Αφηρημένο

Ιστορικό

Το όριο της θερμοκρασίας που καθορίζει πυρετό (TLDF) βασίζεται στους λιγοστούς απόδειξη. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να προσδιορίσει το ποσοστό του πυρετού σε ουδετεροπενία (FN) επεισόδια επιπλέον διαγνωστεί με χαμηλότερα έναντι της καθιερωμένης TLDF.

Μέθοδοι

Σε ένα ενιαίο κέντρο χρησιμοποιώντας ένα υψηλό TLDF (39,0 ° C θερμοκρασία τυμπανικού , Όριο

Standard), παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία για τον καρκίνο παρατηρήθηκαν προοπτικά. Τα αποτελέσματα όλων των μετρήσεων θερμοκρασίας και CBCs καταγράφηκαν. Η εφαρμογή μειωμένου TLDFs (Όριο

Χαμηλή? Φάσμα, 37,5 ° C έως 38,9 ° C) έναντι Όριο

Πρότυπο προσομοιώθηκε

στο

πυριτίου, με αποτέλεσμα τρεις τύπους FN: ταυτόχρονη FN, η διάγνωση και στα δύο όρια μέσα σε 1 ώρα? νωρίτερα FN, διάγνωση & gt? 1 ώρα νωρίτερα στο Όριο

Χαμηλή? και επιπλέον FN, δεν διαγιγνώσκονται σε Όριο

Πρότυπο.

Αποτελέσματα

Σε 39 ασθενείς, 8896 μετρήσεις θερμοκρασίας και 1873 CBCs καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια 289 μήνες της χημειοθεραπείας. Σχεδόν εφαρμογή Όριο

Πρότυπο οδήγησε σε 34 FN διαγνώσεις. Η προκαθορισμένη απαιτούμενα (≥15%) αυξημένο ποσοστό FN επιτεύχθηκε σε Όριο

Χαμηλή 38,4 ° C, με συνολικό 44 FN, 23 ταυτόχρονη, 11 νωρίτερα, και 10 επιπλέον (αναλογία ρυθμό Poisson

Πρόσθετα /Πρότυπο, 0,29? 95% λιγότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται, 0.16). Σχεδόν εφαρμόζοντας 37.5 ° C ως Όριο

Low οδήγησε σε παλαιότερες FN διάγνωση (διάμεσος, 4,5 ώρες? 95% CI, 1,0 έως 20.8), και σε 53 επιπλέον FN διαγνωστεί. Σε 51 (96%) από αυτούς, αυθόρμητη απυρεξία χωρίς ειδική θεραπεία παρατηρήθηκε στην πραγματικότητα.

Συμπέρασμα

Κάτω TLDFs οδήγησε σε πολλές επιπλέον διαγνώσεις FN, υπονοώντας υπερθεραπεία επειδή αυθόρμητη απυρεξία παρατηρήθηκε στο συντριπτική πλειοψηφία. Κάτω TLDFs οδήγησαν καθώς και για τα απαιτούμενα έγκαιρη διάγνωση σε μια μειοψηφία των FN επεισόδια. Το ερώτημα εάν η υψηλή TLDF δεν είναι μόνο αποτελεσματική, αλλά καθώς ασφαλή παραμένει ανοιχτό

Παράθεση:. Ammann RA, Teuffel O, Agyeman P, Amport Ν, Leibundgut Κ (2015) Η επίδραση των διαφόρων Πυρετός Ορισμοί σχετικά με την Ισοτιμία του Fever στο ουδετεροπενία διαγνωστεί σε παιδιά με καρκίνο. PLoS ONE 10 (2): e0117528. doi: 10.1371 /journal.pone.0117528

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Paul J. Galardy, Mayo Clinic, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 4 Σεπτεμβρίου 2014? Αποδεκτές: 26 Δεκεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 11 Φεβρουαρίου 2015

Copyright: © 2015 Ammann et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Ηθικά και νομικά περιορισμοί εμποδίζουν τη δημόσια κοινή χρήση των δεδομένων. Τα δεδομένα μπορούν να ζητηθούν από τον Thomas Riedel ([email protected]), Head, IRB, Ethikkommission der Universitätskinderkliniken, Πανεπιστήμιο της Βέρνης, Τμήμα Παιδιατρικής, Inselspital και από Roland Α Ammann MD ([email protected]) , Πανεπιστήμιο της Βέρνης, Τμήμα Παιδιατρικής, Inselspital, Βέρνη, Ελβετία

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από μια επιχορήγηση χωρίς περιορισμό από την ελβετική Cancer League (Grant Νο KLS-2933-02-2012). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

πυρετός σε σοβαρή προκαλούμενη από χημειοθεραπεία ουδετεροπενία (εφεξής πυρετός σε ουδετεροπενία, FN), είναι η πιο συχνή δυνητικά θανατηφόρα επιπλοκή της θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο [1]. Παρά την κλινική σημασία της, ωστόσο, πυρετό και έτσι FN δεν ορίζονται με συνέπεια στην παιδιατρική ογκολογία. Ένας ορισμός που χρησιμοποιείται ευρέως πυρετός, ειδικά, τα όρια θερμοκρασίας ορίζοντας πυρετός (TLDF), περιλαμβάνει μια επίμονη θερμοκρασία ≥38.0 ° C, ή μία απλή θερμοκρασία ≥38.3 ° C [2] ή ≥38.5 ° C [3], αλλά ορισμοί που χρησιμοποιούνται κλινικά και το εύρος της έρευνας από 37,5 ° C έως 39,0 ° C [3-6]. Αυτό το ευρύ φάσμα αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι τόσο η διεθνής συναίνεση για TLDF λείπει [7], και ότι οι εθνικές πολιτικές συναινετική είναι ελλιπώς υλοποιούνται σε τοπικό επίπεδο [3, 8].

Η TLDF, όμως, επηρεάζει άμεσα είτε FN είναι διαγνωστεί ή όχι, συνήθως συνεπάγεται επείγουσα νοσηλεία και ενδοφλέβια ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή θεραπεία ως τη βασική περίθαλψη [7]. Η TLDF έχει ως εκ τούτου σημαντικές επιπτώσεις στην ατομική διαχείριση των ασθενών, την ποιότητα της ζωής σχετιζόμενης με την υγεία, η αξιοποίηση των πόρων, το κόστος, και πιθανώς θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία [9-11]. Η αποτελεσματικότητα πρέπει να σταθμίζεται με την ασφάλεια για τον προσδιορισμό του ιδανικού TLDF. Ένα υψηλό TLDF τονίζει την αποτελεσματικότητα με την αποφυγή περιττών διαγνώσεις FN σε ασθενείς χωρίς σχετική λοιμώξεις που θα defervesce αυθόρμητα (Εικ. 1) [6]. Μια χαμηλή TLDF τονίζει την ασφάλεια, αποφεύγοντας τις καθυστερήσεις στη διάγνωση FN και έναρξη της εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας. Οι καθυστερήσεις αυτές μπορεί να αυξήσει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με βακτηριακή μόλυνση [12]. Υπάρχει πολύ σπάνια αποδείξεις πώς να καθορίσει ορθολογικά αυτό το ιδανικό TLDF. Για τις γνώσεις μας, δεν υπάρχει καμία δημοσιευμένη ή βρίσκονται σε εξέλιξη προοπτική μελέτη για την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια των διαφόρων TLDFs σε παιδιατρικούς ή ενήλικας ογκολογία. Μια ενιαία ελβετική δύο κέντρα αναδρομική μελέτη ανέφερε καμία σημαντική διαφορά στο ποσοστό του FN, και της FN με βακτηριαιμία, μεταξύ των ορίων θερμοκρασίας 38,5 ° C και 39,0 ° C [6].

Η

Με βάση την η ιστορικά καθιερωμένη κλινική χρήση ενός υψηλού TLDF των 39,0 ° C στη Βέρνη [6], αυτή η προοπτική και μόνο κέντρου μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα ενός υψηλού TLDF με τον προσδιορισμό του ποσοστού των πρόσθετων διαγνώσεις FN, όταν σχεδόν το χαμήλωμα. Ο στόχος αυτός επιτεύχθηκε.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Μελέτη

Αυτή ήταν μια προοπτική ενιαίο κέντρο μελέτη παρατήρησης. Η παρέμβαση, ουσιαστικά μειώνοντας το TLDF, και τα αποτελέσματά της προσομοιώθηκαν

στο

πυριτίου, δηλαδή, με τη χρήση του λογισμικού σε έναν προσωπικό υπολογιστή, χωρίς να αλλάζει την καθημερινή κλινική διαχείριση των ασθενών. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι. Πριν από την έναρξη της αυτοτέλειας των χρήσεων του ασθενούς, το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (Ethikkommission der Universitätskinderkliniken Βέρνης) και είναι νηολογημένα σε www.clinicaltrials.com (NCT01683370). Οι ασθενείς, εάν είναι σε θέση να κρίνει, και τη νομική τους κηδεμόνες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση πριν από την έναρξη της μελέτης.

Ασθενείς

Οι ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών με καρκίνο που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο Τμήμα Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο της Βέρνης, Inselspital, Βέρνη, Ελβετία, και οι οποίοι απαιτείται χημειοθεραπεία για ≥2 μηνών κατά τη στιγμή της πρόσληψης ήταν επιλέξιμες.

οι ασθενείς ήταν εκτός της μελέτης κατά την συγκατάθεση αποσύρθηκε, και όταν η χημειοθεραπεία ολοκληρώθηκε (≥2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση, και ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) & gt?. 0.5 g /L)

καθημερινή κλινική διαχείριση, συμπεριλαμβανομένης της FN

οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων μυελοαφανιστική θεραπεία που ακολουθείται από αυτόλογη περιφερικό . αίμα μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, ή πολυτροπικών θεραπεία, σύμφωνα με τα διεθνώς καθιερωμένα πρωτόκολλα

η θερμοκρασία πάντα μετριέται στο αυτί από την υπέρυθρη θερμομέτρηση τυμπανική χρησιμοποιώντας την Braun Thermoscan 5 (IRT 4520? Braun GmbH, Kronberg, Γερμανία? βήματα που εμφανίζονται , 0,1 ° C? ακρίβεια, ± 0,2 ° C? κλινική επαναληψιμότητα, ± 0.14 ° C) [13, 14]. Όλοι οι γονείς εκπαιδεύτηκαν στη χρήση του κατά τη διάρκεια της αρχικής νοσηλείας και κατά την έναρξη της μελέτης.

Σε νοσηλευόμενους ασθενείς, η θερμοκρασία μετρήθηκε συνήθως δύο φορές την ημέρα. Πρόσθετες μετρήσεις έγιναν όταν πυρετός ήταν ύποπτη, καθώς και πριν και κατά τις μεταγγίσεις και φάρμακα που είναι γνωστό ότι επάγουν ενδεχομένως πυρετό. Σε εξωτερικούς ασθενείς, οι γονείς έλαβαν οδηγίες για τη μέτρηση της θερμοκρασίας, όταν υπάρχουν υπόνοιες πυρετό. Αν η θερμοκρασία ήταν ≥39.0 ° C, ή σε περίπτωση μειωμένης γενικής κατάστασης ή άλλα προβλήματα, οι γονείς που ονομάζεται το τμήμα παιδιατρικής ογκολογίας. Μια επείγουσα γενική αίματος (CBC) διατάχθηκε αν η τελευταία ΚΤΚ ήταν ηλικίας άνω των 48 ωρών. Ασθενείς με ANC & gt? 0.5 g /L και σε καλή γενική κατάσταση αφέθηκαν να λαμβάνουν από του στόματος παρακεταμόλη για τις επόμενες 48 ώρες. Εκείνοι με ένα ANC ≤0.5 G /L ή σε μειωμένη γενική κατάσταση παρατηρήθηκαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και συνήθως στο νοσοκομείο για FN.

FN διαγνώστηκε όταν ένας ασθενής είχε πυρετό κατά τη διάρκεια μιας περιόδου της χημειοθεραπείας που προκαλείται σοβαρή ουδετεροπενία. Πυρετός ορίστηκε ως μια ενιαία θερμοκρασία αυτί ≥39.0 ° C (Όριο

Standard). Με την αύξηση της θερμοκρασίας ή οροπέδιο, αυτό TLDF αντιστοιχεί σε 39,1 ° C θερμοκρασία πυρήνα, και σε 38,4 ° C θερμοκρασία μασχάλης [13]. Σοβαρή ουδετεροπενία ορίστηκε ως ANC ≤0.5 G /L, ή ≤1.0 G /L και αναμένεται να μειωθεί. Στην πραγματικότητα, ο θεράπων ιατρός ήταν ελεύθερη να διαγνώσει FN σε χαμηλότερες θερμοκρασίες, εάν ενδείκνυται κλινικά [2]. Κατά τη διάγνωση του FN, οι ασθενείς εισήχθησαν στο νοσοκομείο και υποβλήθηκε σε επεξεργασία με εμπειρικά ενδοφλέβια αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, συνήθως κεφτριαξόνη συν αμικασίνη, συν αντιπυρετικά. Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με τη διαχείριση έχουν δημοσιευθεί [6, 15].

Μελέτη Ειδικές Διαδικασίες

Συμμετοχή σε αυτή την μελέτη παρατήρησης δεν επηρέαζαν καμία διαγνωστική ούτε θεραπευτικές αποφάσεις. Οι γονείς είχαν εντολή να σημειώσουμε τα αποτελέσματα των μετρήσεων της θερμοκρασίας ενδείκνυται κλινικά στο εξωτερικό ιατρείο σε έντυπα

Ένας έμπειρος παιδιατρική ογκολογία νοσοκόμα (NA) πληροφορίες που προκύπτουν από αυτές τις μορφές και τα διαγράμματα των ασθενών:. Το χρόνο και τα αποτελέσματα των μετρήσεων της θερμοκρασίας και CBCs? αριθμό των κλήσεων έκτακτης ανάγκης και CBCs εκτελούνται για τον πυρετό? FN διαγνώσεις? και κλινική πορεία της FN. Η πληροφορία αυτή ελέγχθηκε για την αληθοφάνεια και τη συμφωνία με διαγράμματα από παιδιατρική ογκολόγος (R.A.A.) πριν από την ανάλυση.

Ορισμοί

Η διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας για FN ορίζεται η διάρκεια της FN επεισόδια. Επανεκκίνηση αντιμικροβιακή θεραπεία εντός 7 ημερών και με επίμονη ουδετεροπενία θεωρήθηκε ότι ανήκουν στον ίδιο επεισόδιο FN. Η TLDF χρησιμοποιείται στην πραγματικότητα (Όριο

πραγματικότητας) ορίστηκε ως η πρώτη θερμοκρασία ≥39.0 ° C, ή την υψηλότερη θερμοκρασία που μετράται μέχρι την έναρξη των αντιβιοτικών, εάν η διάγνωση FN έγινε σε χαμηλότερες θερμοκρασίες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ), ορίστηκαν ως δημοσιεύτηκαν [15], και παρακολουθούνται τα εμπρός για 7 ημέρες μετά το τέλος του FN.

Για την ανάλυση, Όριο

Πρότυπο αυτό ουσιαστικά αντικατασταθεί από ένα χαμηλότερο TLDF (Όριο

Χαμηλός). Ώρα

Νωρίτερα ορίστηκε ως η διαφορά στο χρόνο της FN διάγνωση εφαρμογή Όριο

Χαμηλή έναντι Όριο

Πρότυπο. Τρεις τύποι FN επεισοδίων διαφοροποιήθηκαν (Εικ. 1). Κατ ‘αρχάς, η ταυτόχρονη FN ορίστηκε από την Time

Νωρίτερα ≤1 ώρα. Δεύτερον, νωρίτερα FN ορίστηκε από την Time

Νωρίτερα & gt? 1 ώρα και ≤168 ώρες, με συνεχή ουδετεροπενία και συνεχή πυρετό (θερμοκρασία μετριέται τουλάχιστον μία φορά ≥37.5 ° C κάθε 24 ώρες) κατά τη διάρκεια του χρόνου

Νωρίτερα. Τρίτον, επιπλέον FN ορίστηκε ως FN διαγνωστεί εφαρμογή Όριο

Χαμηλή, αλλά δεν εφαρμόζουν Όριο

Πρότυπο.

Για την ανάλυση, η ελάχιστη καθυστέρηση μεταξύ δύο κλήσεων έκτακτης ανάγκης ή CBCs για τον πυρετό ήταν υποτίθεται ότι είναι 48 ώρες. Αν εικονική CBCs απαιτείται από το Όριο

Χαμηλή δεν συμπίπτουν με CBCs εκτελούνται, εικονική ANCs υπολογίστηκαν υποθέτοντας γραμμική αλλαγές πάροδο του χρόνου, και ότι η ANC ήταν 17% του αριθμού των λευκοκυττάρων (προηγουμένως αδημοσίευτα στοιχεία από την αναφορά 15).

Στατιστικά

Λόγω της μη κανονικά κατανεμημένα δεδομένα, διάμεσος, διατεταρτημοριακό εύρος (IQR), και το εύρος υπολογίστηκαν. ακριβές τεστ του Fisher, δοκιμή αθροίσματος κατάταξης του ακριβούς Wilcoxon, καθώς και Kaplan-Meier εκτιμήσεις με 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (CI) υπολογίστηκαν κατά περίπτωση [16]. υπολογίστηκαν τα ποσοστά Poisson με ακριβή 95% CI. αναλογίες ποσοστό των πρόσθετων και των προηγούμενων έναντι της καθιερωμένης διαγνώσεις FN (RR

Πρόωρη /Std, RR

Προσθήκη /Std) υπολογίστηκαν, σε συνδυασμό με την ακριβή τους 95% λιγότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται (LCB? κατώτερο όριο του ακριβούς 90% CI). Όριο

Χαμηλή κυμαινόταν μεταξύ 39,0 ° C και 37,5 ° C [17].

Λόγω της έλλειψης αποδεικτικών στοιχείων για τον καθορισμό των προθεσμιών διαφοροποίηση νωρίτερα σε σχέση με πρόσθετα, και νωρίτερα σε σχέση με ταυτόχρονη FN, που αντιστοιχεί αναλύσεις ευαισθησίας εκτελείται. Για την προθεσμία διαφοροποίηση νωρίτερα σε σχέση με πρόσθετες FN, αναλύσεις ευαισθησίας που χρησιμοποιείται 72 ώρες και 999 ώρες αντί για τις 168 ώρες που χρησιμοποιούνται για την κύρια ανάλυση. Για την προθεσμία διαφοροποίηση νωρίτερα σε σχέση με ταυτόχρονη FN, αναλύσεις ευαισθησίας που χρησιμοποιούνται 4 ώρες αντί της 1 ώρας που χρησιμοποιείται στην κύρια ανάλυση. Αυτό οδήγησε σε ένα σύνολο 5 (2 * 3-1) αναλύσεις ευαισθησίας, εκτός από την κύρια ανάλυση.

Σε FN διαγνωστεί στην πραγματικότητα κάτω από το όριο

Πρότυπο, αντιπυρετικά αποκλείει ότι η θερμοκρασία ανεβαίνει στο Όριο

Πρότυπο (Εικ. 1), η οποία θα οδηγούσε σε υπερεκτίμηση των επιπλέον επεισόδια FN. Αυτή η πιθανή παραμόρφωση αποφεύχθηκε με την απόρριψη πληροφορίες σχετικά με τη θερμοκρασία και CBC εντός 7 ημερών που προηγούνται αυτών των επεισοδίων πριν από τα κύρια ανάλυση. Η κλινική πορεία της FN, στην πραγματικότητα, όμως, περιγράφονται στο Πλήρες σύνολο δεδομένων, δηλαδή, χωρίς να απορρίψει τις πληροφορίες σχετικά με αυτές τις περιόδους 7 ημερών, προκειμένου να αποφευχθεί η τεχνητή ελλιπούς της αντιμικροβιακής θεραπείας και της ΑΕ στην FN ορίζεται από Όριο

Χαμηλή, το μέγεθος του δείγματος προσδιορίστηκε σε ανάλυση εξουσίας από 1000 φορές τυχαία προσομοίωση σε στοιχεία από 94 ιστορικά ασθενών από τη Βέρνη με 177 FN κατά τη διάρκεια 81,7 χρόνια χρόνος έκθεσης χημειοθεραπεία [18]. Υποθέτοντας ότι μια αύξηση κατά 33% του ποσοστού FN με την εφαρμογή Όριο

Χαμηλή αντί Όριο

Πρότυπο, 32 FN επεισόδια που ορίζεται από Όριο

Πρότυπο βρέθηκαν να φθάσει το 80% ισχύ για να ανιχνεύσει μια κλινικά σχετική αύξηση του ≥15 % στην τιμή του FN (95% LCB της RR

Προσθήκη /Std ≥0.15? α = 0,05)

το

σε πυρίτιο

προσομοίωσης από σχεδόν εφαρμόζοντας διαφορετικές TLDFs πραγματοποιήθηκε στο Excel. 2010 υπολογιστικά φύλλα, και οι στατιστικές αναλύσεις στο

R 2.15.1

(R Ίδρυμα για στατιστικούς υπολογισμούς, Βιέννη, Αυστρία).

P

-τιμές & lt?. 0.05 θεωρήθηκαν σημαντικές

Αποτελέσματα

Ασθενείς

Αυτή η μελέτη ήταν ανοικτή για πρόσληψη από τον Αύγουστο του 2012 έως τον Μάιο του 2013. Από 40 επιλέξιμων ασθενών, 39 συμμετείχαν στη μελέτη. διάμεση ηλικία τους κατά την πρόσληψη ήταν 7,4 έτη (εύρος, 1,2 έως 16,7) και 16 (41%) ήταν κορίτσια. Διαγνώσεις ήταν οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε 18 (46%) ασθενείς, οξεία μυελογενή λευχαιμία σε 2 (5%), μη-Hodgkin λέμφωμα σε 2 (5%), κεντρικού όγκου νευρικού συστήματος σε 5 (13%), και άλλων συμπαγών όγκων σε 12 (31%). Τέσσερις (10%) ασθενείς είχαν υποτροπές, και ένα (3%) μια δεύτερη κακοήθεια.

Η χημειοθεραπεία, μετρήσεις της θερμοκρασίας και της ΚΤΚ

Η μελέτη έκλεισε τον Αύγουστο του 2013, όταν ο στόχος της αυτοτέλειας των χρήσεων των 32 FN επεισόδια με ≥39.0 πυρετό ° C (Όριο

Πραγματικότητα ≥Limit

Standard) επιτεύχθηκε. Η αθροιστική χρόνος έκθεσης χημειοθεραπεία σε 39 ασθενείς που μελετήθηκαν ήταν 8799 ημέρες (289 μήνες), με ένα μέσο όρο 199 ημέρες ανά ασθενή (εύρος 63-366).

Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η θερμοκρασία καταγράφηκε 8896 φορές, με ένα διάμεσο ποσοστό 26 μετρήσεις ανά ασθενή ανά μήνα (IQR, 8-53? εύρος, 0-237). Η μέση θερμοκρασία που μετρήθηκε ήταν 37,1 ° C (IQR, 36,7 έως 37,6? Εύρος, 35,0 έως 41,2) και 283 (3,2%) οι θερμοκρασίες ήταν ≥39.0 ° C

Υπήρχαν 1873 CBCs καταγράφονται, με διάμεσο. ποσοστό 6 ΚΤΚ ανά ασθενή ανά μήνα (IQR, 4-8? εύρος, 2-23). Η ANC ήταν ≤0.5 G /L σε 435 CBCs (23%), 0,5 έως 1,0 g /l στα 244 (13%), & gt? 1,0 G /L σε 1032 (55%), και άγνωστες σε 162 (9%) .

FN επεισόδια διαγνώστηκε στην πραγματικότητα

στις 32 FN επεισόδια διαγνωστεί σε θερμοκρασίες ≥39.0 ° C, το ANC ήταν ≤0.5 G /L σε 28 (88%) επεισόδια, και & gt? 0.5 g /L, αλλά ≤1.0 G /L και αναμένεται να μειωθεί σε 4 (13%).

κατά τη διάρκεια της μελέτης, 11 περαιτέρω επεισόδια FN, όλα σε ένα ANC ≤0.5 G /L, διαγνώστηκαν σε χαμηλότερες θερμοκρασίες (εύρος, 38,0 ° C έως 38,9 ° C) για διαφορετικούς κλινικούς λόγους (θεραπεία με στεροειδή για όλα μέσα σε 7 ημέρες πριν την FN, 4? AML, 2? άλλων, 5). Αρσενικό φύλο ήταν συχνότερη στα επεισόδια FN διαγνωστεί & lt?. 39,0 ° C σε σχέση με ≥39.0 ° C, ενώ άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών, η νόσος, μετρήσεις της θερμοκρασίας πριν από FN διάγνωση, και τα αποτελέσματα δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές (Πίνακας 1)

Συνολικά, 43 επεισόδια (32 + 11) FN διαγνώσθηκαν σε 20 από τους 39 ασθενείς (διάμεσος αριθμός ανά ασθενή, 1? εύρος, 0 έως 5), με ρυθμό 0,15 ανά μήνα του χρόνου έκθεσης χημειοθεραπείας (95% CI, 0,11 έως 0,20). Το μεσαίο Όριο

Πραγματικότητα ήταν 39,1 ° C (εύρος, 38,0 έως 40,2). Σε 35 επεισόδια με μετρήσεις θερμοκρασίας που καταγράφονται μέσα σε 24 ώρες πριν από την FN διάγνωση, ο διάμεσος υπολογίζεται αύξηση της θερμοκρασίας που προηγείται FN διάγνωση ήταν 0.40 ° C ανά ώρα (IQR, 0,16 να 0,96? Εύρος 0,05 έως 2,80).

Δύο φορές, FN δεν διαγνώστηκε και ενδοφλέβια εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία δεν άρχισε παρά πυρετό ≥39.0 ° C κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας. Και οι δύο ασθενείς ήταν σε όλες τις θεραπεία συντήρησης, είχαν διαγνωστεί με λοίμωξη του ανώτερου αεραγωγού με καλή γενική κατάσταση μέσα σε 24 ώρες πριν από την εκπλήρωση των κριτηρίων FN, αργότερα έλαβαν από του στόματος αντιβιοτικά, με αδιατάρακτο κλινική πορεία.

κλήσεις έκτακτης ανάγκης και οι γενικές εξετάσεις αίματος σε διαφορετικά TLDFs

Στην πραγματικότητα, καταγράφηκαν 90 κλήσεις έκτακτης ανάγκης για τον πυρετό. Σχεδόν εφαρμογή διαφορετικών TLDFs, ο αριθμός αυτός μειώθηκε σε 65 (72%) στους Όριο

Πρότυπο, και αυξήθηκε σε 108 για 38,5 ° C (120%), έως 161 για 38,0 ° C (179%), και σε 360 για 37,5 ° C (400%). Στην πραγματικότητα, έχουν καταγραφεί 59 CBCs έκτακτης ανάγκης για τον πυρετό. Σχεδόν εφαρμογή διαφορετικών TLDFs, ο αριθμός αυτός μειώθηκε σε 30 (51%) στους Όριο

Πρότυπο, και αυξήθηκε σε 55 για 38,5 ° C (93%), σε 81 για 38,0 ° C (137%), και 179 για 37,5 ° C (303%).

διαγνώσεις του FN σε διαφορετικά TLDFs

Σχεδόν εφαρμογή διαφορετικών TLDFs, ο αριθμός των επεισοδίων πυρετού (με ή χωρίς ουδετεροπενία) αυξήθηκε από 124 σε Όριο

πρότυπο σε 291 (235%) στους 38,5 ° C, σε 604 (487%) στους 38,0 ° C, και σε 1191 (960%) στους 37,5 ° C.

τα 7 ημέρες πριν από τις 11 FN επεισόδια διαγνωστεί σε Όριο

Πραγματικότητα & lt? Όριο

Πρότυπο ήταν τώρα απορρίπτεται από το σύνολο δεδομένων για την κύρια ανάλυση. Σχεδόν εφαρμογή Όριο

Πρότυπο, 34 (43 – 11 + 2) επεισόδια FN παρέμεινε. Ο αριθμός των επεισοδίων FN διαγνωστεί από σχεδόν εφαρμόζοντας Όριο

Low αυξήθηκε σε 41 στους 38.5 ° C, έως 54 στους 38.0 ° C, και σε 87 στους 37.5 ° C (Πίνακας 2, Σχ. 2).

επιτεύχθηκε η προκαθορισμένη κλινικά σημαντική αύξηση των ≥15% στην τιμή του FN, όταν Όριο

Χαμηλή ήταν 38,4 ° C, με 44 FN, 10 επιπλέον FN (RR

Προσθήκη /Std, 0,29 ?.. 95% LCB, 0.16), 23 ταυτόχρονες και 11 προηγούμενες FN (Πίνακας 2, Σχήμα 2)

στις 34 FN επεισόδια που ορίζεται από Όριο

Τυπική ο διάμεσος χρόνος

νωρίτερα ήταν 0,3 ώρες (95% CI, 0,0 έως 1.5) σε κατά Όριο

Χαμηλή 38,5 ° C, 1,4 ώρες (0,8 σε 8,0) στους 38,0 ° C, και 4,5 ωρών (1,0 έως 20.8) στους 37,5 ° C (Εικ. 3) .

η

αναλύσεις ευαισθησίας

σε όλες τις αναλύσεις 5 ευαισθησία, το όριο

Χαμηλή των 38,4 ° C βρέθηκε στην κύρια ανάλυση να οδηγήσει στην προκαθορισμένη αύξηση ≥15% σε το ποσοστό FN (95% LCB της RR

Προσθήκη /Std ≥0.15) παρέμεινε αμετάβλητη. Η αναλογία των πρόσθετων έναντι έγκαιρη διάγνωση FN σε αυτή τη θερμοκρασία ήταν 0,91 (10/11) στην κύρια ανάλυση, και κυμαίνονταν από 0,82 (9/11) έως 1,50 (12/8) στα διάφορα αναλύσεις ευαισθησίας (Πίνακας 2). Το Όριο

Χαμηλή σε και κάτω από το οποίο αυτή η αναλογία ήταν πάντα ≥1 ήταν 38,1 ° C στην κύρια ανάλυση, και κυμάνθηκε από 37,8 ° C έως 38,7 ° C στις διάφορες αναλύσεις ευαισθησίας (Εικ. 4).

ώρα Ε /Α, προθεσμία διαφοροποίηση νωρίτερα σε σχέση με πρόσθετες FN. Ώρα E /S, προθεσμία διαφοροποίηση νωρίτερα σε σχέση με ταυτόχρονη FN.

Η

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Μια ΑΕ αναφέρθηκε σε 14 (41%) από τα 34 (32 + 2) επεισόδια FN ορίζεται από Όριο

Πρότυπο, συμπεριλαμβανομένων των βακτηριαιμία σε 4 (12%), και μια σοβαρή ιατρική επιπλοκή (SMC) στο 1 (3%? διαγνωστικά βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα στη μονάδα εντατικής θεραπείας για primoinfection ιό varizella ζωστήρα με πνευμονία? Πίνακας 2) . Εφαρμόζοντας Όριο

Χαμηλή 38,0 ° C, μια AE αναφέρθηκε σε 8 από 18 νωρίτερα FN επεισόδια έναντι 6 από 16 ταυτόχρονες επεισοδίων FN (44% έναντι 38%, ρ = 0,74). Συνολικά, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές για ΑΕ, βακτηριαιμία, και SMC μεταξύ νωρίτερα και ταυτόχρονη FN επεισόδια εφαρμογή Όριο

Χαμηλή 38,5 ° C, 38,0 ° C και 37,5 ° C, αλλά τα αντίστοιχα 95% ΠΙ, και ως εκ τούτου η αβεβαιότητα, ήταν πολύ μεγάλο.

μάθημα Πρακτικής Διδασκαλίας στην πραγματικότητα

Η κλινική πορεία της FN, στην πραγματικότητα, αναλύθηκε το πλήρες σύνολο δεδομένων, δηλαδή, χωρίς να απορρίψει τις πληροφορίες σχετικά με τις προηγούμενες 7 ημέρες από τις 11 FN επεισόδια διαγνωστεί σε όριο

Πραγματικότητα & lt? όριο

Πρότυπο. Εφαρμόζοντας Όριο

Χαμηλή 38,0 ° C, 65 FN επεισόδια θα έχουν διαγνωσθεί σε αυτό το πλήρες σύνολο δεδομένων, δηλαδή, 31 (65-34) περισσότερα επεισόδια FN από την εφαρμογή Όριο

Πρότυπο 39,0 ° C (Πίνακας 3).

Λόγω της κακής γενική απόδοση των ασθενών, η FN διάγνωση υπονοώντας εμπειρική ενδοφλέβια αντιμικροβιακή θεραπεία είχαν γίνει σε 11 (43 – 32? 35%) από αυτά τα 31 επιπλέον FN στην πραγματικότητα. ΑΕ αναφέρθηκαν σε 5 από τις 11 αυτές FN επεισόδια διαγνωστεί σε θερμοκρασία κάτω από το όριο

Πρότυπο: Ο πρώτος ασθενής είχε θετική καλλιέργεια αίματος (

Moraxella catarrhalis

), έρπης ζωστήρας, καντιντίαση του δέρματος, και βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (αρνητικά αποτελέσματα) πραγματοποιήθηκε στην παιδιατρική μονάδα εντατικής θεραπείας. Ο δεύτερος ασθενής είχε μια λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος με ιό πικόρνα ανιχνευθεί. Ο τρίτος ασθενής είχε θετική καλλιέργεια αίματος (

Enterococcus faecium

). Ο τέταρτος ασθενής είχε θετική καλλιέργεια αίματος (

Fusobacterium

sp.). Ο πέμπτος ασθενής είχε μια πολυεστιακή οστεομυελίτιδα, με

Campylobacter

sp. ανιχνεύεται με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (Πίνακας 3)

Στοματική αντιβιοτικά είχαν δοθεί σε 1. (3-2? 3%) από αυτά τα 31 επιπλέον FN, στην οποία ένας ΑΕ αναφέρθηκε (λοίμωξη ανώτερου αεραγωγού με αρχή πνευμονία ). Δεν αντιμικροβιακή θεραπεία είχε δοθεί στο υπόλοιπο 19 (19-0? 61%) από αυτά τα 31 επιπλέον FN, εκ των οποίων όλα είχαν μια αδιατάρακτη κλινική πορεία χωρίς AE (Πίνακας 3)

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν την αποτελεσματικότητα ενός υψηλά έναντι χαμηλών TLDF μειώνοντας σημαντικά τον αριθμό των FN διαγνώσεις, κλήσεις έκτακτης ανάγκης, και οι γενικές εξετάσεις αίματος που εκτελούνται για τον πυρετό. Συγκεκριμένα, ουσιαστικά μειώνοντας το TDLF από 39,0 ° C έως 38,4 ° C οδήγησε σε κλινικά σημαντική αύξηση των FN διαγνώσεις που υπερβαίνει το 15%. Στην πραγματικότητα, αυθόρμητη απυρεξία χωρίς ειδική θεραπεία και χωρίς ΑΕ παρατηρήθηκε στις περισσότερες από αυτές τις πρόσθετες FN σχεδόν διαγνωστεί σε χαμηλότερες TLDFs. Η μείωση Όριο

Χαμηλή σε περίπου 38,0 ° C [2, 3], παρατηρήθηκε μια σταθερή αύξηση των κλήσεων έκτακτης ανάγκης, CBCs έκτακτης ανάγκης, και διαγνώσεις FN. Η αύξηση αυτή έγινε εντονότερη όταν Όριο

Χαμηλή μειώθηκε περαιτέρω.

Η μείωση του αριθμού των FN διαγνώσεις είναι μια εκτεταμένη έκδοση του περιορισμού της θεραπείας του κινδύνου προσαρμόζονται διαγνωστεί FN [7, 15, 19-21]. Λιγότερο διαγνώσεις FN συνεπάγεται λιγότερο νοσηλείες έκτακτης ανάγκης, λιγότερο εμπειρική θεραπεία με ενδοφλέβια αντιβιοτικά, μείον τα έξοδα, και, υποτίθεται, μια καλύτερη ποιότητα ζωής για τους ασθενείς [9-11, 22, 23].

Αυτή η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για να αξιολογήσει η ασφάλεια ενός υψηλού TLDF, αλλά η ασφάλεια ήταν έμμεσα, και μόνο κατά προσέγγιση, που εκτιμάται με τρεις τρόπους. Κατ ‘αρχάς, FN επεισόδια διαγνωστεί στην πραγματικότητα κάτω από το όριο

Πρότυπο καταγράφηκαν. Ο αριθμός τους, το ένα τέταρτο του συνόλου των FN, ήταν αμελητέοι. Τα επεισόδια αυτά αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι ο θεράπων ιατρός ήταν ελεύθερη να διαγνώσει FN σε θερμοκρασίες κάτω από το όριο

Πρότυπο εάν ενδείκνυται κλινικά, όπως προτείνεται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές [2]. Σε σχεδόν τα μισά από αυτά τα επεισόδια FN διαγνωστεί κάτω από το όριο

Τυπική μια ΑΕ αναφέρθηκε. Αυτή η προκαθορισμένη προτεραιότητα της κλινικής εικόνας κατά τη διάρκεια της TLDF αυξάνει σαφώς την ασφάλεια του υψηλού ορίου

Πρότυπο που χρησιμοποιείται. Δεύτερον, η διαφορά στο FN χρόνο διάγνωση εφαρμογή Όριο

Χαμηλή έναντι Όριο

Τυπική, Ώρα

Νωρίτερα, υπολογίστηκε ως δυνητικός υποκατάστατος δείκτης της ασφάλειας. Νωρίτερα διάγνωση συνεπάγεται έναρξη νωρίτερα των εμπειρικών αντιβιοτική θεραπεία, η οποία με τη σειρά της μπορεί να μειώσει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με βακτηριακή μόλυνση [12]. Ώρα

Νωρίτερα ήταν μη αμελητέο για πολλά επεισόδια FN σε ένα μεγάλο εύρος TDLFs (Εικ. 3). Αντίστοιχα, ο αριθμός των προηγούμενων FN ήταν επίσης μη αμελητέος. Ήταν σημαντικά υψηλότερη από τον αριθμό των πρόσθετων FN για TLDFs ≥38.2 ° C. Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδειξαν ότι και οι δύο αυτοί οι αριθμοί και επομένως η αναλογία τους σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από τις προθεσμίες διαφοροποιώντας νωρίτερα σε σχέση με ταυτόχρονη FN, και νωρίτερα σε σχέση με πρόσθετες FN (Πίνακας 2, Σχ. 4). Τρίτον, ΑΕ, συγκρίθηκαν μεταξύ νωρίτερα και ταυτόχρονη FN επεισόδια εφαρμογή διαφορετικών TLDFs. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές για ΑΕ σε γενικές γραμμές, για βακτηριαιμία, καθώς και για SMC, αλλά αυτές οι συγκρίσεις ήταν σαφώς μικρής ισχύος. Λαμβάνοντας αυτά τα τρία ευρήματα μαζί, μια TLDF των 39,0 ° C, όπως χρησιμοποιείται στη Βέρνη θα μπορούσαν να αποδειχθούν μη ασφαλή σε μεγαλύτερες μελέτες. Ωστόσο, το γεγονός ότι ο θεράπων ιατρός ήταν ελεύθερη να διαγνώσει FN σε χαμηλότερες θερμοκρασίες, εάν ενδείκνυται κλινικά, μειώνει αυτό το πρόβλημα: Σε ένα τέταρτο του FN επεισόδια, η διάγνωση έγινε χωρίς-ή μάλλον πριν-Limit

Πρότυπο επιτεύχθηκε για κλινικές αιτιολογικό. Το γεγονός ότι οι σχετικές ΑΕ ανιχνεύθηκαν σε σχεδόν το ήμισυ (5 από 11) από αυτά τα επεισόδια υπογραμμίζει τη σημασία που TLDFs, είτε είναι χαμηλή ή υψηλή, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως απόλυτα όρια παραμελεί άλλα κλινικά ευρήματα.

Για να μας η γνώση αυτή είναι η πρώτη προοπτική, αν και καθαρά παρατήρησης, μελέτη της επίδρασης της μείωσης του TLDF σχετικά με το ποσοστό των FN σε παιδιατρικούς ή ενήλικας ογκολογία. Τα αποτελέσματά της έρχονται σε αντίθεση με σαφήνεια το αντιφατικό συμπέρασμα ότι δεν υπήρχε σχέση μεταξύ TLDF και το ρυθμό FN στη μοναδική αναδρομική μελέτη στην παιδιατρική ογκολογία [6]. Μεθοδολογικές αδυναμίες φαίνεται να έχουν οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά ευρήματα εκεί.

Τα ευρήματα αυτής της μελέτης βασίζονται σε μεγάλο αριθμό μετρήσεων θερμοκρασίας και CBCs μελλοντικά καταγράφονται. Η μελέτη αυτή βασίστηκε στην υψηλή TLDF των 39,0 ° C χρησιμοποιείται στη Βέρνη. Μια αντίστροφη σχεδίαση, δηλαδή, ουσιαστικά την εκτίμηση των επιπτώσεων των υψηλότερων TLDFs σε κέντρα με τη χρήση χαμηλής ή μέσης TLDFs, γίνεται αδύνατο από τη συνήθη εφαρμογή των αντιπυρετικών μετά FN διάγνωση. Αυτό συνεπάγεται ένα σχέδιο μελέτης ενιαίου κέντρου, με δυνατότητες εγγενείς περιορισμούς του σχετικά με γενίκευσης των αποτελεσμάτων. Σε πυριτίου προσομοίωσης επιτρέπεται για μια μη επεμβατική μελέτη. Μαζί με ένα ειδικό PI και την έρευνα νοσοκόμα, τόσο γνωστό σε όλους τους ασθενείς και τους γονείς από την κλινική ρουτίνα, οι πτυχές αυτές έχουν οδηγήσει στην σχεδόν τέλεια ποσοστό συσσώρευσης που έρχεται σε έντονη αντίθεση πρόσφατες εκθέσεις σχετικά με τις μελέτες υποστηρικτική φροντίδα στην παιδιατρική ογκολογία [24]. Στο εξωτερικό ιατρείο, η μελέτη στηρίχθηκε σε αναφορά των μετρήσεων της θερμοκρασίας από τους γονείς. Ελλιπής πληροφόρηση μπορεί να έχουν οδηγήσει σε υποτιμηθεί ποσοστά των δύο πρόσθετων και καθυστερημένη διάγνωση FN εφαρμογή Όριο

χαμηλή, αυτό θα μπορούσε να προληφθεί με τη χρήση συσκευών μέτρησης της θερμοκρασίας που αποθηκεύουν αυτόματα το χρόνο-σφραγίδα αποτελέσματα.

Εν κατακλείδι, αυτή η μελέτη έδειξαν ότι ένα υψηλό TLDF του 39,0 ° C είναι αποτελεσματική μέσω της μείωσης FN διαγνώσεις. Η μείωση του TLDF σε 38,4 ° C, και κατόπιν 38,0 ° C [2, 3], οδήγησε σε μια σχετική σειρά πρόσθετων διαγνώσεις FN, υπονοώντας υπερθεραπεία στην πλειοψηφία τους, επειδή παρατηρήθηκε αυθόρμητη απυρεξία στην πραγματικότητα. Ωστόσο, θα ήταν επίσης να οδηγήσει σε πιο έγκαιρη διάγνωση, και ως εκ τούτου νωρίτερα έναρξη της θεραπείας, στην πλειοψηφία των επεισοδίων. Το ερώτημα αν ένα υψηλό TLDF είναι ασφαλές παραμένει ανοιχτό. Πριν από κλινική εφαρμογή αυτής της υψηλής TLDF σε άλλα κέντρα, όμως, το ζήτημα της ασφάλειας πρέπει να απαντηθεί αξιόπιστα. Ακόμη και μια μικρή μείωση στον τομέα της ασφάλειας, με τις επιπτώσεις της στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα, θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά έναντι σχετική μείωση των νοσηλειών και αντιμικροβιακή θεραπεία. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη πολυκεντρική μελέτη επαρκώς κινούνται για να απαντήσει σε αυτήν την ερώτηση ασφαλείας είναι επί του παρόντος υπό ανάπτυξη

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς και τους γονείς για τη συμμετοχή στη μελέτη.? και Eveline Stutz-Grunder, MD, για κριτικό σχολιασμό σε μια παλαιότερη έκδοση του χειρογράφου.