Αφηρημένο

Ιστορικό

Η σισπλατίνη βασίζεται σε χημειοθεραπεία συχνά χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (GC) . Παρόλο που οδηγεί σε αυξημένη συνολική επιβίωση (OS) όταν προστίθενται σε απλούς παράγοντες ή δυάδων χημειοθεραπείας, τοξικότητα είναι επίσης γενικά αυξάνεται. Ο σκοπός αυτής της μελέτης μετα-ανάλυσης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα των fchemotherapy με και χωρίς σισπλατίνης σε ασθενείς με προχωρημένο GC.

Μέθοδοι

Οι τυχαίες δοκιμές που συνέκριναν πρώτης γραμμής σισπλατίνη βασίζεται σε χημειοθεραπεία με σχήματα στα οποία σισπλατίνη αντικαταστάθηκε από άλλους παράγοντες εντοπίστηκαν από τις ηλεκτρονικές αναζητήσεις του PubMed, EMBASE, το Web of Science, και την Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες. Μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σταθερό ή τυχαίες επιδράσεις μοντέλο. OS, αναφέρεται ως αναλογία κινδύνου (HR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI), ήταν η πρωταρχική μέτρηση έκβασης.

Αποτελέσματα

Δεκατέσσερις μελέτες (5 φάσης ΙΙΙ και 9 φάσης ΙΙ) , συμπεριλαμβανομένων 2.981 ασθενών, εντοπίστηκαν. Συνολικά, χημειοθεραπευτικά σχήματα χωρίς σισπλατίνη βελτιωθεί σημαντικά OS (HR, 0,79? 95% CI, 0,68 – 0,92?

σ

= 0,003), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) (HR, 0,77? 95% CI, 0,66 -0.90?

σ

= 0.001), και το ποσοστό απόκρισης (RR) (OR, 1.25?

σ

= 0,004) σε σύγκριση με σισπλατίνη σχήματα που περιέχουν. Μία ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με την ιστολογία, το site του πρωτογενούς όγκου και την έκταση της νόσου δεν ήταν δυνατή λόγω έλλειψης στοιχείων.

Συμπεράσματα

Σε σύγκριση με διπλές και τρίδυμα σισπλατίνη βάση, οι συνδυασμοί στους οποίους σισπλατίνη αντικαταστάθηκε από νέα φάρμακα βελτιωμένη έκβαση και ΕΑ σε τυχαιοποιημένες μελέτες για τις προηγμένες GC και ως εκ τούτου θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά στο μεταστατικό πλαίσιο. Ένας περιορισμός αυτής της μετα-ανάλυσης είναι ότι δεν μπορεί να προσδιορίσει μια υποομάδα ασθενών (σύμφωνα με την ιστολογία, το site του πρωτοπαθούς όγκου ή βάρους της μεταστατικής νόσου), το οποίο θα μπορούσε να αποκομίσει μεγαλύτερα οφέλη από σισπλατίνη χωρίς χημειοθεραπεία

Αιτιολογική αναφορά.: Petrelli F, Zaniboni Α, Coinu Α, Cabiddu Μ, Ghilardi Μ, Sgroi G, et al. (2013) Η σισπλατίνη ή όχι σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10.1371 /journal.pone.0083022

Επιμέλεια: Γιάννης Souglakos, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου και Εργαστήριο όγκων Κυτταρικής Βιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ελλάδα |

Ελήφθη: Σεπτεμβρίου 5, 2013? Αποδεκτές: 6 Νοέμβρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 27, Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Petrelli et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η παρηγορητική χημειοθεραπεία, η οποία συνήθως είναι 5-φθοριοουρακίλη ( 5-FU) με βάση, είναι η κύρια θεραπεία για προχωρημένο (μεταστατικό ή ανεγχείρητο) γαστρικό καρκίνο (GC)? έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την μέση συνολική επιβίωση (OS), από 4,3 έως 11 μήνες σε σύγκριση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα [1]. συνδυασμοί διπλή και τριπλή (5-FU και σισπλατίνης [CDDP] βάση) έχουν οδηγήσει σε πιο μικρές αυξήσεις στο μέσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και OS (περίπου 2 και 1,5 μήνες αντίστοιχα), αλλά έχουν αυξημένη τοξικότητα σε σύγκριση με το ενιαίο παράγοντες. Η προσθήκη του CDDP στο 5-FU /δυάδα ανθρακυκλίνης οδήγησε σε σημαντική αύξηση των OS σε σύγκριση με 5-FU /ανθρακυκλίνης μόνο (Αναλογία κινδύνου [HR], 0,82? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,73 – 0,92) [1 ]. Πρόσφατα, ένα μεμονωμένο ασθενή δεδομένων μετα-ανάλυση 22 μελετών έγινε από την Παγκόσμια Προηγμένη /Επικουρική στομάχι όγκου Research International Collaboration (γαστρικό) του Ομίλου. Βρήκαν ότι η προσθήκη οποιουδήποτε νέου χημειοθεραπευτικού παράγοντα σε ένα πρότυπο σχήμα ελέγχου οδήγησε σε μικρή βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) [2]. Ειδικότερα, η ανάλυση 2.337 ασθενών από 8 μελέτες με παράγοντες πλατίνας έδειξαν ότι οι παράγοντες αυτοί αυξήθηκαν σημαντικά PFS (HR, 0,88? 95% CI, 0,81 – 0,96), αλλά δεν OS (HR, 0,96? 95% CI, 0.88-1.05) . Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε μελέτες ιρινοτεκάνη (CPT-11), ενώ docetaxel- και βασιζόμενη σε ανθρακυκλίνη αγωγές δεν ενίσχυσε ούτε PFS ή OS σε σύγκριση με τους βραχίονες ελέγχου.

Μια μετα-ανάλυση των τριών τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι οξαλιπλατίνη, ένα με βάση την πλατίνα ανάλογο της CDDP, συνδέθηκε με την καλύτερη OS και τους μειωμένους συντελεστές της ουδετεροπενίας και θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε σύγκριση με το CDDP σχημάτων που περιείχαν [3]. Επιπλέον, ένα ενημερωμένο μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών CPT-11 που βασίζεται διαπίστωσε ότι CPT-11-σχήματα που περιέχουν βελτιώθηκε σημαντικά αποτελέσματα σε σχέση με τους βραχίονες ελέγχου [4].

Μέρος του γαστρικού μετα-ανάλυση περιλάμβανε συγκρίσεις του σχήματα ελέγχου με εκείνα στα οποία ένα φάρμακο αντικαταστάθηκε από ένα πειραματικό παράγοντα. Εννέα μελέτες συμπεριλήφθηκαν, με νέους παράγοντες που δείχνουν μια συνολική HR για το θάνατο του 0.85 σε σύγκριση με το πρότυπο παράγοντες. Από αυτές τις μελέτες, ωστόσο, μόνο μία σύγκριση ενός CDDP που βασίζεται αγωγή με το ίδιο σχήμα που περιέχει ένα σύγχρονο παράγοντα. Αυτή η δίκη διαπίστωσε ότι η σύγχρονη παράγοντας δεν βελτίωσε σημαντικά OS ή TTP [5].

Η REAL-2 μελέτη [6] κατέδειξε την ισοδυναμία των CDDP και οξαλιπλατίνη όπλων, καθώς και η πιθανή αγγειακή τοξικότητα CDDP [7]? Αυτό οδήγησε στο σχηματισμό της υπόθεσης ότι η αντικατάσταση του CDDP από μια σύγχρονη φαρμάκου σε ένα δίπολο (ή τρίπολο) συνδυασμός θα οδηγούσε σε παρόμοια δεδομένα αποτελεσματικότητας και μειωμένη τοξικότητα. Στο REAL-2 μελέτη, οι οξαλιπλατίνη βραχίονες (ΕΟΦ και EOX) βρέθηκαν να μην είναι κατώτερη από τα χέρια CDDP (ECF και ECX), με την πρώην παρουσιάζουν ένα χαμηλότερο ποσοστό των αυξημένων επιπέδων της κρεατινίνης και θρομβοεμβολικών επεισοδίων (7,6% έναντι 15,1 %). Μεταξύ των σύγχρονων μέσων, οι ταξάνες (π.χ., docetaxel), η από του στόματος φθοριοπυριμιδίνη καπεσιταβίνη, και S-1 διατήρησε σημαντική δραστηριότητα σε ασθενείς με μεταστατικό GC [8] – [10].

Έχουμε, συνεπώς, πραγματοποιήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ της θεραπείας που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα των δύο και τριών φαρμάκων σχήματα που περιείχαν CDDP (βραχίονες ελέγχου) με τα ίδια σχήματα στα οποία η σύγχρονη παράγοντες υποκατέστησαν CDDP (πειραματική όπλα) σε ασθενείς με προηγμένες GC.

Μέθοδοι

κριτήρια

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής σπουδών

Δοκιμές εντοπίστηκαν από τη διενέργεια ηλεκτρονικών ερευνών των Cochrane Controlled Trials Register, PubMed, το Web of Science, και EMBASE. Επιπλέον, ψάξαμε το χέρι λίστες αναφοράς και πρακτικά συνεδρίων της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (χωρίς περιορισμούς ημερομηνία). Η στρατηγική αναζήτησης που περιλαμβάνονται τα εξής: «σισπλατίνη» σε συνδυασμό με «νεόπλασμα του στομάχου», «γαστρικό καρκίνο», «γαστρικό καρκίνωμα», «γαστρο-οισοφαγική του καρκίνου», «γαστρο-οισοφαγική καρκίνωμα», «oesophago-γαστρικό καρκίνο», και «καρκίνωμα oesophago-γαστρικό» και «μεταστατικό», «προχωρημένο», «ανεγχείρητο», «επαναλαμβανόμενες», «στάδιο IV», «υποτροπή». θεωρήθηκαν μόνο δημοσιεύσεις που γράφτηκαν στα αγγλικά και ότι συμμετέχουν άνθρωποι. Οι αναζητήσεις χρονικά όρια ήταν από την αρχή έως τις 16 Φεβρουαρίου 2013. Οι περιλήψεις των μεγάλων συνεδρίων καρκίνου συμπεριλήφθηκαν αν οι πληροφορίες που παρουσιάστηκε σε τουλάχιστον ένα από τα δύο άκρα. επιλεγμένες μελέτες είχαν αν ήταν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες φάσης ΙΙ δοκιμές ΙΙΙ? αν συμπεριληφθούν ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο, προηγμένη, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή γαστρο-οισοφαγική διασταύρωση? και αν συγκρίνεται (πρώτης γραμμής) χημειοθεραπεία με τουλάχιστον δύο ή τρεις παράγοντες, περιλαμβανομένων CDDP, με χημειοθεραπεία, που περιελάμβανε τον ίδιο αριθμό κυτταροτοξικών παραγόντων και ένα σύγχρονο παράγοντα (π.χ., ένα ταξάνιο, CPT-11, από το στόμα φθοριοπυριμιδίνη ή οξαλιπλατίνη ) στη θέση του CDDP.

Δοκιμές συμπεριλαμβανομένου του οισοφάγου ή σε ασθενείς άνω γαστρεντερικού καρκίνου συμπεριλήφθηκαν αν υπήρχαν επαρκείς πληροφορίες για την υποομάδα των ασθενών με GC. Δοκιμές που ενσωματώνουν στοχευμένες θεραπείες, ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία, ή ακτινοθεραπεία αποκλείστηκαν.

επιλογή Μελέτη, εξόρυξη δεδομένων, καθώς και την εισαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκαν από δύο συγγραφείς ανεξάρτητα (FP και AC). Οι διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση με ένα τρίτο συγγραφέα (SB)

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε άρθρο:. 1) βασικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων περιοδικού, το έτος δημοσίευσης, και τα ονόματα συγγραφέας? 2) δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και της διανομής διάμεση φύλο? 3) πληροφορίες για τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του δείγματος, το σχεδιασμό της μελέτης, και τα τελικά σημεία της μελέτης? 4) πληροφορίες για την θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης θεραπευτικά σχήματα)? και 5) αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων διάμεση OS και διάμεση PFS (ή TTP).

Η στατιστική ανάλυση

OS ήταν το πρωτεύον καταληκτικό μέτρο, και PFS (ή TTP) και το ποσοστό ανταπόκρισης (RR) ήταν τα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Ώρες και 95% ΚΠ εκτιμήθηκαν άμεσα ή έμμεσα από τα δηλωθέντα στοιχεία. Όταν ΥΕ και 95% CI δεν αναφέρθηκαν σε μια δημοσίευση, που υπολογίστηκαν από τα άλλα διαθέσιμα στοιχεία (Καμπύλες κατά Kaplan-Meier ή τον αριθμό των γεγονότων) [11] – [13]. Η ποιότητα των δημοσιεύσεων που περιλαμβάνονται στην αρχική ανάλυση έκβαση εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα Jadad.

επιδράσεις Ένα σταθερό ή τυχαίων επιδράσεων (σταθμισμένη με αντίστροφη διακύμανσης) η μέθοδος Mantel-Haenszel (ΜΗ) μοντέλο και χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσει και η ζύγιση των μεμονωμένων μελετών. Το τεστ Cochran Q, με ένα προκαθορισμένο όριο σημαντικότητας της τάξης του 0,1, χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Η υπόθεση της ομοιογένειας θεωρήθηκε άκυρη για

σ

τιμές μικρότερες από 0,1? σε αυτή την περίπτωση, περίληψη εκτιμήσεις αναφέρθηκαν από τα μοντέλα τυχαίο αποτέλεσμα. Πηγές της ετερογένειας προσδιορίστηκαν με ανάλυση υποομάδας διαστρωμάτωσης που βασίζεται στα χαρακτηριστικά της μελέτης, όπως η εθνικότητα, το είδος της μελέτης (φάση II ή φάσης III), και σχήμα χημειοθεραπείας (CDDP έναντι οξαλιπλατίνη, CDDP έναντι δεν οξαλιπλατίνη, CDDP έναντι CPT-11, και CDDP έναντι ταξάνες).

Τέλος, πιθανές προκαταλήψεις δημοσίευση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας οικόπεδα χοάνη για ανάλυση OS, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της σχετικής συμμετρία των επιμέρους εκτιμήσεων μελέτη γύρω από τη συνολική εκτίμηση, με βάση Begg και δοκιμές Egger του. Ένα δύο-ουρά

σ

τιμή μικρότερη από 0,05, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Το ένα-out-άδεια διαδικασία εκτελέστηκε επίσης για την πρωτογενή ανάλυση τελικού σημείου. Η «ασφαλούς αστοχίας

Ν

», η οποία ορίζεται ως ο αριθμός των πρόσθετων «αρνητικό» μελέτες (μελέτες, στις οποίες η επίδραση παρέμβαση ήταν μηδέν) που απαιτείται για την αύξηση του

σ

αξία για το μετα-ανάλυση για πάνω από 0.05, υπολογίστηκε. Μια two-tailed p τιμή μικρότερη του 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης αναφέρθηκαν ως κλασικό δασικών εκτάσεων (για το OS και για PFS ή TTP)

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με την αναθεώρηση Διευθυντής 5.1 (Κριτική Manager (RevMan) έκδοση 5.1? Κοπεγχάγη:. Η Nordic Cochrane Centre, η συνεργασία Cochrane, 2008) και το λογισμικό Comprehensive Meta Ανάλυση (έκδοση 2.2.064?. 27 Ιουλίου 2011)

Αποτελέσματα

ηλεκτρονικές αναζητήσεις μας αποκάλυψε 2.514 αναφορές. Μετά την αφαίρεση δύο αντίτυπα δημοσιεύσεων και άσχετο δοκιμές, 22 αναφορές παρέμεινε για περαιτέρω αξιολόγηση. Τέλος, 14 δημοσιεύσεις συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση [5] – [6]? ? 9 εκ των οποίων ήταν οι εκθέσεις των κλινικών δοκιμών στις δημοσιεύσεις πλήρους κειμένου και 5 εκ των οποίων ήταν περιλήψεις του συνεδρίου (Πίνακας S1). Πέντε από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ήταν φάσης ΙΙΙ, και 9 ήταν φάσης ΙΙ. Όλα τα 14 μελέτες που περιλαμβάνονται τουλάχιστον 1 βραχίονα ελέγχου από CDDP βάση. Οι πειραματικές βραχίονες περιλαμβάνονται οξαλιπλατίνη σε 5 μελέτες, ταξάνες σε 3, CPT-11 σε 3, καρβοπλατίνη /ταξανίου σε 1, S-1 σε 1, και 5-FU σε 1 ως αντικατάσταση για CDDP. Οι βραχίονες ελέγχου βασίστηκαν CDDP /φθοριοπυριμιδίνη (με το ένα συμπεριλαμβανομένης επίσης ανθρακυκλίνες) σε 11 από τις μελέτες, CDDP /ταξάνη βασίζονται σε 2, και CDDP /CPT-11 που βασίζεται σε 1. Μια μελέτη είχε ένα σχέδιο 4-βραχίονα, 1 είχε ένα σχέδιο 3-βραχίονα, και 12 είχαν ένα σχέδιο 2-βραχίονα. Δώδεκα δοκιμές σε σύγκριση δυάδων χημειοθεραπεία, και 2 σε σύγκριση τρίδυμα χημειοθεραπεία. Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές ήταν 2.981, με 1.501 που έλαβαν CDDP που περιέχουν χημειοθεραπεία και 1.480 που λαμβάνουν μη CDDP που περιέχουν χημειοθεραπεία. Ένα διάγραμμα σύζυγος της σταδιακής αναγνώρισης των επιλέξιμων μελετών είναι λεπτομερώς στο Σχ. S1

Πρωτεύον τελικό σημείο:. OS

Εννέα από τις 14 μελέτες [5-6]? αναφερόμενα στοιχεία OS με τη μορφή HRs ή αυτές τις αναλογίες υπολογίστηκαν από τα δημοσιευμένα στοιχεία. Ειδικότερα, τα στοιχεία για τον υπολογισμό HRs εκχυλίζονται από καμπύλες Kaplan-Meier σε τρεις μελέτες [17-18], και από τον αριθμό των συμβάντων σε κάθε βραχίονα και το

σ

τιμή (αναλογία τυχαιοποίησης ένα προς ένα ) σε μία μελέτη [16]

Χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα, διαπιστώσαμε ότι, συνολικά, CDDP χωρίς χημειοθεραπεία σημαντικά βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα σε σύγκριση με το CDDP χημειοθεραπεία που περιέχει (HR, 0,79?. 95% CI, 0.68- 0,92?

p = 0,003

? Εικ. S2) με μέτρια ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 50%,

σ

= 0.04). Τα αποτελέσματα παρέμειναν αμετάβλητες μετά τη διαδικασία άδειας-one-out

Δευτερεύοντα τελικά σημεία:. PFS και RR

Εννέα μελέτες [5-6]? αναφερθεί HR για το PFS ή παρέχονται στοιχεία που επέτρεψαν στην ΥΕ και PFS να υπολογιστεί, με τρεις από αυτές τις μελέτες αναφέρουν TTP αντί του PFS. Συνολικά, CDDP χωρίς χημειοθεραπεία σημαντικά βελτιωμένη PFS σε σύγκριση με το CDDP χημειοθεραπεία που περιέχει χρησιμοποιώντας το τυχαία εφέ μοντέλο (HR, 0,77? 95% CI, 0,66 – 0,90?

σ

= 0.001? Εικ. S3), και εκεί ήταν μέτρια ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 48%,

σ

= 0,05)

Όλα τα 14 μελέτες [5] – [6].? αναφερόμενων δεδομένων RR, με τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο αποτελέσματα δείχνουν ότι CDDP χωρίς χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την RR σε σύγκριση με CDDP χημειοθεραπεία που περιέχει (OR, 1,25? 95% CI, 1,07 – 1,45?

p =

0.004? Εικ. S4). Υπήρχε χαμηλή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 16%,

σ

= 0,28).

υποομάδα ανάλυση

Δοκιμές στην ανατολική και δυτική χώρες έδωσαν παρόμοια ΔΘ και τα αποτελέσματα. Σε σύγκριση με τις μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι δοκιμές φάσης ΙΙ έδειξαν καλύτερη ΕΑ (Ή, 1,46 έναντι 1,19), OS (HR, 0,65 έναντι 0,93), και PFS (HR, 0.68 έναντι 0.89). Όταν συγκρίθηκαν οι παράγοντες που αντικαθιστά CDDP, CPT-11, οξαλιπλατίνη και ταξάνες απέδωσε παρόμοια ΕΑΠ για το RR (1,26, 1,17 και 1,64, αντίστοιχα), και CPT-11 και οξαλιπλατίνη απέδωσε παρόμοια HR για OS (0,79 και 0,83, αντίστοιχα) και PFS (0,71 και 0,89, αντίστοιχα)? μόνο ένα ταξάνιο δίκη ανέφερε OS και PFS? ως εκ τούτου, οι επίσημες αναλύσεις δεν ήταν δυνατόν. Μετά τον αποκλεισμό από τις τρεις δοκιμές οξαλιπλατίνη, οι HR για OS και PFS παρέμειναν σημαντικές υπέρ των πειραματικών δοκιμών λευκόχρυσου-free (HR 0,77?

σ

= 0,001 και HR 0,74?

p =

0.0002). Για την RR, το OR ήταν 1,45 (

σ

= 0,007).

προκατάληψη Δημοσίευση

Ένα οικόπεδο χοάνη και δύο δοκιμές Begg και Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση των επιλεγμένων μελετών. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν έδειξε στοιχεία προφανή ασυμμετρία (

σ

= 0,348 για το OS? Εικ. S5). Τα αποτελέσματα από την δοκιμή Egger δεν ήταν σημαντική (

σ

= 0,083). Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα να λογοδοτήσουν για τις ασύμμετρες μελέτες στο οικόπεδο χοάνη δεν είχε καμία επίδραση στην ΥΕ για το OS. Η ασφάλεια έναντι αστοχίας

Ν

ήταν 33, αναφέροντας ότι ήταν απαραίτητο για να εντοπίσετε και να συμπεριλάβει 33 ‘null’ μελέτες για τη συνδυασμένη δύο-ουρά

σ

αξία να υπερβαίνει τα 0.050.

Συζήτηση

Αυτή η μετα-ανάλυση είναι, προς το καλύτερο της γνώσης μας, ο πρώτος για να συγκρίνετε σχήματα χημειοθεραπείας με και χωρίς CDDP. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αντικατάσταση CDDP με οξαλιπλατίνη, CPT-11, ή ένα ταξάνιο αυξάνει σημαντικά OS και PFS? αυξάνει επίσης την RR κατά 25%. Ειδικότερα, οι CDDP χωρίς αγωγές έχουν βρεθεί να μειωθούν οι κίνδυνοι της εξέλιξης και του θανάτου κατά 23% και 21%, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα ήταν ίδια και για τους οξαλιπλατίνη-ελεύθερες δοκιμές μεταξύ των πειραματικών όπλων. Ως εκ τούτου, αυτή η μετα-ανάλυση, η οποία ανέλυσε πέντε δοκιμές φάσης ΙΙΙ και δοκιμές εννέα φάσης ΙΙ, όλα εκτός από πέντε από τα οποία δημοσιεύθηκαν ως πλήρη κείμενα, επιβεβαιώνει την άποψη ότι η ενσωμάτωση της σύγχρονης άλλους παράγοντες εκτός από την CDDP σε οποιοδήποτε σχήμα χημειοθεραπείας για GC μειώνει σημαντικά ο κίνδυνος θανάτου σε σύγκριση με το CDDP χημειοθεραπεία με βάση. Η ανάλυσή μας σε σύγκριση κάθε δύο και αγωγή τριών φαρμάκων που περιελάμβανε CDDP με οποιοδήποτε σχήμα που περιέχει τον ίδιο αριθμό παραγόντων στους οποίους CDDP αντικαταστάθηκε από οξαλιπλατίνη, CPT-11, ή ένα ταξάνιο. Είναι η πρώτη ανάλυση του είδους του. Αντίθετα, ο γαστρικός μετα-ανάλυση [2] περιλαμβάνει μόνο 3 από 14 δοκιμές μας. Από τα 8 δοκιμές στο γαστρικό ανάλυση που περιλάμβανε θεραπεία CDDP, 4 σε σύγκριση χημειοθεραπεία συνδυασμού CDDP που βασίζεται με υποβέλτιστη μόνος 5-FU ή μεγαλύτερα σχήματα (FAM ή ELF). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι φθοριοπυριμιδίνη /οξαλιπλατίνη ή CPT-11 συνδυασμούς ή ένα σχήμα ταξάνη βάση θα μπορούσε πραγματικά να θεωρηθεί τυπική θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο γαστρο-οισοφαγική αδενοκαρκινώματα.

μας μετα-ανάλυση έχει συμπεριλάβει όλες τις τυχαιοποιημένες φάσης ΙΙ και δοκιμές III, που δημοσιεύθηκε ή όχι, που περιέχουν σύγχρονα φάρμακα με δράση σε GC και συνέκρινε σχήματα με τον ίδιο αριθμό παραγόντων (τουλάχιστον δύο ή τρία). Έχουμε βρει ότι εκβάσεις ασθενών βελτιώθηκε γενικά η υποκατάσταση των σύγχρονων μέσων όπως οξαλιπλατίνα για CDDP και με την προσθήκη του CPT-11 με τις καθιερωμένες θεραπευτικές αγωγές. Μια μετα-ανάλυση των τριών μελέτες που συνέκριναν CDDP- με σχήματα οξαλιπλατίνη περιέχουν έδειξε ότι οξαλιπλατίνη βελτιωθεί σημαντικά PFS (HR, 0,88?

σ

= 0,02) και OS (HR, 0,88?

p

= 0.04) [3]. Μια μετα-ανάλυση 10 μελετών της CPT-11 στην Ασία [4], επίσης, έδειξε ότι η προσθήκη της CPT-11 σε χημειοθεραπευτικά σχήματα ενισχυθεί τόσο PFS και OS, με παρόμοια ποσοστά των αιματολογικών και μη-αιματολογική τοξικότητα, εκτός από την κούραση.

η νεφρική και γαστρεντερικές τοξικότητες του CDDP και η συσχέτιση αυτού του παράγοντα με πιθανούς απειλητικές για τη ζωή αγγειακή τοξικότητα (π.χ., φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων [7]), υποδηλώνει ότι η τρέχουσα ρόλο της στη θεραπεία του προχωρημένου GC πρέπει να επαναξιολογηθεί. Σύνθετη GC είναι μια θανατηφόρα ασθένεια, και η θεραπεία με πειραματικά σχήματα ενισχύει την επιβίωση OS από μόνο περίπου 3-4 εβδομάδες σε σύγκριση με τις συνήθεις θεραπείες [2].

Αν λάβουμε υπόψη την υψηλή δραστηριότητα του στόματος παράγοντες (καπεσιταβίνη και S- 1) και η χορήγηση των παραγόντων όπως η οξαλιπλατίνη, πακλιταξέλη, δοσεταξέλη, και ιρινοτεκάνη, των οποίων η έγχυση διάρκειας και ενδεχομένως ανησυχητική τοξικότητα θα μπορούσε να μειωθεί, με τη χρήση σισπλατίνης χωρίς αγωγές για τη θεραπεία αυτής της ασθένειας θα μπορούσε να είναι πιο βολικό και εφικτό για τους ασθενείς. Επιπλέον CDDP χωρίς χημειοθεραπεία θα μπορούσε ενδεχομένως να προσφέρεται σε δύο σισπλατίνη-fit και -unfit ασθενείς (π.χ., άτομα με κακή νεφρική λειτουργία, είναι ηλικιωμένοι, ή έχουν κακή κατάσταση απόδοσης ή εκείνους που δεν μπορούν να ανεχθούν αναγκαστική ενυδάτωση).

Ωστόσο, η ανάλυση μας έχει κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, είναι μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών, με HR για OS και PFS προέρχονται (ή να υπολογιστεί) απευθείας από τις δημοσιεύσεις ή περιλήψεις. Έτσι, αναλύει επίσημη υποομάδα, συμπεριλαμβανομένης της προσαρμογής για την έναρξη παράγοντες όπως το φύλο, ιστολογία, τη θέση της πρωτοπαθούς νόσου, ή την έκταση των μεταστάσεων, μεταξύ των περιελάμβανε δοκιμές δεν ήταν δυνατή. Μια διαφορετική ευαισθησία προς κυτταροτοξική φάρμακα έχει πρόσφατα προταθεί για εντερική και εγγύς υποτύπων GC [Bittoni et al. στον Τύπο], αλλά δεν έχει ακόμη επικυρωθεί μελλοντικά. Στις δοκιμές που περικλείεται σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν υπάρχει ανάλυση ήταν δυνατόν σύμφωνα με ιστολογική υποτύπους και τοποθεσίες της μεταστατικής νόσου, λόγω έλλειψης στοιχείων. Σε δοκιμές που δημοσιεύθηκε στο πλήρες κείμενο Δεύτερον, σαφείς διαφορές μεταξύ των σχημάτων δεν μπορεί να προσδιοριστεί, αν και παρόμοια OS και PFS αποτελέσματα υπολογίστηκαν για οξαλιπλατίνη (κυρίως το σχήμα FOLFOX) και CPT-11 (κυρίως CPT-11 σε συνδυασμό με φθοριοπυριμιδίνες). Εκτός από ΕΑ, τα αποτελέσματα δεν θα μπορούσαν να αναλυθούν στις δοκιμές ταξανίου λόγω έλλειψης δεδομένων. Τρίτον, τα δύο τρίτα των μελετών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση μας ήταν δοκιμές φάσης II και δεν ήταν επαρκώς ελέγχεται για τον προσδιορισμό μιας διαφοράς επιβίωση ή να χρησιμοποιούνται RR ως το πρωτεύον τελικό σημείο. Τέταρτη η συμπερίληψη των δοκιμών διαφορετικών εθνικότητας θα μπορούσε να έχει οδηγήσει σε δυνητικά μικτή ή ακόμα καλύτερα αποτελέσματα. Πέντε μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς ανατολικές χώρες, και παρουσίασαν την υψηλότερη διάμεση OS μεταξύ όλων περιλαμβάνονται δοκιμές, πιθανώς επειδή ασιατική ασθενείς έχουν καλύτερη πρόγνωση, και να αποκομίσουν το μέγιστο όφελος από το στόμα fluropyrimidines (π.χ. S-1). Μετά τον αποκλεισμό των δύο ασιατικών μελετών στο λειτουργικό σύστημα και την ανάλυση PFS, τα αποτελέσματα δεν άλλαξε. Τέλος, η ανάλυση μας δεν αξιολογεί τα αποτελέσματα της θεραπείας ανάλογα με την κατάσταση HER-2. Στην πραγματικότητα, η προσθήκη του trastuzumab να CDDP συν φθοριοπυριμιδίνη δυάδων δείχθηκε ότι ενισχύει την επιβίωση σε ασθενείς με-2-θετικά HER GC [26]. Για τις γνώσεις μας, δεν δημοσιεύθηκε τυχαιοποιημένη μελέτη συνέκρινε τη χημειοθεραπεία με και χωρίς CDDP συν trastuzumab. Ωστόσο, τα στοιχεία από παρατήρησης πρακτική έχουν δείξει ότι συνδυασμοί χωρίς CDDP είναι εφικτές και ως δραστικές ως σχήματα CDDP που βασίζεται [27]. Εν τω μεταξύ, ούτως ή άλλως, το επισημασμένο ένδειξη της trastuzumab χρειάζεται τη σύνδεση με CDDP και 5-FU σύμφωνα με το το registrative δίκη TOGA.

Τα αποτελέσματά μας, δείχνουν για πρώτη φορά ότι το CDDP χωρίς χημειοθεραπεία ήταν πιο αποτελεσματικό από CDDP χημειοθεραπεία με βάση την σχεδόν 3.000 ασθενείς με σταδίου IV GC. Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, ωστόσο, δεν μπορούμε να προσδιορίσει ένα υποσύνολο ασθενών για τους οποίους συνιστάται οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Αυτό εμφανίζεται ως η κύρια αδυναμία αυτής της μετα-ανάλυσης.

Μια πρόσφατη μελέτη φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε οξαλιπλατίνη συν καπεσιταβίνη με την παρατήρηση ως επικουρική θεραπεία μετά από θεραπευτική επέμβαση D2 της GC [28] έδειξε ότι η οξαλιπλατίνη με βάση το δίπολο αυξημένη PFS (HR, 0.56), ενώ η δεύτερη γραμμή docetaxel ή CPT-11, μετά από συνδυασμούς φθοριοπυριμιδίνη και πλατινένιους άλατα, είχε οφέλη OS. Οι παρατηρήσεις αυτές, εκτός από τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης, επιβεβαιώνουν ότι CDDP μπορεί να μην είναι απαραίτητο σε GC, τουλάχιστον σε HER-2 αρνητικό σκηνικό, όπου τραστουζουμάμπη δεν ενδείκνυται.

Εν κατακλείδι, βρήκαμε ότι CDDP χωρίς χημειοθεραπεία συνδυασμού, που περιέχουν νέες δραστικές κυτταροτοξικών παραγόντων αντί του CDDP, ενισχύει σημαντικά OS, PFS, και RR σε σύγκριση με συνδυασμό χημειοθεραπείας CDDP που βασίζεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού GC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Επιλογή Εκδόσεις περιλαμβάνονται στη συγκεντρωτική ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

μετα-ανάλυση της συνολικής επιβίωσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

μετα-ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

Μετα-ανάλυση του ρυθμού απόκριση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s004

(ΔΕΘ)

Εικόνα S5.

Χωνί οικόπεδο για μεροληψία δημοσίευσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s005

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται δοκιμές

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s006

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0083022.s007

(DOC)