Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο υποκείμενος μηχανισμός του δυναμικού ελέγχου της έκφραση του γονιδιώματος-ευρεία είναι ένα θεμελιώδες ζήτημα στην βιοεπιστημών. Εμείς αυτό απευθύνεται σε όρους μετάβασης φάσης από μια συστημική προσέγγιση με βάση τόσο την ανάλυση της πυκνότητας και τα χαρακτηριστικά της χρονικής διακύμανσης για την έκφραση mRNA χρονική πορεία στη διαφοροποίηση MCF-7 κύτταρα καρκίνου του μαστού.

Μεθοδολογία

σε μια πρόσφατη εργασία, προτείναμε κρισιμότητα ως ουσιαστική πτυχή του δυναμικού ελέγχου της γονιδιακής έκφρασης του γονιδιώματος-ευρεία. Κρισιμότητα ήταν εμφανής από μια μονότροπη-δικόρυφη μετάβασης μέσω ισοπέδωσε προφίλ μονότροπη έκφρασης. Η επιπεδότητα σχετικά με τη μετάβαση υποδηλώνει την ύπαρξη μιας κρίσιμης μετάβασης κατά την οποία επάνω και κάτω για ρυθμισμένη έκφραση είναι ισορροπημένη. Η μέση πεδίου (κατά μέσο όρο) συμπεριφορά των mRNAs με βάση τις χρονικές μεταβολές έκφρασης αποκαλύπτει μια sandpile είδος της μετάβασης στο πεπλατυσμένο προφίλ. Επιπλέον, γύρω από τη μετάβαση, μια αυτο-παρόμοια μονότροπη-διτροπική μετάβαση του συνόλου έκφρασης εμφανίζεται στο προφίλ πυκνότητας ενός συνόλου έκφρασης mRNA. Αυτά τα ενικό και κλιμάκωση συμπεριφορές προσδιορίζουν τη μετάβαση ως μεταβατική φάση έκφραση οδηγείται από αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα (SOC)

Κύρια Ευρήματα

Οι αναδυόμενες ιδιότητες του SOC μέσα από ένα μέσο προσέγγισης πεδίο αποκάλυψε: ι. ) SOC, ως μια μορφή μετάβασης γονιδιωματικής φάση, ενοποιεί ξεχωριστές κρίσιμες καταστάσεις της έκφρασης, ii) Σύζευξη συνεκτικής ταλαντώσεων στοχαστικών μεταξύ κρίσιμες καταστάσεις σε διαφορετικές χρονικές κλίμακες δημιουργεί SOC, και iii) Ειδικές συστάδες γονιδίων (γονίδια barcode) που κυμαίνονται στο μέγεθος από kbp ΜΒΡ αποκαλύψει παρόμοια SOC να γονιδιώματος σε επίπεδο mRNA έκφραση και συγχρονισμός ON-OFF σε κρίσιμες καταστάσεις. Αυτό υποδηλώνει ότι η συνεταιριστική γονιδιακή ρύθμιση των τοπογραφικών γονιδιώματος υπο-μονάδες διαμεσολαβείται από τα συνεκτική μεταβάσεις φάσης megadomain κλίμακας διαμορφώσεων μεταξύ συμπαγές και πρησμένο χρωματίνης μελών.

Συμπέρασμα και τη σημασία

Εν ολίγοις, η μελέτη μας παρέχει όχι μόνο μια συστηματική μέθοδο για να αποδείξει SOC στην έκφραση ολόκληρου του γονιδιώματος, αλλά και εισάγει νέα, φυσικά γειωμένη έννοιες για μια σημαντική ανακάλυψη στη μελέτη της βιολογικής ρύθμισης

Παράθεση:. Tsuchiya M, Giuliani Α, Hashimoto Μ, Erenpreisa J, K Yoshikawa (2015) Αναδυόμενες Αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα στην Dynamics γονιδιακής έκφρασης: Διαχρονική εξέλιξη της παγκόσμιας Φάση μετάβασης αποκάλυψε σε μια γραμμή Cancer Cell. PLoS ONE 10 (6): e0128565. doi: 10.1371 /journal.pone.0128565

Επιμέλεια: Christof Markus Aegerter, Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης, Ελβετία

Ελήφθη: 25 του Νοέμβρη του 2014? Αποδεκτές: 28 Απρίλη 2015? Δημοσιεύθηκε: 11 Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 Tsuchiya et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα από γονιδιακής έκφρασης Omnibus ID βάση δεδομένων:. GSE13009

Χρηματοδότηση: η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Ιαπωνία Εταιρείας για την Προώθηση της Επιστήμης (επιχορηγήσεις-in-Aid, KAKENHI: Nos.15H02121 και 2.510.301) και από το Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο (χορηγήσουν Nr 1DP /1.1.1.2 /APIA /VIAA /037), η Λετονία

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Μέσα ζωντανά κύτταρα, ένας μεγάλος αριθμός των μοριακών ειδών (DNA, RNA, πρωτεϊνών και μεταβολιτών) αλληλεπιδρούν μεταξύ τους σε απόκριση σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Είναι ενδιαφέρον να εξετάσουμε πώς τα κύτταρα να επιλέξετε συγκεκριμένες οδούς, όπως η διαφοροποίηση ή ανοσολογική απάντηση, από τον τεράστιο αριθμό των συνδυαστικών δυνατοτήτων που προκύπτουν από πολύπλοκες πολυ-μοριακές αλληλεπιδράσεις. Αυτή η ισχυρή οργάνωση πηγαίνει χέρι-χέρι με μια ακραία ευαισθησία σε συγκεκριμένα ερεθίσματα: π.χ., στα βλαστικά κύτταρα των θηλαστικών, ορισμένοι βασικοί παράγοντες μεταγραφής, όπως Oct4, Sox2, και Nanog ή παράγοντες Γιαμανάκα σε κύτταρα iPS, συντονίζει την έκφραση χιλιάδων γονιδίων [1-3].

Ο συντονισμένος έλεγχος της έκφρασης ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων σε ένα κύτταρο πρέπει να ξεπεραστούν διάφορες δυσκολίες. Η παρουσία στοχαστικών θόρυβο λόγω της εγγενούς επίδραση ενός χαμηλού αριθμού αντιγράφων του ειδικού mRNAs γονιδίου ανά κύτταρο και την έλλειψη επαρκούς αριθμού μορίων για την επίτευξη θερμοδυναμικής όριο, μπορεί να οδηγήσει στα ακόλουθα προβλήματα, αντιστοίχως:

Η σχετική αφθονία των γενετικών προϊόντων, εάν βασίζεται αποκλειστικά και μόνο σε ένα πολύ μεγάλο αριθμό ειδικών αλληλεπιδράσεων-κλειδί κλειδαριά χωρίς συστηματικές συνεισφορές από το μοριακό μικρο-περιβάλλον, αναμένεται να υποστεί άγρια ​​παραλλαγές και σημαντική αστάθεια [4], και

με λαμβάνοντας υπόψη τις θερμικές και τον αριθμό των διακυμάνσεων στις αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν εξαιρετικά μικρές ακέραιους αριθμούς του κλειδιού και κλειδαριάς μόρια στον πυρήνα, το κεντρικό οριακό θεώρημα θα πρέπει να σπάσει [5], γεγονός που υποδηλώνει ότι η κινητική διαφορική εξίσωση προσεγγίζει την προσαρμογή των παραμέτρων των συνεχών μεταβλητών είναι άκυρη.

η

Έτσι, είναι φυσικό να εγκαταλείψει ένα επίπεδο «μόνο μόριο» του εξήγηση κατά την εξέταση αυτο-οργάνωση σε σταθερή κρατών attractor διακριτά «φαινοτυπική μελών στο τοπίο έκφρασης των γονιδίων [6-8 ].

η έννοια του ελκυστή προβλέπει το σύστημα ως εξελίσσεται προς μια προτιμώμενη (ελάχιστη ενέργεια) κατάσταση που ονομάζεται ένα σύνολο ελκυστής, η οποία έχει επισημοποιηθεί ως ένα σημείο, μια καμπύλη ή ένα συλλέκτη στην κατάσταση χώρο που καλύπτεται από το σχετικές συγκεντρώσεις ενός τεράστιου αριθμού μοριακών παίκτες. Η ανάδυση μιας ευνόησε «παγκόσμια συγκλίνουσες» λύση που προσελκύει την δυναμική του συστήματος ξεπερνά το πρόβλημα των διακυμάνσεων της στοχαστικής που σχετίζονται με κανονισμού παράδειγμα γονίδιο-προς-γονίδιο. Αυτό μπορεί να συμβεί με την παρουσία ενός γενικού «ενεργειακό πεδίο», που διαμορφώνει ένα άγριο τοπίο όπου οι κοιλάδες αντιστοιχούν σε ελκυστή κράτη. Το σχήμα του «ενεργειακό πεδίο» θα συζητηθεί σε σχέση με το επιχείρημα της συμμετρίας του Landau [9].

Για να ερμηνεύσει βιολογική ρύθμιση στο πλαίσιο της φυσικής (ακόμα κι αν ακόμα σε μεγάλο βαθμό φαινομενολογική), θα πρέπει να εξαλειφθεί η χρειάζεστε για δαίμονες του Maxwell [10], δηλαδή, ευφυείς πράκτορες που οδηγούν ενεργά το σύστημα προς ένα επιθυμητό στόχο. Η βιβλιογραφία των βιοεπιστημών προσφέρει πολλά από τέτοιους παράγοντες: π.χ., πρωτεΐνες που «δει» ή «προσλάβει» άλλες πρωτεΐνες που ενδιαφέρονται για κάθε οδό, εμποδίζοντας υπέρθεση μέσω ταυτόχρονης ρύθμισης (η ίδια ανάγκη ορίζεται ρητά από Laue και Demeler [11]) . Ένας ελκυστής που βασίζονται σε παγκόσμια δυναμική υπό θερμοδυναμικά ανοιχτή συνθήκες για όλα τα έμβια ύλη δίνει τη δυνατότητα ρύθμισης χωρίς την ανάγκη για τέτοιες ευφυείς πράκτορες. Στη συνέχεια, βλέποντας ένα κελί δυναμικά ελέγχει την έκφραση του γονιδιώματος-ευρεία, ένα θεμελιώδες ερώτημα για το εν λόγω γενωμική δραστηριότητας προκύπτει:

Τι είναι η «κινητήρια δύναμη» που προσελκύει ολόκληρο το σύστημα προς την κατεύθυνση λίγες προτιμώμενη παγκόσμια κράτη, καθιστώντας έτσι το γονιδίωμα ενεργούν ως ένα ενιαίο ολοκληρωμένο σύστημα

η

Στατιστική μηχανική; υποθέτει ότι η δραστήρια προτιμώνται διαμορφώσεις ενός συστήματος προκύπτουν μέσα από την ικανοποίηση των σχέσεων μεταξύ των συστατικών μερών της, υπόκειται σε εξωτερικούς περιορισμούς. Αυτές οι συσχετίσεις διαμορφώνουν την κατάσταση χώρο του κυττάρου ως «επιγενετική τοπίο». Στην αρχική διατύπωση Waddington του [12,13], η επιγενετική τοπίο είναι το σύνολο των «αλληλεπιδράσεις συνάφειας μεταξύ των γονιδίων και των προϊόντων τους, η οποία φέρει το φαινότυπο σε λειτουργία» [13].

Παρόμοια με το πρότυπο πλαίσιο της κλασικής θερμοδυναμική, μια επιγενετική τοπίο μπορεί να ερμηνευθεί ως μια ελεύθερη προφίλ της ενέργειας που βασίζονται σε ολόκληρο το σύνολο των ταυτόχρονων αλληλεπιδράσεων [14], με την ελεύθερη ενέργεια του κάθε μορίου που εκφράζεται ως Δ

G

=

n

δ

H

–

T

δ

S

(n = ο αριθμός των θέσεων δέσμευσης). Από Tompa και Rose εκτιμώμενο την παρουσία ενός transfinite αριθμό ταυτόχρονων αλληλεπιδράσεων, της τάξης των 10

7200 για μια απλή οργανισμού όπως ζύμη [15], θα ήταν αδύνατο να εκτιμηθεί μια τέτοια ελεύθερη προφίλ ενέργειας.

από φυσική χημεία, γνωρίζουμε ότι μια συλλογή μορίων μπορεί να περάσει από ένα αέριο σε υγρή και στερεά φάση ανάλογα με τη θερμοκρασία. Σε κατάσταση αλλαγές, όπως η μετάβαση φάσης που εμφανίζεται σε ένα σιδηρομαγνητικό υλικό στη θερμοκρασία Curie (

T

γ), οι περιστροφές των διαφορετικών μορίων συμπεριφέρονται ως ένα ενιαίο συνεκτικό αντικείμενο να δείξει αυθόρμητης μαγνήτισης κάτω από

Τ

c, ενώ πάνω από

T

γ, η θερμοδυναμική κίνηση των μορίων καταστρέφει την παραγγελία των γυρισμάτων. Επιπλέον, σε ένα μη γραμμικό περιβάλλον, αυθόρμητο σπάσιμο της συμμετρίας είναι δυνατόν στην περίπτωση μιας ενιαίας-καλά στα διπλά και δωρεάν ενεργειακή μετάβαση συνοδεύεται από τη διακλάδωση των νέων κρατών attractor (ως ενέργεια τοπικά ελάχιστα). Μέσω σπασίματος της συμμετρίας, πολλαπλών σταθερών κρατών attractor αναδυθεί αυθόρμητα? η δυνατότητα ενός πλούσιου ελκυστή τοπίο (μοντέλο Hopfield) αποδείχθηκε στην περίπτωση απογοητευμένοι συστήματα [16]. Το μοντέλο Hopfield απεικονίζει το σύστημα ως ενσωματωμένο σε ένα μη-ομοιόμορφο χώρο κατάστασης (ένα σύνολο από όλες τις πιθανές διαμορφώσεις του συστήματος) που χαρακτηρίζονται από το λεγόμενο ‘άγριο τοπίο »στην οποία η ενέργεια ελάχιστα (κοιλάδες του τοπίου, διαμορφώσεις οιονεί ισορροπίας ) αντιστοιχούν σε ελκυστή κράτη. Κάθε σύστημα φιλοξενεί στο πλησιέστερο ενέργειας ελάχιστο, σύμφωνα με την ένδειξη «εξάρτηση πλαίσιο» (π.χ., ευαισθησία στο μικροπεριβάλλον) της βιολογικής ρύθμισης.

μεταβάσεις φάσης δείχνουν πως η επιλογή της «παγκόσμιας τρόπους» μπορεί να λεπτή συντονισμένοι από λίγες παραμέτρους ελέγχου (όπως της θερμοκρασίας) που καθορίζουν τη γενική μοίρα του συστήματος. Όπως διατυπώθηκε από Yamanaka [17], ο επαναπρογραμματισμός των κυτταρικών μελών μπορεί να επιτευχθεί μόνο πολύ σπάνια λόγω της παρουσίας του πολύ υψηλής κινητικής φραγμούς. Παρ ‘όλα αυτά, το γεγονός ότι μπορεί να συμβεί, όπως επαναπρογραμματισμό σημαίνει ότι τα αντίστοιχα κράτη είναι «επιτρέπεται». Με άλλα λόγια, μόνο η σχετική πιθανότητα αυτά τα κράτη (και όχι την ύπαρξή τους

per se

) εξαρτάται από τις συνθήκες του περιβάλλοντος προκαλεί μία «προτιμώμενη κατάσταση» από πολλές πιθανές διαμορφώσεις.

Έχουμε πρόσφατα πρότεινε την παρουσία κρισιμότητας για έκφραση mRNA ολόκληρο το μοντέλο της πρόωρης απόκριση σε παράγοντες ανάπτυξης σε ένα πληθυσμό καρκινικών κυττάρων MCF-7 μαστού [18]. Κρισιμότητας χαρακτηρίζει διακριτές περιοχές έκφραση: δυναμική, διέλευσης και στατικά πεδία ανάλογα με το βαθμό της χρονικής διακύμανσης στην έκφραση (

nrmsf

: Υλικά και Μέθοδοι). Το σχήμα 1 δείχνει μία μονότροπη-δικόρυφη μετάβασης μέσω ισοπέδωσε προφίλ μονότροπη έκφρασης. Επιπλέον, η χρονική εξέλιξη της κρισιμότητας (δυναμική κρισιμότητα) δημιουργεί ένα αυτόνομο δισταθής διακόπτης (ABS) για κάθε τομέα με ένα εκκρεμές ταλάντωσης σύστημα συνεκτικών κρατών έκφρασης (CESS) [18].

κρισιμότητας του όλου έκφραση σε 10-15 λεπτά της MCF-7 κυττάρων που διεγείρονται από HRG παρουσιάζει τρεις διακριτές περιοχές απάντηση πηγαίνει από τα υψηλότερα σε χαμηλότερες

nrmsf

(αριστερά προς τα δεξιά στην εικόνα): (αριστερά) δυναμικής περιοχής (

nrmsf

,

ln

Δεξιά πάνελ: 20 λεπτά. έναντι 20-30 λεπτά, & lt? & gt? αντιπροσωπεύει απλό αριθμητικό μέσο όρο πάνω από ένα σύνολο ή μια ομάδα.

Η

Ο βασικός στόχος της έκθεσής μας είναι να δείξουμε την εμφάνιση της αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα (SOC) στο σύνολο της έκφρασης μέσα από ένα μέσο προσέγγισης τομέα, όπου στο επίπεδο του ενός γονιδίου, η έκφραση είναι στοχαστική, κυμαινόμενη γύρω από την μέση τιμή έκφρασης του κάθε ομάδας κατά μήκος της παγκόσμιας προφίλ. Το Σχήμα 2 δείχνει την ύπαρξη μιας ομαλής καμπύλης (πολλαπλή? Σχήμα 2Α) προέκυψαν από την ομαδοποίηση mRNAs, γεγονός που υποδηλώνει την ύπαρξη μιας μέσης συμπεριφοράς πεδίου (το μέγεθος της ομάδας:

n

& gt? 50? Σχήμα 2Β) στο γονιδίωμα έχει πλάτος δυναμική έκφραση. Η μέση συμπεριφορά πεδίο υποδηλώνει την παρουσία απλές αρχές που διέπουν στο φυσικό πολλών σωμάτων (π.χ., μοριακή) συστήματα όπως αυθόρμητο σπάσιμο της συμμετρίας στα κρίσιμα φαινόμενα [19].

SOC είναι μια αναδυόμενη ιδιότητα εκτίθενται σε ένα μέσο πεδίο ( κατά μέσο όρο) συμπεριφορά? ως εκ τούτου, η ομαδοποίηση με τον προσδιορισμό του ελάχιστου μεγέθους της ομάδας (κατώτατο όριο) για χαρακτηριστικές συμπεριφορές του SOC θα πρέπει να διερευνηθούν.

Η επιλογή

nrmsf

για την παραγγελία γονιδιακή έκφραση προέρχεται από την ενοποιημένη αντίληψη ότι οντότητα της γονιδιακής έκφρασης ζυγαριά με το φράκταλ κατάσταση συσσωμάτωσης της χρωματίνης?

nrmsf

πρέπει να σχετίζεται με τη φυσική πλαστικότητα του γονιδιακού DNA, δηλαδή, ένα υψηλότερο

nrmsf

θα πρέπει να συνδέεται με μια πιο εύκαμπτη δομή του DNA, ιδιαίτερα ως προς τη δομή ανώτερης τάξης της. Ως εκ τούτου,

nrmsf

(δηλαδή, η χωρική /χρονική διακύμανση των στοιχείων) πρέπει να αντιστοιχεί με το βαθμό διακύμανσης /ελευθερία στη στατιστική θερμοδυναμική. Για να τονίσει τη βιοφυσική ρόλο της παρατηρούμενης συμπεριφοράς στο

nrmsf

, θα διαφωτίσει ποσοτική σχέση του μέσου όρου συνόλου των

nrmsf

και η έκφραση του mRNA μέσω της συμπεριφοράς του νόμου εξουσία τους εκτίθενται στο SOC.

Τέλος, η σχέση μεταξύ της συνάθροισης της χρωματίνης και την γονιδιακή έκφραση είναι μια πολύ χοντρό έννοια σιτηρών? ως εκ τούτου, είναι εξαιρετικά σημαντικό να κοιτάξουμε για το βιοφυσικό προέλευσης της αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα. Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε κατάλληλες παρατηρήσιμα που σχετίζονται με το συντονισμό των μεταβατικών συμπεριφορές σε επίπεδο χρωμοσωμάτων, τα οποία θα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η διαρθρωτική μετάβαση της χρωματίνης είναι το βιοφυσικό γενεσιουργός αιτία της ρύθμισης του γονιδιώματος-ευρεία. Ως εκ τούτου, αυτά τα ευρήματα μαζί με τις πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνικές αλληλούχισης και τη σύλληψη χρωματίνης πλήρους γονιδιώματος αναμένεται να ανοίξει νέους ορίζοντες για epigenomics καθώς και κυτταρική βιολογία.

Αποτελέσματα

Αναδυόμενες αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα Μέσω η μέση πεδίο Ενοποιεί Κρίσιμη μελών της έκφρασης

Εμείς ομαδοποιούνται όλο το προφίλ έκφρασης του mRNA των κυττάρων MCF-7 σε

m

της εξίσου κατοικημένες ομάδες

t

=

t

ι

(

ι

= 1, 2, .., 17) όσον αφορά την αύξηση

nrmsf

(βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Αυτή η ομαδοποίηση έδειξε χαρακτηριστικές χρονικά εξαρτώμενη συσχετίσεις μεταξύ των μέσων τιμών των ομάδων με όλα-ή-κανένα αποκρίσεις σε ερεγουλίνη (HRG) και του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) (διφασική στατιστικά στοιχεία) σε περίπου 10-20 λεπτά. Η αναδυόμενη συλλογική συμπεριφορά σε σχέση με το σύνολο των γονιδίων τόσο για έκφραση mRNA ως τέτοιες και χρονικές μεταβολές στην έκφραση υποδηλώνουν κρισιμότητας [18].

Το σχήμα 1 δείχνει ότι το σύνολο του συνόλου έκφρασης του mRNA σύμφωνα με την

nrmsf

(διακύμανση έκφρασης) παρουσιάζει τρεις κρίσιμες καταστάσεις (βλέπε παρακάτω) δείχνει μία μονότροπη-δικόρυφη μετάβασης μέσω ισοπέδωσε μονότροπη προφίλ της έκφρασης του mRNA (λεπτομέρειες στο [18]), και ότι η ισοπέδωσε προφίλ είναι σχεδόν χρονικά αμετάβλητη σε 15-20 λεπτά . Είναι ενδιαφέρον, ακόμη και ένα μικρότερο σύνολο από κάθε κρίσιμη κατάσταση αποκαλύπτει μια unimodal- ισοπέδωσε unimodal- δικόρυφη μετάβασης (Σχήμα 2C), γεγονός που υποδηλώνει την ύπαρξη μιας συμπεριφοράς κλιμάκωση στην κρισιμότητα.

Το σενάριο της μετάβασης μεταξύ διαφορετικών συμμετρίες που βρέθηκαν σχετικά με την

nrmsf

δείχνει ότι η μετάβαση φάσης αναμένεται να προκύψει μέσα από μια χρονικά αναλλοίωτο πεπλατυσμένο προφίλ ενέργειας? έτσι κρίσιμο σημείο (ΠΣ) της μετάβασης θα πρέπει να υπάρχει γύρω από ένα σημείο στο οποίο πάνω και κάτω-ρυθμιζόμενη έκφραση είναι ισορροπημένη, δηλαδή, η αλλαγή στην έκφραση (αλλαγή έκφρασης) μεταξύ διαφορετικών χρονικών σημείων είναι μηδέν. Σημειώστε εδώ ότι το κρίσιμο σημείο σε ένα μέσο πεδίο δείχνει ένα κρίσιμο μεταβατικό στάδιο, το οποίο οδηγεί ένα σύνολο χιλιάδων εκφράσεις.

Ως εκ τούτου, ως τον επόμενο, παίρνουμε ένα άλλο σημαίνει η προσέγγιση στον τομέα, την ομαδοποίηση της έκφρασης mRNA σε

t

=

t

ι

ανάλογα με το βαθμό της αλλαγής έκφρασης σε

t

j + 1 –

t

ι

(

t

ι

= 0, 10, 15, 20, 30 λεπτά, …). Στο επίπεδο της αλλαγής έκφρασης σε σχέση με την έκφραση, σχήμα 2D δείχνει μια απότομη μετάβαση παρόμοια με το sandpile μοντέλο [20,21] ως μέσο συμπεριφορά πεδίο, όπου υπάρχει το μοναδικό σημείο κοντά αλλαγή μηδέν έκφρασης. Αξίζει να υπενθυμίσουμε ότι ένα sandpile είναι το πρώτο και πιο κοινό μοντέλο της αυτο-οργανωμένη-κρισιμότητας.

Αυτή η μοναδική συμπεριφορά είναι επίσης παρούσα στο χώρο του

nrmsf

έναντι έκφραση (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται ), γεγονός που επιβεβαιώνει CP ύπαρξη. Ως εκ τούτου, CP παρουσιάζεται γύρω από την αλλαγή μηδέν έκφραση όπως αναμένεται, και η θέση της CP από την άποψη της έκφρασης και

nrmsf

προσδιορίζεται. CP είναι γύρω από το σύνορο μεταξύ χαμηλής και υψηλής έκφρασης (

ln

(

ε

) = 2.075? Δείτε τον ορισμό του επιπέδου έκφρασης στο [18]) – είναι η περιοχή του υπολοίπου μεταξύ πάνω και κάτω κανονισμούς, και

nrmsf

αξία της CP είναι σχεδόν χρονική αναλλοίωτο (

nrmsf

~ 0,09, γύρω από τη μέση θέση από το υψηλότερο).

Επόμενο , θα διερευνήσει τη συμπεριφορά έκφρασης γύρω από CP. Shu και οι συνεργάτες του [22] κατέδειξε, μέσω της ανάλυσης πυκνότητας των θορυβωδών προφίλ γονιδιακής έκφρασης, την ευρωστία της ομαδοποίησης γονιδιακής έκφρασης. Έτσι, εφαρμόστηκε η ανάλυση της πυκνότητας για να δείξει ένα λόφο σαν συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας στο χώρο έκφρασης (βλέπε παραδείγματα στα σχήματα 3 και 7 στο [18]). Αυτή η λειτουργία λόφο που μοιάζει σηματοδοτεί μια δυναμική σταθερό προφίλ της έκφρασης που με τη σειρά ορίζεται ως «κράτος συνεκτική έκφραση (CES) για ένα σύνολο γονιδίων

Πίνακας Α):. Πρώτα Κωπηλατική κατανομή συχνότητας (bin size = 0,1) των mRNAs (

n

= 440 mRNAs) σε 10 λεπτά δείχνει μια μονότροπη να δικόρυφη αλλαγή γύρω από το κρίσιμο σημείο (0.090 & lt?

nrmsf

& lt? 0.092). Η

x-άξονα

αντιπροσωπεύει το φυσικό αρχείο καταγραφής της έκφρασης mRNA,

ln

(

ε

(10 λεπτά)) για ένα συγκεκριμένο εύρος

nrmsf

: μονότροπη (αριστερό πάνελ: 0,105 & lt?

nrmsf

& lt? 0.109), ισοπέδωσε μονότροπη (μεσαίο πάνελ: 0,090 & lt?

nrmsf

& lt? 0.092), και διτροπική (δεξιά πάνελ: 0,084 & lt?

nrmsf

& lt? 0.086). Ο άξονας y αντιπροσωπεύει συχνότητα της έκφρασης. Δεύτερον Κωπηλατική το αντίστοιχο προφίλ πυκνότητας πιθανότητας στο χώρο κανονιστικής ρύθμισης-έκφραση εναντίον αλλαγή έκφραση σε λογαριθμική κλίμακα με πυκνότητα πιθανότητας (έγχρωμες γραμμές) επιβεβαιώνει την μονότροπη να δικόρυφη μετάβασης μέσω ισοπέδωσε μονοσχηματ ικότητα, όταν ένα μαύρο βέλος δείχνει προς το διχασμό της χαμηλής έκφρασης κατάσταση (LES). Πίνακας Β): Πρώτη σειρά, η κατανομή συχνότητας των γονιδίων barcode (

n

= 182 barcodes) δείχνει μια μονότροπη να δικόρυφη αλλαγή γύρω από ένα κρίσιμο σημείο (0,108 & lt?

nrmsf

& lt? 0.112) για μονότροπη (αριστερά), ισοπέδωσε (μέση) και δικόρυφη (δεξιά) διανομές. Δεύτερη σειρά-αυτό επιβεβαιώνεται από το προφίλ πυκνότητας πιθανότητας στο χώρο κανονιστικής ρύθμισης. Και οι δύο mRNAs και τα γονίδια barcode στα χρωμοσώματα αποκαλύψει την ύπαρξη της αυτο-παρόμοιο νόμο δύναμης (κλιμάκωση) συμπεριφορά γύρω CP ανάλογη με εκείνη του συνόλου της έκφρασης του mRNA (βλέπε Σχήμα 1), η οποία αποτελεί βασικό χαρακτηριστικό της SOC.

Η

στην τελευταία εργασία [18], ερευνήσαμε την εμφάνιση του χρόνου που εξαρτώνται από τον σχηματισμό ενός CES σε ένα χώρο που καλύπτεται από την έκφραση και την χρονική μεταβολή στην έκφραση (το οποίο καλούμε το

ρυθμιστικού χώρου

). Η διακλάδωση της CES παρατηρήθηκε όσον αφορά τη σταδιακή μεταβολή σε ένα τμήμα με ένα συγκεκριμένο εύρος

nrmsf

(

ν

& lt?

nrmsf

& lt?

ν

+

r

: μεταβλητή,

ν

και μια σταθερή τιμή,

r

), η οποία περιελάμβανε την έκφραση χιλιάδων mRNAs (ανατρέξτε στο διάγραμμα διακλάδωσης της CES της απόκρισης HRG στο σχήμα 5 στο [18]). Αυτό το σενάριο διχασμό αποκάλυψε τρεις διακριτές περιοχές έκφρασης (βλέπε πίνακα 1 στο [18] με τη σχέση:

rmsf = nrmsf

×

2

64

.): Δυναμική περιοχή :

nrmsf

& gt? 0.16, περιοχή μετάβασης: 0,08 & lt?

nrmsf

& lt? 0,16, και στατική περιοχή:

nrmsf

& lt? 0.08. Σχήμα 1 δείχνει τη χαρακτηριστική συμπεριφορά ενός προφίλ έκφρασης πηγαίνει από μονότροπη να δικόρυφη μέσω της κλίσης της μονότροπη προφίλ ως ο μέσος όρος της ομάδας των

nrmsf

(& lt?

nrmsf

& gt?). Μειώνεται

Είναι ενδιαφέρον, το μικρότερο σύνολο των mRNAs (

n

= 182) κοντά στο CP αλλάζει επίσης από μια μονότροπη σε ένα προφίλ δικόρυφη πυκνότητα, που αποδεικνύουν την ύπαρξη της αυτο-παρόμοια (μονότροπη-δικόρυφη) συμπεριφορά νόμο δύναμης προς εκείνη του συνόλου έκφρασης (Σχήματα 1 και 3Α). Ως εκ τούτου, μπορούμε με ασφάλεια να επιβεβαιώσει ότι η συμπεριφορά κλιμάκωσης γύρω από το κρίσιμο σημείο, μαζί με sandpile-χιονοστιβάδα τύπου του ενικού συμπεριφορά έχει τα χαρακτηριστικά της

αυτο-οργανωμένη κρισιμότητα

(SOC) [23-26].

Ως εκ τούτου, η απόδειξη της SOC σε όλο το χώρο έκφρασης μέσα από τη μετάβαση μονότροπη-to-δικόρυφη φάση σε CP, υποδηλώνει ότι

nrmsf

παίζει ένα ρόλο ανάλογο με το βαθμό της διακύμανσης /ελευθερία στη στατιστική θερμοδυναμική, όπου

nrmsf

είναι η παράμετρος προκειμένου διάκριση τρεις τομείς έκφρασης όπως ξεχωριστές κρίσιμες καταστάσεις στην έκφραση του mRNA: σούπερ, κοντινού και υπο-κρίσιμες καταστάσεις. Αυτή η συμπεριφορά υποδηλώνει τη συνύπαρξη των τριών γονιδιωματικής πολλαπλών διαμερισμάτων δομές:

Σούπερ-κρίσιμη κατάσταση: ευέλικτο γονιδιωματικής διαμέρισμα αντιστοιχεί σε ένα δυναμικό τομέα (

Ν

= 3269 mRNA είδη) για μια υψηλή διακύμανση της έκφρασης:

nrmsf

& gt? 0.16 με ένα προφίλ μονότροπη πυκνότητα. Η πιο ζωντανή ανταπόκριση από νωρίς το άγχος στο σούπερ-κρίσιμη κατάσταση αποκαλύπτεται

Εγγύς κρίσιμη κατάσταση: εξισορροπηθεί διαμέρισμα αντιστοιχεί σε έναν τομέα διέλευσης (9707 mRNA είδη) για μια ενδιάμεση διακύμανση της έκφρασης:. 0,08 & lt?

nrmsf

& lt? 0.16 με ισοπέδωσε μονότροπη προφίλ. Το κρίσιμο σημείο του προφίλ έκφρασης (

nrmsf

: 0,09) βρίσκεται στο εγγύς-κρίσιμη κατάσταση στο όριο μεταξύ χαμηλής και υψηλής έκφρασης, το οποίο προτείνει SOC-based μετάβαση φάσης λαμβάνει χώρα στο εγγύς-κρίσιμη κατάσταση.

Υπο-κρίσιμη κατάσταση: άκαμπτη θήκη που αντιστοιχεί σε ένα στατικό πεδίο (9059 mRNA είδη) για μια χαμηλή διακύμανση της έκφρασης:

nrmsf

& lt? 0,08 με ένα δίτροπο προφίλ που αντιστοιχεί στην ανάδειξη και καταστάσεις χαμηλής έκφρασης. Οι μεταβάσεις φάσης γονιδιακού DNA αναμένεται να διαδραματίσει ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης χαμηλής διασποράς (δείτε τα τελευταία τμήματα).

Η

Το σχήμα 4Α δείχνει τη δυναμική του προφίλ συσχέτισης για τον υπο HRG -critical (στατική), κοντά σε κρίσιμες (διέλευσης) και υπερ-κρίσιμα (δυναμική) σύνολα, αντίστοιχα. Ο άξονας y δείχνει τους συντελεστές συσχέτισης Pearson με την αρχική (

t

0

) κατάσταση κατά μήκος ολόκληρου του προφίλ έκφρασης mRNA για σύνολα των τριών κρίσιμων καταστάσεων. Και οι τρεις ομάδες δείχνουν μια σαφή μοναδικότητα (μέγιστη μετατόπιση από το

t

0

προφίλ) σε 15-20 λεπτά που είναι πολύ υψηλότερη (όπως αναμενόταν) για την δυναμική περιοχή (P (

t

0

?

t

ι

) = 0.75). Η δυναμική περιοχή δεικνύει υψηλότερη μετατόπιση από την αρχική κατάσταση σε σχέση με τις άλλες περιοχές σε ολόκληρο το χρονικό παράθυρο (ρ & lt? 0,0001, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ΑΝΟνΑ)

Πίνακας Α) δείχνει τη συσχέτιση Pearson (διακεκομμένη γραμμή.:

P

(

t

0?

t

ι)) μεταξύ του

t

0 προφίλ έκφρασης και η έκφραση προφίλ σε αύξηση του χρόνου. Συμπαγής γραμμή αναφέρει τη συσχέτιση μεταξύ γειτονικών χρονική προφίλ έκφρασης (

P

(

t

ι?

t

j + 1)) σε σχέση με διαφορετικά χαρακτηριστικά περιοχές (

x

: λογάριθμο λεπτά?

y

: τιμή συσχέτισης). δυναμική συσχέτιση αποκαλύπτουν μια απότομη σχισμή σε 15-30 λεπτά στο δυναμικό τομέα (υπερ-κρίσιμη: κόκκινο) με λιγότερα και ελαφρές συνέπειες για τη μετάβαση (σχεδόν κρίσιμη: μπλε) και στατική (υπο-κρίσιμων: μαύρο) τομείς, αντίστοιχα. Πίνακας Β) δείχνει ότι ο ενικός απόκριση οφείλεται στη διακλάδωση του κράτους συνεκτική έκφραση (CES υποδεικνύεται από ένα μαύρο βέλος, που ισοδυναμεί με HES2 στην Εικ 6Α: δεξί πάνελ) σε 15-20 λεπτά και εκμηδένιση της σε 20-30 λεπτά ( αριστερά: 10 λεπτά έναντι 15 λεπτών? μεσαίο? 15 εναντίον 20 λεπτά? σωστά? 20 λεπτά έναντι 30 λεπτών στην έκφραση). Αυτό σχετίζεται με την λειτουργία γρήγορης /βραχεία διάρκεια σε SOC (βλέπε κυρίως κείμενο)

Η

Genomic Avalanche:. Η έναρξη της Κλιμάκωση-Αποκλίνουσες συμπεριφορές στα κρίσιμα σημεία

Στην προηγούμενη μας εργαστούν [18,27-30], παρατηρήσαμε, σε διακριτές βιολογικές διεργασίες, η εμφάνιση της παγκόσμιας ασυμπτωτικής τάσεις συσχέτισης. Αυτό κατέστη δυνατό με την ομάδα της έκφρασης mRNA από χρονική μεταβολή στην έκφραση και το ποσό της χρονικής διακύμανσης.

Για την περαιτέρω διερεύνηση αυτού του φαινομένου υπό το πρίσμα της SOC, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις συσχέτισης της έκφρασης mRNA μεταξύ

nrmsf

ομάδες, ενώ υιοθετώντας διαφορετικές επιλογές κλιμάκωσης:

Όχι κλιμάκωση: η συσχέτιση αξιολογείται στα δεδομένα ως τέτοια?

Ensemble μέσο έκφρασης για κάθε ομάδα στο

t

=

t

ι

: δηλαδή, τα δεδομένα έκφρασης αφαιρούνται από το κέντρο της μάζας (CM

ομάδα) της ομάδας (Pearson correlation) και

Ensemble μέσος όρος της συνολικής έκφρασης: δηλαδή, τα δεδομένα έκφρασης αφαιρέθηκε από το κέντρο μάζας του συνόλου του γονιδιώματος σε κάθε χρόνο (CM

σύνολο) σε

t

=

t

ι

Η

Η

Pearson συσχέτιση δείχνει καθαρά στοχαστική έκφραση γύρω μέσου όρου της ομάδας (δηλαδή, CM

ομάδα):. παρατηρήσαμε κοντά στο μηδέν Pearson συσχέτιση (Εικ 5Α) μεταξύ της υψηλότερης

nrmsf

ομάδα και το

i

ου

ομάδα στο

t

=

t

ι

, δηλαδή, στοχαστική έκφραση γύρω CM

ομάδα

έκφραση ολόκληρου του mRNA (μονάδα: mRNA) και γονίδια barcode (μονάδα:. γονιδίου barcode?