των μεμονωμένων μελετών, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των διαθέσιμων δημοσιευμένων μελετών.

Μέθοδοι και Υλικά |

αναζήτηση Δημοσίευση

το έργο εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review της Changhai Νοσοκομείου και διενεργήθηκε σύμφωνα με το PRISMA 2009 Πίνακας ελέγχου για τη διεξαγωγή της μετα-ανάλυσης (Checklist S1). Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο Medline, Embase, και η βάση δεδομένων CNKI στα κινέζικα με » γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης (GST) », «αδενωματώδη πολυποδίαση coli (APC)», «υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος β (RARbeta Ή RAR-βήτα ή RARβ) «σε συνδυασμό με το » πολυμορφισμό Ή μόνο νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί ή SNPs »,» μεθυλίωση Ή υπερμεθυλίωση «, » ο καρκίνος του προστάτη ή νεοπλάσματα του προστάτη» και «επανεμφάνισης ή υποτροπή ή την πρόγνωση» (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 2.012000000-12000000 εκατομμύρια -12). Όλοι οι όροι αναζητήθηκαν ως όρους πλέγμα ή λέξεις-κλειδιά. Ελέγξαμε δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις από την εξέταση τίτλους και περιλήψεις τους, και όλες οι μελέτες που ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας ανακτήθηκαν. Εκτός από την αναζήτηση της βάσης δεδομένων, οι βιβλιογραφίες των επιλεγμένων εγγράφων και σχόλια εξετάσθηκαν επίσης με το χέρι [26].

Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση πρέπει να πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια: (α) αξιολόγηση των πολυμορφισμών γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης, CpG υπερμεθυλίωση και υποτροπή του καρκίνου του προστάτη, (β) χρησιμοποιώντας μια κοόρτη ή έλεγχο περιπτώσεων σχεδιασμού, (γ) τη χρήση αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλων, (δ) επαρκή δημοσιεύονται δεδομένων για την εκτίμηση αναλογία κινδύνου (HR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), και (ε) του άρθρου ήταν είτε στα αγγλικά ή στα κινέζικα. Κατά συνέπεια, τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: (α) σχόλια και επαναλαμβάνεται λογοτεχνίες, (β) δεν προσφέρουν την πηγή των περιπτώσεων και ελέγχων και άλλες σημαντικές πληροφορίες, και (γ) δεν έχει σχεδιαστεί ως μελέτες ελέγχου περίπτωση ή ομάδα. Αν οι μελέτες είχαν την κατάλληλη σχεδίαση για αυτό το μετα-ανάλυση, αλλά δεν έχουν αρκετά δεδομένα, ένα μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου εστάλη με τους συγγραφείς για περαιτέρω συμπληρωματικά στοιχεία [15], [23], [24] (Σχήμα 1). Κατά την περίοδο αναζήτηση, 44 και 41 εγγραφές περιελήφθησαν στο Pubmed και Embase. Και ένα άρθρο βρέθηκε μέσω της αναζήτησης πλευρά των αναφορών του περιλαμβάνονται άρθρα [23]. 70 άρθρα παραμένει μετά την επικάλυψη απομακρύνεται, ενώ 16 από αυτούς είχαν αποκλειστεί επειδή είναι άρθρα ανασκόπησης ή σε άλλες γλώσσες. Θα προβληθεί τα υπόλοιπα 54 άρθρα και διαπίστωσε ότι 15 από αυτές τις μελέτες επικεντρώνονται στην διάγνωση του προστάτη και άλλων πτυχή αυτών των SNPs ή υπερμεθυλίωση παρά χρόνο για να BCR (π.χ. το ποσοστό των πιο επιθετική προστάτη ή την πιθανότητα ανάπτυξης ευνουχισμού ορμόνης καρκίνο πυρίμαχα προστάτη) . Στις υπόλοιπες 23 μελέτες για την ποιοτική ανάλυση, 12 άρθρα δεν είναι επιλέξιμες για ποσοτική σύνθεση, επειδή δεν παρείχε τις ώρες και 95% ΚΠ για την εξόρυξη δεδομένων.

Η

Δεδομένα εξόρυξη

τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται από δύο ερευνητές (RC και TM) χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο πρωτόκολλο και τη μορφή συλλογής δεδομένων σύμφωνα με τα κριτήρια που αναφέρονται πιο πάνω. Οι διαφορές μεταξύ των αξιολογητών επιλύθηκαν από τη συζήτηση και ξαναδιαβάζοντας με το τρίτο ερευνητή (SR). Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε περιελάμβανε μελέτη χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο συλλογής δεδομένων (Πίνακας 1, Πίνακας 2): το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, και τον αριθμό των κρουσμάτων στην ομάδα, τον αριθμό των περιπτώσεων με βιοχημικές υποτροπής (BCR), σχεδιασμό της μελέτης, η αρχική θεραπεία, την πηγή του δείγματος, μέσος χρόνος παρακολούθησης, ανηλίκου συχνότητα αλληλόμορφου, η μέθοδος που χρησιμοποιείται αξιολόγηση μεθυλίωσης καθώς και διάμεσος χρόνος για την επανεμφάνιση του όγκου. Ο ορισμός της BCR σε αυτές περιλαμβάνονται μελέτες είναι ελαφρώς διαφορετική. συγκέντρωση PSA στον ορό του & gt? 0,2 ng /ml σε μία φορές μετά από ένα προηγουμένως μη ανιχνεύσιμο επίπεδο μετά από προστατεκτομή θεωρείται ως BCR σε ορισμένες μελέτες, ενώ υπάρχουν τρεις μελέτες ορίζουν δύο διαδοχικές αξία του PSA του & gt? 0,2 ng /ml ως BCR (Πίνακας 3 ). Ωστόσο, σε κατάσταση κλινική, συνήθως θα αφήσει οι ασθενείς λαμβάνουν ένα άλλο τεστ PSA σε σύντομο χρονικό διάστημα για να επιβεβαιώσει την προηγούμενη διαπίστωση, ώστε η επιρροή μεταξύ των δύο πρότυπα δεν είναι σημαντικές.

Η

Οι περισσότερες μελέτες σχετικά με GSTs πολυμορφισμοί χρησιμοποιεί πολυπαραγοντικό μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων. Έτσι εξάγουμε ΥΕ και 95% CI στο πολυπαραγοντικό μοντέλο που προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το σκορ Gleason, το στάδιο του όγκου κατά τη διάγνωση, την ιστορία έλεγχο PSA, το κάπνισμα, και την κατάσταση ριζική προστατεκτομή ως πολυπαραγοντικό μοντέλο που παρατίθενται στον Πίνακα 3. Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες μελέτες σχετικά με υπερμεθυλίωση και προστάτη επανάληψης χρησιμοποιεί την μονοπαραγοντική ανάλυση και έτσι ώστε να εξάγουμε ΥΕ και 95% CI στην μονοπαραγοντική ανάλυση ή το πιο κοντινό σε αυτό (Πίνακας 3). Έτσι, η ανάλυση αυτών των SNPs βασίζεται κυρίως στην πολυμεταβλητή μοντέλο και η ανάλυση των μεταβολών υπερμεθυλίωσης βασίζεται κυρίως σε μονοπαραγοντική μοντέλο. Η εθνικότητα κατηγοριοποιήθηκε ως Καυκάσιος, Αφροαμερικανός ή μεικτού πληθυσμού. Το ποσοστό του κάθε πληθυσμού στο μικτό πληθυσμό έχει καθοριστεί στον Πίνακα 1. Στις περιπτώσεις των δημοσιεύσεων από τον ίδιο συγγραφέα, οι έρευνες είχαν σταλεί στον συγγραφέα να διευκρινίσει αν υπήρχαν επικαλύψεις των ασθενών.

Στατιστική Ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών ή υπερμεθυλίωση της περιοχής του υποκινητή και του χρόνου να προστάτη βιοχημική υποτροπή μετρήθηκε με ώρες με 95% ΠΙ. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) ή σχετικούς κινδύνους (ΕΑ) μέτρο μόνο ο αριθμός των γεγονότων και δεν λαμβάνουν υπόψη όταν συμβαίνουν είναι κατάλληλα για τη μέτρηση διχοτομική έκβαση, αλλά λιγότερο κατάλληλη για την ανάλυση των αποτελεσμάτων time-to-event. Η στατιστική σημαντικότητα της συνοψίζονται HR προσδιορίστηκε με την Ζ-test. Για GSTM1 και GSTT1 null πολυμορφισμούς, εκτιμήσαμε την επίδραση της «Null» «γονότυπος» στην ώρα τους μέχρι την υποτροπή, σε σύγκριση με το «Παρόν», «γονότυπος». Όταν πρόκειται για την GSTP1, ο κίνδυνος της βιοχημικής υποτροπής αξιολογηθεί είναι GSTP1 «AG εναντίον ΑΑ» και «GG εναντίον ΑΑ», αντίστοιχα. Εμείς δεν αξιολογεί τα άλλα μοντέλα (π.χ. GG και AG έναντι ΑΑ) επειδή τα δεδομένα από περιλαμβάνονται μελέτες δεν παρέχει επαρκή δεδομένα. Όσο για υπερμεθυλίωση GSTP1 και άλλων γονιδίων που περιλαμβάνονται, εκτιμήθηκε ο κίνδυνος της «υπερμεθυλίωση προαγωγού» σε σύγκριση με το «δεν υπερμεθυλίωση». Η ομοιογένεια αξιολογήθηκε με x2-based Q-test. Αν αυτή η δοκιμή απορρίπτεται χρησιμοποιώντας ένα σημείο αποκοπής ρ-τιμή 0,10 ή λιγότερο τότε υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις για την ύπαρξη της ετερογένειας και έλλειψη ομοιογένειας. Σε αυτήν την περίπτωση χρησιμοποιούμε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [32], η οποία λαμβάνει υπόψη της μεταξύ διακύμανση της μελέτης. Αν p & gt? 0.1, να αναφέρει ομοιογένεια μεταξύ των μελετών. Υπάρχει ανάγκη για τη διεξαγωγή του μοντέλου σταθερού αποτελέσματος (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [33] και θα αναφέρουν επίσης τα αποτελέσματα των τυχαίων επιδράσεων μοντέλα ως μια μορφή ανάλυσης ευαισθησίας για να εξασφαλιστεί ότι δεν είναι ουσιαστικά διαφορετική. Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων. οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση της λογοτεχνίας [34]? P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες για αυτό το μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με STATA (έκδοση 11.0? Stata Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Όλα τα δυνητικά επιλέξιμες μελέτες διερεύνηση της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών GST ή τη μεθυλίωση της περιοχής υποκινητή και υποτροπής του καρκίνου του προστάτη ταυτοποιήθηκαν. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 12 άρθρα εξαιρέθηκαν, επειδή δεν παρέχουν βασικά δεδομένα αφήνοντας 11 επιλέξιμα είδη συμπεριλαμβανομένων των συνόλων 12 στοιχεία που αφορούν 3.037 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη [15] – [18], [22] – [27] (Σχήμα 1, Τραπέζι 1). Για GSTM1 και GSTT1 null πολυμορφισμούς, 817 ασθενείς σε τέσσερις ομάδες συμπεριλήφθηκαν από τρεις μελέτες [15] – [17] και GSTP1 πολυμορφισμό, 1785 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν από πέντε μελέτες [15] – [18]. Για GSTP1 heypermethylation συμπεριλήφθηκαν πέντε μελέτες με 347 ασθενείς. Για APC και RAR (beta), υπάρχουν τρεις μελέτες περιελάμβανε τη συμμετοχή 293 και 144 ασθενείς, αντίστοιχα. Αρκετές μελέτες μετείχαν ασθενείς του Καυκάσου καταγωγή, ενώ άλλες μελέτες που περιλαμβάνονται μικτές φυλές [17], [26] και της Αφρικής και της Αμερικής πληθυσμού [16]. Η εθνικότητα των μελετών σε μικτό πληθυσμό είναι κυρίως Καυκάσιοι (95% και 82% αντίστοιχα). Τα περισσότερα είδη μελετώντας πολυμορφισμοί που χρησιμοποιούνται δείγματα αίματος για δοκιμασία προσδιορισμού του γονότυπου εκτός από μία, η οποία χρησιμοποιείται ιστός [18]. Από την άλλη πλευρά, όλες οι μελέτες για υπερμεθυλίωση υποκινητή γονιδίου γονότυπου με τον ιστό του καρκίνου του προστάτη, εκτός από ένα, το οποίο χρησιμοποιείται ορός [25].

Δοκιμή ομοιογένειας

Υπήρξε σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών της μηδενικής πολυμορφισμού GSTT1, GSTP1 AG έναντι ΑΑ πολυμορφισμό και GSTP1 υπερμεθυλίωση. Έτσι, ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των δεδομένων αυτών και η πηγή της ετερογένειας διερευνήθηκε περαιτέρω στο τεστ ευαισθησίας. Για άλλη μετα-ανάλυση, το μοντέλο σταθερής επίδραση σιωπηρή και τα αποτελέσματα του μοντέλου τυχαίας επίδρασης έχουν σχέση ως ένα είδος τεστ ευαισθησίας.

Η ποσοτική σύνθεση

Για GSTM1 null πολυμορφισμό, κανένα από τα τέσσερα που περιλαμβάνονται μελέτες έδειξαν κάποια σημαντική συσχέτιση με βιοχημικής υποτροπής του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, η μετα-ανάλυση στο μοντέλο fix υποδεικνύει ότι αυτός ο πολυμορφισμός συνδέεται με μία 1,3 φορές του κινδύνου για βιοχημικές υποτροπής με οριακή σημασία (HR = 1,29, 95% CI = 0,97 – 1,71, ρ = 0,08) (Σχήμα 2). Έτσι, μπορούμε να υποθέσουμε ότι σε ένα μεγαλύτερο πληθυσμό GSTM1 null πολυμορφισμός μπορεί να ενεργεί ως ελαφρά κίνδυνο για BCR καρκίνο του προστάτη.

Η

Η μετα-ανάλυση των GSTT1 null πολυμορφισμού δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ 4 μελέτες με σχετικά μεγάλη ετερογένεια (P

h = 0,08, I

2 = 0,57). Τα αποτελέσματα δείχνουν GSTT1 πολυμορφισμός null για να είναι ένα μικρό παράγοντα κινδύνου για βιοχημικές υποτροπή (Σχήμα 3).

Η

Η συνολική HR με 95% CI της δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του GSTP1 AG έναντι ΑΑ πολυμορφισμός και ο χρόνος μέχρι βιοχημικής υποτροπής χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επίδραση (HR = 1,00, 95% CI = 0,68 – 1,47) (Σχήμα 4). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των Καυκασίων, είτε. Αντιθέτως, GG εναντίον ΑΑ πολυμορφισμός συσχετίζεται με τον κίνδυνο υποτροπής με οριακή σημασία (HR = 1,27, 95% CI = 0,97 – 1,67, ρ = 0,09), υποδεικνύοντας μια μέτρια κίνδυνο για τους ασθενείς του ΠΣΕΠ GG πολυμορφισμού για να έχουν μια υποτροπή (Σχήμα 5).

η

APC υπερμεθυλίωση σχετίστηκε με αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη βιοχημικής υποτροπής (HR = 1,23, 95% CI = 1,07 – 1,42) (Εικόνα 6, Πίνακας 4 ). Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ GSTP1 και RAR-βήτα περιοχή υποκινητή υπερμεθυλίωση και επανάληψης μετά RP (Σχήμα 7, Σχήμα 8). GSTP1 και RAR-βήτα υπερμεθυλίωση φαίνεται να συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο βιοχημικής υποτροπής (HR = 1,23 και 1,44 αντίστοιχα) (Πίνακας 4).

Η

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση του παρόντος διαθέσιμη βιβλιογραφία. Τα σχήματα του οικοπέδου χοάνη για τη σύγκριση όλων των πολυμορφισμών των γονιδίων και hypermethylations υποστηρικτής εμφανίστηκε συμμετρικά. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία για την πλοκή χοάνη συμμετρία. Οι p-τιμές των εξετάσεων του Egger είναι 0,55 για GSTM1, 0,78 για SGTT1, 0,47 για GSTP1 AG έναντι ΑΑ και 0,60 για GSTP1 GG εναντίον AA Τα αποτελέσματα δεν δείχνουν καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης (Σχήμα S1).

ανάλυση ευαισθησίας

Για όλες τις παραλλαγές του γονιδίου, ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε αποκλείοντας μία ή περισσότερες μελέτες σε ένα χρόνο. Εκτιμήσαμε την συνοψίζονται επίδραση στην στρωματοποιημένη ανάλυση από τη φυλή, το είδος του δείγματος ή τη μέθοδο για τη δοκιμή μεθυλίωσης. Τα αποτελέσματά της στρωματοποιημένης ανάλυσης έχουν παρατίθενται στον Πίνακα 5.

Η

Για GSTM1 null πολυμορφισμός, όταν εκτελούμε στρωματοποιημένη ανάλυση σε μελέτες σε Καυκάσιους, τα συνοπτικά αποτελέσματα έδειξαν ένα μέτριο κίνδυνο για GSTM1 null πολυμορφισμού σε μια οριακή σημασία (HR = 1,31, 95% CI = 0,98 – 1,78, p = 0,07). Όσο για GSTT1 null πολυμορφισμό, τα αποτελέσματα της κάθε διαστρωμάτωση απέτυχε να δώσει μία σημαντική συσχέτιση με BCR καρκίνο του προστάτη. GSTP1 GG πολυμορφισμός έδειξε 1,5 φορές τον κίνδυνο της BCR πάνω GSTP1 ΑΑ όταν η ανάλυση περιορίζεται σε μελέτες που χρησιμοποιούν δείγμα ορού (HR = 1,50, 95% CI = 01.05 έως 02.15, p = 0.03). ανάλυση υποομάδας των μελετών σε Καυκάσιους έχει επιτύχει παρόμοια αποτελέσματα με χαμηλότερο ΥΕ και μια οριακή σημασία παρόμοια με τα αποτελέσματα της συνολικής ανάλυσης (p = 0,14 και p = 0,09, αντίστοιχα). κατάσταση GSTP1 υπερμεθυλίωση δεν ήταν σημαντική σχετίζονται με BCR στη συνολική ανάλυση, όμως, όταν θα περιοριστεί η ανάλυση εκείνων που διεξάγονται χρησιμοποιώντας δείγματα ορού με περιοριστική ενδονουκλεάση ποσοτική PCR για να ελέγξετε το επίπεδο μεθυλίωσης, πράξη υπερμεθυλίωση ως σημαντικό παράγοντα κινδύνου για BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13 – 3,34, p = 0,02). Όταν χρησιμοποιούμε το μοντέλο τυχαίας ισχύει για τις μελέτες αυτές με χαμηλό ετερογένεια, τα αποτελέσματα είναι αρκετά κοντά με τα στοιχεία που πήραμε από το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος (Πίνακας 4). Έτσι μπορεί να έχουμε περισσότερα στοιχεία για να πιστεύω ότι είναι σκόπιμο να συνεπάγεται το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος.

Συζήτηση

Στο σημερινό πρότυπο περίθαλψης, βιοχημική υποτροπή μετά RP χρησιμεύει ως έναυσμα για περαιτέρω επεξεργασία ? Ως εκ τούτου, κάθε βιοδεικτών που συσχετίζεται με βιοχημικής υποτροπής θα είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για την κλινική διαχείριση της νόσου. Πολυμορφισμός των GSTs έχει μελετηθεί εκτενώς παρουσιάσει μια πιθανή συσχέτιση με την ευαισθησία του καρκίνου του προστάτη και του κινδύνου της βιοχημικής υποτροπής. Αυτή η μετα-ανάλυση υποστηρίζει τη σύνδεση με GSTM1 και GSTP1 πολυμορφισμό με αυξημένο κίνδυνο BCR με οριακή σημασία. Οι πρωτεΐνες GSTM1 και GSTP1 κωδικοποιούν είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην τροποποίηση ορισμένων ενζύμων. Αυτά τα ένζυμα μπορεί να έχουν λειτουργία στην αποτοξίνωση των ηλεκτρόφιλων ενώσεων, συμπεριλαμβανομένων των καρκινογόνων ουσιών, θεραπευτικά φάρμακα, περιβαλλοντικές τοξίνες και προϊόντα του οξειδωτικού στρες, με σύζευξη με γλουταθειόνη [35]. Οι πολυμορφισμοί της GSTM1 και GSTP1 μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία αυτών των ενζύμων σε καρκινογένεσης του προστάτη. Επιπλέον, το καθεστώς υπερμεθυλίωση έχει χρησιμοποιηθεί ως αποτελεσματικός βιοδείκτες σε μερικές πρωτοποριακές μελέτες με ικανοποιητικά αποτελέσματα [36]. Σε μία μελέτη που περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση, ποσοτική εκτίμηση μεθυλίωση μιας πολυπλεξίας πάνελ δεικτών, που αποτελείται από APC, HOXD3 και ΤΟΡβ2, υπερτερεί σε οποιονδήποτε μεμονωμένο διαθέσιμα σήμερα βιοδείκτη [22]. Σε μια άλλη μελέτη, η APC παρουσιάζει πολύ υψηλό NPV (αρνητική προγνωστική αξία) σε άνδρες με την αρχική αρνητική βιοψία, αλλά υψηλή υποψία για καρκίνο υποδηλώνει ότι οι δείκτες της μεθυλίωσης έχουν τη δυνατότητα να εξαλείψει μέχρι και 30% του νέου βιοψίες μετά από μια αρχική αρνητική βιοψία [36] .

Έχουμε δώσει ιδιαίτερη έμφαση στην GSTP1, επειδή η μεθυλίωση του έχει αποδειχθεί να συμβεί στις αρχές του υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (HGPIN), γεγονός που υποδηλώνει τη δυνατότητα χρήσης GSTP1 να ανιχνεύει πολύ πρώιμο στάδιο της υποτροπής [37] . Επιπλέον, ορισμένοι ερευνητές έχουν υποθέσει ότι GSTP1 μεθυλίωση θα μπορούσε να προκαλέσει «επιγενετική καταστροφή» [31], η οποία περιλαμβάνει υπερμεθυλίωση των πρόσθετων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων APC, και RAR-βήτα. Περαιτέρω έρευνες θα πρέπει να στοχεύουν περισσότερα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων EPB41L3, HOXD3, CD44, PTGS2 και άλλα γονίδια που μπορεί να εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία υπερμεθυλίωσης [37].

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, προτείνουμε APC υπερμεθυλίωση μπορεί να αποτελέσει ένα μέτριο κίνδυνο για BCR μετά RP. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι GSTP1 υπερμεθυλίωση δοκιμάστηκε στον ορό μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός δείκτης για BCR μετά RP. GSTP1 GG πολυμορφισμός δοκιμάστηκε στον ορό έχει απεικονισθεί να θέτει σε κίνδυνο την BCR σε συνολικό πληθυσμό με οριακή σημασία και σημαντικά αποτελέσματα ήταν απόδοση στις μελέτες χρησιμοποιώντας ορό ως δείγμα δοκιμής. Λαμβάνοντας το περιορισμένο μέγεθος δείγματος που περιλαμβάνονται μελέτες, μπορούμε να πιστεύουμε ότι αν οι περισσότερες υποθέσεις που εγγράφονται αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι πιο σημαντική.

Σε περιλαμβάνονται οι 11 μελέτες, 4 έχουν σχεδιαστεί ως μελέτες ασθενών-μαρτύρων και 7 είναι ομάδα μελετών . Όλες οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν επιλέξει τους κατάλληλους ελέγχους και τις μελέτες κοόρτης είναι επίσης καλά σχεδιασμένη. Επιπλέον, εννέα μελέτες έδειξαν μια μέση περίοδο παρακολούθησης που κυμαίνονται 1,7 έως 9 ετών και δύο μελέτες απέτυχαν να προσφέρουν το διάμεσο χρόνο παρακολούθησης. Ωστόσο, ο μέσος χρόνος για BCR μετά RP κυμαίνονταν από 1,7 έως 8 ετών και σε 7 μελέτες αυτό δεν έχουν παρουσιαστεί στοιχεία, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανότητα ανεπαρκούς παρακολούθησης. Κατά την περίοδο αναζήτηση δημοσίευση αποκλείσαμε άρθρα σε γλώσσες εκτός από τα αγγλικά και κινέζικα. Κατά την εξέταση των μελετών των άλλων γλωσσών, μόνο μία μελέτη στα Γερμανικά ήταν ειδική? Ωστόσο, υπήρξε ανεπαρκής στοιχεία αφηρημένα να συμπεριληφθούν.

Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, θα πρέπει να εφαρμόζονται ορισμένες προφυλάξεις. Πρώτον, η ετερογένεια και το μικρό μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να έχουν διαστρεβλώσει αυτή την μετα-ανάλυση. Για παράδειγμα, μερικές δημοσιευμένες μελέτες δεν διέθετε τα απαιτούμενα βασικά δεδομένα και δεν είναι όλα τα αντικείμενα που RP ως αρχική θεραπεία, καθιστώντας τα αποτελέσματα διαφορετικών αγωγών επί του χρόνου για BCR και του ρυθμού BCR ασαφής. Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να κάνουν διακρίσεις μεταξύ των διαφόρων θεραπειών και έμφαση στην BCR μετά από μία μόνο θεραπευτική τροπικότητα, όπως RP. Ομοίως, υπάρχει κάποια ετερογένεια στην πτυχή της εθνικότητας, καθώς κάποιες από τις μελέτες διερευνήθηκε μικτό πληθυσμό. Δεύτερον, επί του παρόντος διαθέσιμες μελέτες απέτυχαν να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ της φυλής και πολυμορφισμών των γονιδίων και μεθυλίωση. Μεταγενέστερες μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθεί στην διερεύνηση των γενετικών και επιγενετικών διαφορές που υπάρχουν μεταξύ των διαφορετικών φυλών. Τρίτον, μολονότι είναι διαθέσιμα γενετικά δεδομένα δείχνουν έναν αυξημένο κίνδυνο για BCR με APC, GSTM1 και GSTP1 μεθυλίωση προαγωγού, εμείς εξακολουθούν να στερούνται τη γνώση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος τους. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα.

Συμπέρασμα

Εν κατακλείδι, με τη γνώση μας αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση των πολυμορφισμών και μεθυλίωσης σε GSTs και βιοχημική υποτροπή. Επιβεβαιώσαμε ότι APC CpG υπερμεθυλίωση ενέχει μέτριο κίνδυνο για BCR μετά RP. Προτείνουμε επίσης GSTP1 πολυμορφισμό και CpG υπερμεθυλίωση δοκιμαστεί στον ορό είναι πιθανόν να σχετίζονται με BCR. Υπάρχουν οι πιθανές επιπτώσεις αυτών των SNPs και επιγενετικών αλλαγών για την αξιολόγηση της πιθανότητας της BCR. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει αυτά τα ευρήματα σε μια μεγαλύτερη ομάδα με μεγαλύτερη παρακολούθηση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s001

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s002

(DOC)