Αφηρημένο

Στόχος

Ο ρόλος της δυσλειτουργίας BRCA για την πρόγνωση των ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOCs) παραμένει αμφιλεγόμενη. Αυτή η συστηματική ανασκόπηση προσπάθησαν να αξιολογήσουν το ρόλο της δυσλειτουργίας BRCA, συμπεριλαμβανομένων των BRCA1 /2 βλαστικής σειράς, σωματικές μεταλλάξεις, χαμηλή πρωτεΐνη BRCA1 /έκφρασης mRNA ή μεθυλίωση υποστηρικτής BRCA1, όπως προγνωστικός παράγοντας σε EOCs.

Μέθοδοι

Μελέτες επιλέχθηκαν για ανάλυση εφόσον παρέχεται μια ανεξάρτητη αξιολόγηση της κατάστασης BRCA και πρόγνωση σε EOC. Για να καταστεί δυνατή η συγκεντρωτικά αποτελέσματα επιβίωσης των δημοσιευμένων μελετών, μεθοδολογία τους αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη κλίμακα ποιότητας.

Αποτελέσματα

Από 35 αξιολογήσιμους μελέτες, 23 προσδιορίζονται κατάσταση BRCA dysfucntion ως ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντας. Δεν σημαντικές διαφορές εντοπίστηκαν στην παγκόσμια βαθμολογία της αξιολόγησης της ποιότητας. Η συγκεντρωτική αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) των 34 αξιολογήσιμα μελέτες πρότειναν ότι BRCA κατάσταση δυσλειτουργίας είχε ευνοϊκή επίδραση στην OS (HR = 0,69, 95% CI 0,61 – 0,79), και όταν αυτές οι μελέτες κατηγοριοποιούνται σε BRCA1 /2 μετάλλαξης και της πρωτεΐνης έκφρασης χαμηλό /mRNA των υποομάδων BRCA1, όλα αυτά απέδειξαν θετικά αποτελέσματα (HR = 0,67, 95% CI: 0,57 – 0,78? HR = 0,62, 95% CI: 0,51 – 0,75? και HR = 0,51, 95% CI: 0,33 – 0,78, αντίστοιχα), με εξαίρεση την υποομάδα της μεθυλίωσης BRCA1 υποκινητή (HR = 1,59, 95% CI: 0,72 – 3,50). Η μετα-ανάλυση επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS), η οποία περιελάμβανε 18 αξιολογήσιμες μελέτες, απέδειξαν ότι το καθεστώς δυσλειτουργίας BRCA σχετίστηκε με μεγαλύτερη PFS στην EOC (HR = 0,69, 95% CI: 0,63 – 0,76).

Συμπεράσματα

οι ασθενείς με την κατάσταση δυσλειτουργίας BRCA τείνουν να έχουν ένα καλύτερο αποτέλεσμα, αλλά η περαιτέρω προοπτικές κλινικές μελέτες που συνέκριναν τις διάφορες καταστάσεις BRCA στο ΕΓΚ χρειάζεται επειγόντως να καθορίσει συγκεκριμένα την πιο αποτελεσματική θεραπεία για τις ξεχωριστές ομάδες ασθενών.

Παράθεση: Sun C, Li Ν, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. (2014) Ο ρόλος των γονιδίων BRCA Κατάσταση σχετικά με την πρόγνωση των ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών: μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας με μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10.1371 /journal.pone.0095285

Επιμέλεια: Αλέξανδρος James Roy Επίσκοπος, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Επιστήμη Κέντρο Υγείας στο San Antonio, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 του Οκτωβρίου του 2013? Αποδεκτές: 26 Μαρτίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: May 1, 2014

Copyright: © 2014 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Τα επιθηλιακά καρκινώματος των ωοθηκών (EOC) είναι η πέμπτη κορυφαία αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες [1], και τα σχετικά ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για το τελευταίο στάδιο της EOC ήταν λιγότερο από 10% μεταξύ 2004 και 2008 [2]. Παρά τις προόδους στη χειρουργική και την ευρεία χρήση του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, η μακροχρόνια έκβαση παραμένει φτωχή, ως αποτέλεσμα των υποτροπών και της εμφάνισης ανθεκτικότητας στα φάρμακα, καθιστώντας αναγκαία την ανακάλυψη βιοδεικτών για την πρόβλεψη του ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν ή να μην επωφεληθούν από συστηματική χημειοθεραπεία . Επιπλέον, η έλλειψη των ενεργών θεραπευτικών παραγόντων για ασθενείς με καρκίνους της πλατίνας ανθεκτικό ωθεί τους ερευνητές να ανακαλύψουν νέες μοριακοί στόχοι βοηθώντας ορίζουν υποσύνολα των ασθενών που μπορούν να επωφεληθούν τα μέγιστα από την ειδική θεραπεία.

Το 1996, μια λεπτομερή ασθενών-μαρτύρων ανάλυση αναφερθεί ότι μεταλλάξεις BRCA1 /2 βλαστικής σειράς ήταν επωφελής προγνωστικούς παράγοντες για τους ασθενείς με EOC [3]. Από τότε, πολλοί επιστήμονες έχουν προσπαθήσει να ανακαλύψουν την πραγματική συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης BRCA1 /2 βλαστική και την πρόγνωση του ΕΓΚ στις μεταγενέστερες μελέτες, δημιουργώντας αντικρουόμενα αποτελέσματα [3] – [8]. Παρά το γεγονός ότι, ο μηχανισμός που υπογραμμίζει τη σχέση μεταξύ BRCA1 /2 μεταλλάξεις βλαστικής σειράς και η επιβίωση δεν είναι πλήρως κατανοητή, i

n vitro

πειράματα έχουν δείξει ότι /2 κύτταρα με ανεπαρκές BRCA1 εμφανίζουν ανεπάρκεια στην επισκευή δίκλωνα σπασίματα του DNA με ομόλογο ανασυνδυασμός [9] – [11]. Αυτό βιολογικός μηχανισμός μπορεί να είναι υπεύθυνη για την αυξημένη χημειο-ευαισθησία, η οποία οδηγεί σε μια μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) [12]. Περισσότερα εμπνευσμένα, BRCA1 /2 μετάλλαξη φέρει μπορεί να αποκτήσει μια εξαιρετική ανταπόκριση από στοχευμένες θεραπείες, όπως η πολυ (ADP) ριβόζη πολυμεράση (PARP) αναστολέας (Olaparib) [13], [14]. Ωστόσο, οι φορείς μετάλλαξης BRCA1 /2 βλαστική αντιπροσωπεύουν μόνο το 10% έως 15% των EOCs. Ευτυχώς, τα τελευταία στοιχεία δείχνουν ότι πολλοί σποραδικές EOCs εμφάνιση «BRCAness», ή δυσλειτουργία των BRCA1 /2. Επιπλέον, σε σποραδικές EOCs, χαμηλή έκφραση BRCA1 ανιχνεύεται με ανοσοϊστοχημεία (IHC) ή RT-PCR ή μεθυλίωση υποστηρικτής BRCA1 είχε επίσης αναφερθεί ως ένα κλινικά χρήσιμο εργαλείο για να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση [15].

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ο ρόλος της κατάστασης δυσλειτουργίας BRCA, συμπεριλαμβανομένων των BRCA1 /2 βλαστική /σωματικές μεταλλάξεις, χαμηλή πρωτεΐνη BRCA1 /έκφρασης mRNA ή μεθυλίωση BRCA1 υποκινητή σε σποραδικές EOCs, στην πρόγνωση σε EOCs πραγματοποιώντας μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που ακολουθείται από μια μετα-ανάλυση, και να εκτιμηθεί σε ποιο βαθμό αυτές οι καταστάσεις BRCA επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών.

Μέθοδοι

Δημοσίευση Επιλογή

Αυτή η μελέτη έχει καταχωρηθεί στο Διεθνές Υποψήφιοι Μητρώο συστηματικές ανασκοπήσεις (PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) το 2011. Μια ηλεκτρονική αναζήτηση του Medline, Embase και CNKI (Υποδομή China National Γνώσης ) χρησιμοποιήθηκε για την επιλογή αντικειμένων με τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «ωοθηκών νεόπλασμα», «όγκος των ωοθηκών», «καρκίνωμα των ωοθηκών», «ωοθηκών κακοήθειας» ή «καρκίνο των ωοθηκών» και «BRCA1», «BRCA2″ ή «BRCA * ‘και’ Prognos * »,« surviv * »,« αποτέλεσμα »ή« δείκτη ». Αυτή η στρατηγική αναζήτησης συμπληρώθηκε με την εξέταση της προσωπικής βιβλιογραφία των συγγραφέων. Για να αποφευχθεί η επικάλυψη μεταξύ των πληθυσμών των ασθενών, όταν συγγραφείς ανέφεραν τα αποτελέσματα που λαμβάνονται για τα ίδια ομάδων ασθενών σε διάφορες εκδόσεις, μόνο η πιο πρόσφατη έκθεση ή το πιο ολοκληρωμένο μία συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση. Η αναζήτηση ενημερώθηκε το Σεπτέμβριο του 2013. Μια μελέτη που πρέπει να έχουν δημοσιευτεί ως πλήρες έγγραφο στην αγγλική ή κινεζική γλώσσα. Για να είναι επιλέξιμες για ένταξη, οι μελέτες έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: απευθύνεται επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών και ανέλυσε την πρόγνωση των ασθενών σύμφωνα με τις καταστάσεις BRCA (αξιολογηθούν BRCA1 /2 μεταλλάξεις, αξιολογήθηκε έκφραση /πρωτεΐνης BRCA1 2 μέσω IHC ή αξιολογείται το επίπεδο του mRNA μέσω RT-PCR , και /ή αξιολογείται μεθυλίωση BRCA1 υποκινητή στον πρωτογενή όγκο (όχι σε μεταστατικό ιστό ή σε ιστό γειτονικά προς τον όγκο)). Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η δευτερεύουσα έκβαση ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Εξαγωγή δεδομένων και Μεθοδολογίας Αξιολόγησης

Τα δεδομένα που ανακτώνται από τις εκθέσεις που περιλαμβάνονται συγγραφείς, χρόνια μελετών και δημοσιεύσεων, οι πόροι των ασθενών, το μέγεθος του πληθυσμού, τις μεθόδους, ιστολογία, το στάδιο και τη θεραπεία. Για να αποφευχθεί η μεροληψία κατά τη διαδικασία αφαίρεσης των δεδομένων, τρεις αναθεωρητές (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) αντλείται τα δεδομένα ανεξάρτητα και στη συνέχεια συνέκριναν τα αποτελέσματα. Όλα τα στοιχεία ελέγχονται για εσωτερική συνοχή και διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση.

Για να αξιολογηθεί η μεθοδολογία, τρεις ερευνητές (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) διαβάσει κάθε δημοσίευση ανεξάρτητα και πέτυχα τους σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ομάδα εργασίας Καρκίνο του πνεύμονα (ELCWP) κλίμακα βαθμολόγησης, με κάποια τροποποίηση (Μέθοδος S1 στο αρχείο S1) [16]. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν, και μια τιμή συναίνεση για κάθε στοιχείο επιτεύχθηκε στις συναντήσεις συμμετείχαν τουλάχιστον δύο ερευνητές. Η βαθμολογία αξιολογεί ορισμένες πτυχές της μεθοδολογίας, οι οποίες ομαδοποιούνται σε τέσσερις κύριες κατηγορίες: σχεδιασμός, εργαστηριακές μεθόδους, τη γενίκευση των αποτελεσμάτων και η ανάλυση των δεδομένων της μελέτης. Κάθε κατηγορία είχε μια μέγιστη βαθμολογία των 10 πόντους, δίνοντας μια θεωρητική μέγιστη συνολική βαθμολογία των 40 σημείων. Τα τελικά αποτελέσματα εκφράστηκαν ως ποσοστά που κυμαίνονται από 0 έως 100%, με τις υψηλότερες τιμές που αντανακλούν καλύτερα μεθοδολογικής ποιότητας.

Στατιστικές Μέθοδοι

Μια μελέτη θεωρείται σημαντική εάν η P-τιμή για τον στατιστικό τεστ σύγκρισης των κατανομών επιβίωση μεταξύ των ομάδων της στυτικής BRCA και φυσιολογική κατάσταση BRCA ήταν & lt? 0.05. Η μελέτη που ονομάζεται «θετική» όταν το καθεστώς δυσλειτουργίας BRCA βρέθηκε ως ευνοϊκή προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση. Άλλες καταστάσεις που κλήθηκαν «αρνητικό», ακόμη και όταν βρέθηκε σημαντική διαφορά επιβίωσης, αλλά η ομάδα των ασθενών με την κατάσταση δυσλειτουργίας BRCA τα πήγε χειρότερα.

Μη-παραμετρικές δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν την κατανομή των βαθμολογιών ποιότητας σύμφωνα με με την αξία ενός διακριτή μεταβλητή (Mann-Whitney τεστ).

για την ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης, μετρήσαμε την επίδραση της κατάστασης δυσλειτουργίας BRCA στην πρόγνωση από την αναλογία κινδύνου (HR) μεταξύ των κατανομών επιβίωσης των δύο BRCA ομάδες κατάστασης. Για κάθε μελέτη, η ΥΕ εκχυλίζεται ή υπολογίζεται με μια μέθοδο που εξαρτάται από τα αποτελέσματα που παρέχονται στη δημοσίευση. Η πιο ακριβής μέθοδος ήταν να ανακτήσει την εκτίμηση ΥΕ και διακύμανση της από τα δηλωθέντα αποτελέσματα ή να το υπολογίσει άμεσα χρησιμοποιώντας παραμέτρους που παρέχονται από τους συγγραφείς για την μονοπαραγοντική ανάλυση: το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για την ΥΕ, την στατιστική log-rank, της

P

-τιμή ή η στατιστική ΟΕ (διαφορά μεταξύ των αριθμών των παρατηρούμενων και αναμενόμενων γεγονότων). Εάν αυτές οι παράμετροι δεν ήταν διαθέσιμα, θα αξιολογηθεί ο συνολικός αριθμός των γεγονότων, ο αριθμός των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο σε κάθε ομάδα και η στατιστική log-rank ή είναι

P

-τιμή, που επιτρέπει τον υπολογισμό της προσέγγισης των η εκτίμηση ΥΕ. Τέλος, αν τα μόνα χρήσιμα στοιχεία ήταν με τη μορφή γραφικών παραστάσεων των κατανομών επιβίωσης, εξάγαμε ποσοστά επιβίωσης σε καθορισμένους χρόνους για να ανακατασκευάσει την εκτίμηση ΥΕ και διακύμανση της, με την παραδοχή ότι κατά τη διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης, το ποσοστό των ασθενών λογοκρίνεται ήταν σταθερή [17]. Εάν είχε χρησιμοποιηθεί αυτή η τελευταία μέθοδος, τρία ανεξάρτητα πρόσωπα διαβάσει τις καμπύλες για τη μείωση της ασάφειας στις παραλλαγές ανάγνωση.

Εάν επιβίωση αναφέρθηκε χωριστά για συγκεκριμένες υποομάδες, τα αποτελέσματα αυτά περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση των αντίστοιχων υποομάδων. Οι ίδιοι οι ασθενείς δεν είχαν ποτέ θεωρηθεί περισσότερο από μία φορά σε κάθε ανάλυση. Οι επιμέρους εκτιμήσεις HR συνενώθηκαν σε ένα συνολικό HR χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που δημοσιεύθηκε από Yusuf S και Peto R et al [18]. Αν η υπόθεση της ομοιογένειας, έπρεπε να απορριφθεί, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων ως δεύτερο βήμα. Κατά σύμβαση, μια παρατηρούμενη HR & lt? 1 σιωπηρή καλύτερη επιβίωση για την ομάδα με την ιδιότητα δυσλειτουργία BRCA. Αυτή η επίπτωση της κατάστασης BRCA στην επιβίωση θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν η CI 95% για το σύνολο του ανθρώπινου δυναμικού δεν περιλαμβάνουν 1.

Οι οριζόντιες γραμμές δείχνουν το 95% CI, και κάθε κουτί αντιπροσωπεύει την εκτίμηση σημείου HR? το μέγεθος του πλαισίου είναι ανάλογη με τον αριθμό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Ένα οικόπεδο χωνί και δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Begg είχαν χρησιμοποιηθεί για να διερευνήσει κάθε πιθανή προκατάληψη δημοσίευση [19]

Για όλες τις αναλύσεις, δύο όψεων

P

αξία των & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντικό. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SPSS έκδοση 13.0 (SPSS, Chicago, IL) και STATA έκδοση 10.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, TX).

Οι μελέτες που ήταν επιλέξιμες για τη συστηματική επανεξέταση κλήθηκαν «επιλέξιμες», και εκείνοι που παρέχουν στοιχεία για την μετα-ανάλυση ονομάζονταν «αξιολογήθηκαν».

Αποτελέσματα

Επιλογή μελέτης και Χαρακτηριστικά

Η κύρια έρευνα απέδωσε συνολικά 1.231 δημοσιεύσεις, 1030 του που είχαν εξαιρεθεί από την διαλογή τίτλο. Περιλήψεις των υπόλοιπων 201 έγγραφα αναθεωρήθηκαν, με αποτέλεσμα 162 να αποκλειστούν και εξέρχονται από 39 ως υποψήφιος άρθρα [3] – [8], [15], [20] – [51]. Να καταλήξει σε οριστική απόφαση επί της οποίας άρθρα επρόκειτο να συμπεριληφθούν στη μετα-ανάλυση, εξετάσαμε όλα τα 39 άρθρα σε λεπτομέρεια, η οποία είχε ως αποτέλεσμα την περαιτέρω αποκλεισμό από 4 χαρτιά επειδή οι πληροφορίες που η επιβίωση δεν ήταν διαθέσιμα για τρία έγγραφα [29], [35 ], [42] υποκείμενα [46] και ένα μελέτης επικαλύπτονται με μια επόμενη μελέτη ότι οι συγγραφείς δημοσιευτεί έξι χρόνια αργότερα [26] (Εικόνα 1). Όλες οι επιλέξιμες άρθρα εξετάστηκαν από τρεις ανεξάρτητους ερευνητές. Τα κύρια χαρακτηριστικά των 39 μελετών που είναι επιλέξιμες για την συστηματική ανασκόπηση, που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 1996 και 2013, παρουσιάζονται στον Πίνακα S1 στο S1 αρχείου. Όλες οι επιλέξιμες λογοτεχνίες ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Συνολικά 26 μελέτες διερευνήθηκε BRCA1 /2 βλαστικής σειράς ή /και σωματικά mutions, ενώ πρωτεΐνη εκφράσεις χαμηλή BRCA1 /mRNA και καταστάσεις μεθυλίωση BRCA1 προαγωγό σε σποραδικές EOCs μελετήθηκαν σε εννέα, δύο, και δύο μελέτες, αντίστοιχα.

Η

Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, 26 διενεργήθηκαν μελέτες για BRCA1 /2 βλαστικής σειράς ή /και σωματικά mutions. Είκοσι ένα (21/26, 80,8%) μελέτες ερεύνησαν την βλαστική BRCA1 /2 μετάλλαξης και μόνο, τέσσερις (4/26, 15,4%) μελέτες εξέτασαν την κατάσταση μετάλλαξης BRCA συμπεριλαμβανομένων βλαστικής σειράς και σωματικά BRCA1 /2 μετάλλαξη μαζί, και το ένα (1 /26, 3,8%) μελέτη αριστερά διερευνηθεί δυσλειτουργία BRCA1 δευτερεύουσα σε βλαστική, σωματική μετάλλαξη BRCA1 ή μεθυλίωση BRCA1 υποκινητή. Οι λεπτομερείς πληροφορίες από αυτές τις 26 μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1. Δεκαοκτώ (18/26, 69,2%) τα έγγραφα που προσδιορίζονται BRCA1 /2 μετάλλαξη ως ένα καλό προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση, ενώ τα υπόλοιπα οκτώ (8/26, 30,8%) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι BRCA1 /2 μετάλλαξη δεν ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση.

η

ανοσοϊστοχημεία (IHC) χρησιμοποιήθηκε σε 9 μελέτες για την ανίχνευση της χαμηλής έκφρασης της πρωτεΐνης BRCA1 σε σποραδικές EOCs. Ο κλώνος αντίσωμα MS110 χρησιμοποιήθηκε σε 88.9% (8/9) των μελετών. Διάφορες πειραματικές διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν με την ίδια τιμή αποκοπής (& lt? 10% θετικά κύτταρα) εκτός από μία μελέτη [49], και η περίληψη αναλογία χαμηλή έκφραση του BRCA1 (με τιμή αποκοπής ως & lt? 10% θετικά κύτταρα ) σε σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών ήταν 55,2% (Πίνακας 2).

Η

mRNA έκφραση BRCA1 και μεθυλίωση BRCA1 υποκινητή σε σποραδικές EOCs μελετήθηκαν σε δύο έγγραφα το καθένα. Και τα δύο άρθρα προσδιόρισε την χαμηλή έκφραση του BRCA1 mRNA ως σημαντικά καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης της πρόγνωσης, ενώ τα άλλα δύο έγγραφα σχετικά με μεθυλίωση BRCA1 υποστηρικτής έδειξαν αρνητικά αποτελέσματα (Πίνακας 3).

Η

Ποιότητα

Αξιολόγησης

Γενικά, η παγκόσμια βαθμολογία αξιολόγησης της ποιότητας, που εκφράζεται ως ποσοστό, κυμάνθηκε μεταξύ 36,7% και 89,4%, με ένα μέσο όρο 70,6% (Πίνακας S2A στο αρχείο S1, μέση τιμή ± SD οι τιμές φαίνεται).

Όχι στατιστικά σημαντική διαφορά των βαθμολογιών βρέθηκαν μεταξύ του 35 αξιολογήσιμη και 4 μη αξιολογήσιμο μελέτες. Επίσης δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των βαθμολογιών των 26 θετικών μελετών και 13 αρνητικές μελέτες, εκτός από τις θετικές είχε καλύτερα υπο-βαθμολογίες για εργαστηριακή μεθοδολογία (

P

= 0,016). Η διαφορά στην παγκόσμια και τέσσερις υποομάδα βαθμολογίες μεταξύ των μελετών που ταξινομούνται ανάλογα με τους τύπους των BRCA καταστάσεις δυσλειτουργίας δεν ήταν σημαντική.

Πίνακας S2B στο αρχείο S1 δείχνει τις βαθμολογίες για τις 35 μελέτες που έχουν ταξινομηθεί ως αξιολογήθηκαν για τη μετα- ανάλυση. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των σημαντικών και όχι σημαντικές μελέτες στην παγκόσμια βαθμολογία, εκτός από την επιμέρους βαθμολογία γενίκευση (

P

= 0,013). Επιπλέον, τα διάφορα είδη της κατάστασης δυσλειτουργίας BRCA δεν επηρέασε τη συνολική εκτίμηση της ποιότητας ή τα τέσσερα αποτελέσματα της υποομάδας.

Μετα-ανάλυση των γονιδίων BRCA Κατάσταση και λειτουργικό σύστημα του καρκίνου των ωοθηκών

Η απουσία σημαντικών ποιοτικών διαφορές μεταξύ θετικών και αρνητικών δοκιμών μας επέτρεψε να εκτελέσει μια ποσοτική συσσωμάτωση των δεδομένων επιβίωσης. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε επειδή η ετερογένεια των δοκιμών ήταν προφανής: οι μελέτες είχαν αναφερθεί σε ασθενείς με διαφορετικές καταστάσεις δυσλειτουργίας BRCA (BRCA1 /2 βλαστική /σωματικές μεταλλάξεις, χαμηλή έκφραση BRCA1 δοκιμάζονται από την IHC ή RT-PCR, και μεθυλίωση BRCA1 προαγωγό σε σποραδική EOCs). Σε αυτή τη μελέτη, συνδυασμένες μελέτες της βλαστικής σειράς, σωματικών BRCA1 /2 μεταλλάξεις μαζί ως μία παρέμβαση που ονομάζεται /2 μεταλλάξεις BRCA1 σε υποομάδα μετα-ανάλυση.

Η συνολική μετα-ανάλυση του OS περιλαμβάνονται 34 aggregable μελέτες με 7986 ασθενείς (ένα σπουδές παρέχονται μόνο PFS). Η δοκιμή της συνολικής ετερογένειας ήταν σημαντική (

2

= 61,7%,

P

= 0.000), το οποίο κατά κύριο λόγο προήλθε από την υποομάδα BRCA1 /2 μετάλλαξη (

I

2

= 64,4%,

P

= 0.000), ενώ η ετερογένεια των υπόλοιπων τριών υποομάδων (χαμηλή έκφραση BRCA1 κατά IHC ή RT-PCR και μεθυλίωση BRCA1 υποστηρικτής σε σποραδικές EOCs) δεν ήταν σημαντική . BRCA κατάσταση δυσλειτουργίας συνδέθηκε με ένα καλύτερο λειτουργικό σύστημα, με HR = 0,69, 95% CI: 0,61 – 0,79 σε μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (HR = 0,72, 95% CI: 0,61 – 0,79 σε σταθερές ενέργειες μοντέλο). Στις αναλύσεις των υποομάδων ανάλογα με τις διαφορετικές καταστάσεις BRCA, BRCA1 /2 μεταλλάξεις (1.686 περιπτώσεις και 4.941 έλεγχοι) και χαμηλή έκφραση BRCA1 με IHC (500 περιπτώσεις και 362 έλεγχοι) ή RT-PCR (72 περιπτώσεις και 49 έλεγχοι) ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερη προγνωστική παράγοντες για την επιβίωση (HR = 0,69, 95% CI: 0,59 – 0,80? HR = 0,62, 95% CI: 0,51 – 0,75? και HR = 0,51, 95% CI: 0,33 – 0,78 στο τυχαίων δράσεων μοντέλο, αντίστοιχα? και HR = 0,72, 95% CI: 0,67 – 0,78? HR = 0,62, 95% CI: 0,51 – 0,75? και HR = 0,51, 95% CI: 0,33 – 0,78 στο μοντέλο σταθερών επιδράσεων, αντίστοιχα). Ωστόσο, η μεθυλίωση BRCA1 υποκινητή (62 περιπτώσεις και 196 έλεγχοι) δεν ήταν σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση (HR = 1,59, 95% CI: 0,72 – 3,50 στο μοντέλο τυχαίων δράσεων και HR = 1,40, 95% CI: 0,94 – 2,09 στο σταθερού επιπτώσεις μοντέλο) (Σχήμα 2)

Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ.? διαμάντια αντιπροσωπεύουν συνοπτικές εκτιμήσεις με αντίστοιχα 95% ΠΙ. Δοκιμή για ετερογένεια:

P

= 0.000,

I

2 = 61,7%. Ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση.

Η

Όταν BRCA μετάλλαξη υποδιαιρείται σε BRCA1 ή BRCA2 υποομάδες, η μετα-ανάλυση έδειξε ότι και οι δύο γονιδίων BRCA1 και BRCA2 μεταλλάξεις προβλέψει καλύτερα OS (HR = 0,78, 95 % CI: 0,69 – 0,87 και HR = 0,65, 95% CI: 0,50 – 0,86 σε ένα σταθερό και τυχαίων δράσεων μοντέλο, αντιστοίχως) (Σχήμα 3Α, 3Β)

Α:. BRCA1 μετάλλαξη. Β: BRCA2 μετάλλαξη. Οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ? διαμάντια αντιπροσωπεύουν συνοπτικές εκτιμήσεις με αντίστοιχα 95% ΠΙ. Δοκιμή για ετερογένεια: Α:

P

= 0.251,

I

2 = 20,2%, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό εφέ μοντέλο? Β:.

P

= 0.023,

I

2 = 55,1%, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων

Η

Μετα-ανάλυση των BRCA Κατάσταση και PFS του καρκίνου των ωοθηκών

Η συνολική μετα-ανάλυση PFS περιλαμβάνονται 18 αξιολογήθηκαν μελέτες με 3.394 ασθενείς. Η συνολική ετερογένεια και η ετερογένεια όλων των υποομάδων δεν ήταν σημαντικές. BRCA κατάσταση δυσλειτουργίας συνδέθηκε με μια καλύτερη PFS στον καρκίνο των ωοθηκών, με HR = 0,69 (95% CI: 0,63 – 0,76, το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος). Στις αναλύσεις των υποομάδων ανάλογα με τις διαφορετικές καταστάσεις BRCA, BRCA1 /2 μετάλλαξης και χαμηλή έκφραση BRCA1 από την IHC ήταν στατιστικά σημαντικοί προγνωστικοί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα PFS (HR = 0,65, 95% CI: 0,57 – 0,73 και HR = 0,69, 95% CI: 0.57- 0,83 σε ένα μοντέλο σταθερής επίδραση, αντίστοιχα). Ωστόσο, η μεθυλίωση BRCA1 υποστηρικτής δεν συσχετίστηκε με καλύτερη PFS (HR = 1,40, 95% CI: 0,95 – 2,05) (Σχήμα 4)

Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ?. διαμάντια αντιπροσωπεύουν συνοπτικές εκτιμήσεις με αντίστοιχα 95% ΠΙ. Δοκιμή για ετερογένεια:

P

= 0.118,

I

2 = 29,3%. Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων.

Η

Δημοσίευση Bias

στατιστικές προκατάληψη Δημοσίευση προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Begg του. Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε για τις μελέτες που χρησιμοποιούνται για τη μετα-ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (δοκιμασία Begg, το

P

= 0,221) (Εικόνα 5Α)? Επιπλέον, δεν υπάρχει καμία προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε για τις μελέτες που χρησιμοποιούνται για τη μετα-ανάλυση για το PFS (δοκιμασία Begg, το

P

= 0,880) (Εικόνα 5Β)

Α:. χωνί οικόπεδα Begg του για όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες που αναφέρθηκαν με το λειτουργικό σύστημα, η διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Κύκλοι αντιπροσωπεύουν μεμονωμένες μελέτες. δοκιμασία Begg είναι:

P

= 0.221. Β: οικόπεδα χοάνη Begg για όλες τις περιλαμβάνονται μελέτες που αναφέρθηκαν με το PFS, η διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Κύκλοι αντιπροσωπεύουν μεμονωμένες μελέτες. δοκιμασία Begg είναι:.

P

= 0,880

Η

Συζήτηση

συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και μετα-ανάλυση μας δείχνουν μια βελτιωμένη πρόγνωση σε ασθενείς των οποίων η EOC οθόνη BRCA1 /2 δυσλειτουργία, σε σχέση με εκείνους των οποίων η EOC οθόνη κανονικής 2 λειτουργία BRCA1 /. Αν και η σύγκριση των προγνωστικών οφέλους μεταξύ BRCA1 και BRCA2 μετάλλαξη δεν ήταν εφικτό, τα συγκεντρωτικά HRs έδειξε ότι οι ασθενείς με μετάλλαξη BRCA2 (HR = 0,65) μπορεί να έχουν καλύτερη πρόγνωση από τους ασθενείς με μετάλλαξη BRCA 1 (HR = 0,78). Κατά την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου, Bolton et al ανέφεραν επίσης BRCA1 /2 βλαστική μετάλλαξη που σχετίζεται με βελτιωμένη φορείς επιβίωση και BRCA2 είχαν την καλύτερη πρόγνωση, τα ευρήματα αυτά είναι συνεπή με τα αποτελέσματά μας [52].

Αν BRCA1 /2 φορείς μετάλλαξης βλαστικής σειράς αντιπροσωπεύουν μόνο για μικρές αναλογίες EOCs, ευτυχώς, έχει υπολογιστεί ότι περίπου το 50% σποραδικές EOCs δείχνουν δυσλειτουργία των BRCA1 /2 μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Η μελέτη μας είναι η πρώτη μετα-ανάλυση, με τις γνώσεις μας, να εκτιμήσει αν χαμηλή BRCA1 /2 κατάσταση έκφρασης του σποραδικές EOCs θα μπορούσε να δείξει παρόμοιες συνέπειες στην πρόγνωση σε φορείς BRCA1 /2 μετάλλαξη. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η χαμηλή έκφραση BRCA1 μετριέται με IHC ή RT-PCR, αλλά δεν μεθυλίωση BRCA1 υποκινητής είναι ένας καλός προγνωστικός παράγοντας τόσο για OS και PFS σε ασθενείς σποραδικές EOCs, υποδεικνύοντας ότι τα χαμηλά κατάσταση έκφρασης γονιδίων BRCA1 σε σποραδικές EOCs παρουσιάζουν παρόμοια κλινικά αποτελέσματα στην πρόγνωση να βλαστικής σειράς μεταλλάξεων φορείς. Ωστόσο, εξακολουθεί να είναι δύσκολο να συντάξει ένα οριστικό συμπέρασμα, διότι αυτά τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε μικρούς αριθμούς και απαιτούν επιβεβαίωση σε μεγαλύτερες μελέτες, ειδικά για χαμηλή έκφραση BRCA1 μετράται με RT-PCR και την κατάσταση μεθυλίωσης BRCA1 υποκινητή. Swisher et al είχε δηλώσει ότι η μεθυλίωση BRCA1 υποστηρικτής εμφανίζεται μόνο σε ένα μικρό ποσοστό των σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών με χαμηλή έκφραση γονιδίων BRCA1 [33], ως εκ τούτου, θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω και άλλοι μηχανισμοί που θα μπορούσαν να προκαλέσουν χαμηλή έκφραση BRCA1.

μελέτη μας, ασθενείς των οποίων η EOC οθόνες BRCA δυσλειτουργία είχαν ευνοϊκή πρόγνωση. /2 γονίδιο BRCA1 προϊόντων διαδραματίζουν καίριο ρόλο στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Η καλύτερη πρόγνωση των ασθενών με στυτική BRCA μπορεί να εξηγηθεί από την ανικανότητά τους να επισκευάσει δίκλωνα σπασίματα του DNA που προκαλείται από βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Όπως αναφέραμε παραπάνω, αν και η σύγκριση των προγνωστικών όφελος μεταξύ του BRCA1 και BRCA2 μετάλλαξη δεν ήταν εφικτό, το συνολικό HR για το λειτουργικό σύστημα για μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2 ήταν χαμηλότερη από εκείνη για μεταλλάξεις BRCA1. Έχει αποδειχθεί από διάφορες ερευνητικές ομάδες που BRCA2-μεταλλαγμένα κύτταρα είναι ανασυνδυασμό ανεπάρκεια και υποβάλλονται σε σημαντικά μειωμένη ομόλογο επισκευή ανασυνδυασμού του DNA διπλό σκέλος διαλείμματα [13], [53]. Λειτουργικά, η κύρια λειτουργία του BRCA2 φαίνεται να είναι ρύθμιση της πρωτεΐνης RAD51, το οποίο απαιτείται για διπλό σκέλος επισκευή διάλειμμα με ομόλογο ανασυνδυασμό [10], υποδεικνύοντας ότι BRCA2 βλάβες προκαλούν πιο ουσιαστική ομόλογος ελαττώματα ανασυνδυασμού από BRCA1 βλάβες, επειδή BRCA1 είναι πιο πολύπλευρος. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν αναφορές σχετικά με τη σχέση μεταξύ χαμηλής έκφρασης BRCA2 και την πρόγνωση των ασθενών με σποραδική EOCs. Έτσι, μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες χρειάζονται επειγόντως για να ανακαλύψετε το ποσοστό των ασθενών χαμηλή έκφραση του γονιδίου BRCA2 μεταξύ σποραδικές EOCs και τον πραγματικό ρόλο της κατάστασης έκφρασης BRCA2 χαμηλά για την επιβίωση.

Τα αποτελέσματά μας μπορεί να έχει σημαντικές συνέπειες για την κλινική διαχείριση της EOCs. Καρκίνωμα των ωοθηκών είναι κλινικά εξαιρετικά ετερογενής. Η μελέτη μας έδειξε ότι και οι δύο /2 μεταλλάξεις BRCA1 και χαμηλή έκφραση BRCA1 που συνδέεται με ευνοϊκές επιβίωση σε EOC, έτσι, αυτές οι καταστάσεις BRCA μπορούν να καθοδηγήσουν την επιλογή του αποφάσεις για τη θεραπεία μετεγχειρητικής. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι μια ανεπάρκεια του γονιδίου BRCA προσδίδει σημαντική ευαισθησία σε μια νέα κατηγορία παραγόντων, δηλαδή της πολυμεράσης-1 (PARP1) αναστολείς πολυ-ΑϋΡ-ριβόζης [13], [14]. Ένας αριθμός των φάσεων Ι και ΙΙ μελέτες έχουν αναφέρει τις επιτυχημένες εφαρμογές των αναστολέων PARP στο BRCA1 /2 μετάλλαξη φέρει καρκίνου των ωοθηκών και του μαστού, καθώς και μελέτες φάσης ΙΙΙ βρίσκονται σε εξέλιξη [13], [14], [54]. Έτσι, δοκιμή ρουτίνας κατάσταση μετάλλαξης BRCA1 /2 βλαστική του EOCs μπορεί πλέον να δικαιολογηθεί. Ένα μεγάλο ποσοστό των σποραδικών EOCs αποδεικνύουν την ανεπάρκεια BRCA, εάν οι ασθενείς αυτοί θα μπορούσαν επίσης να επωφεληθούν από αναστολέα PARP1 είναι ακόμα ασαφής. Επιπλέον, απαιτείται μία αξιόπιστη δοκιμασία για την ανίχνευση αυτών των ασθενών. μετα-ανάλυσή μας υποστηρίζει την τεχνική IHC ως μια πολλά υποσχόμενη δοκιμασία για την ανίχνευση ενός τμήματος του σποραδικό καρκίνο των ωοθηκών εμφανίζει BRCAness. Αν και RT-PCR μπορεί επίσης να είναι μια πιθανή δοκιμασία για να ανακαλύψετε την BRCAness, η υποστήριξη θετικών λογοτεχνία ήταν περιορισμένη και χωρίς τυπική πειραματικά πρωτόκολλα και ομοιόμορφη τιμές cut-off. Μεγάλες προοπτικές κλινικές δοκιμές αναμένεται για περαιτέρω επικύρωση.

Εν κατακλείδι, οι ασθενείς EOCs με την κατάσταση δυσλειτουργίας BRCA έχουν καλύτερα αποτελέσματα, αλλά πιο θεμελιώδεις μελέτες και περαιτέρω προοπτικές κλινικές μελέτες χρειάζονται επειγόντως. Επιπλέον, EOCs πρέπει να στρωματοποιημένη από διαφορετικά καθεστώτα BRCA να καθορίσει συγκεκριμένα την πιο αποτελεσματική θεραπεία για τις ξεχωριστές ομάδες ασθενών σε περαιτέρω κλινικές μελέτες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

περιέχει τα ακόλουθα αρχεία: Μέθοδος S1: Η βαθμολογία ποιότητας για τη μεθοδολογία τροποποιηθεί σύμφωνα με την κλίμακα βαθμολόγησης Ευρωπαϊκού Κόμματος Εργασίας Καρκίνο του Πνεύμονα (ELCWP) [

1]. Πίνακας S1: Βασικά χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα των επιλέξιμων μελετών. Πίνακας S2:. Μεθοδολογικά αξιολόγηση

doi: 10.1371 /journal.pone.0095285.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095285.s002

(DOC)