Αφηρημένο

Σκοπός

Γεμσιταβίνη, τρίτης γενιάς αντικαρκινικός παράγοντας, έχει αποδειχθεί ότι είναι ενεργό σε διάφορους συμπαγείς όγκους. Υψηλής ποιότητας αιμορραγία (grade≥3) έχει αναφερθεί με αυτό το φάρμακο, αν και ο συνολικός κίνδυνος παραμένει ασαφής. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών αξιολόγησης της επίπτωσης και τον κίνδυνο της υψηλής ποιότητας αιμορραγία που σχετίζεται με γεμσιταβίνη.

Μέθοδοι

Pubmed αναζητήθηκε για άρθρα που έχουν δημοσιευτεί από την 1η Ιανουαρίου 1990 έως Δεκέμβριο 31, 2012. Επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ αξιολόγηση γεμσιταβίνη με βάση vs μη γεμσιταβίνη που βασίζεται θεραπεία σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Δεδομένα σχετικά με υψηλού βαθμού αιμορραγία εξήχθησαν. Τα συνολικά ποσοστά επίπτωσης, σχετικός κίνδυνος (RR), και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας σταθερού ή τυχαίων δράσεων μοντέλα ανάλογα με την ετερογένεια των περιελάμβανε δοκιμές.

Αποτελέσματα

συμπεριλήφθηκαν συνολικά 6433 ασθενείς από 20 μελέτες. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση, η συνολική επίπτωση της υψηλής ποιότητας αιμορραγίας ήταν 1,7% (95% CI: 0,9 – 3,1%), και η RR υψηλής ποιότητας αιμορραγία ήταν 2.727 (95% CI: 1,581 έως 4,702, p & lt? 0.001). Διερευνητική ανάλυση υποομάδων αποκάλυψε την υψηλότερη RR αιμορραγίας στον καρκίνο του πνεύμονα μη μικροκυτταρικό-κυττάρων (NSCLC) ασθενείς (RR: 3.234? 95% CI, 1,678 έως 6,233?

σ

& lt? 0.001), δοκιμές φάσης ΙΙ ( RR 7.053, 95% CI: 1,591 έως 31,27?

σ

= 0,01), μελέτες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια του 2006-2012 (RR: 3.750? 95% CI: 1,735 – 8,108,

σ

& lt? 0.001) και gemcitabine χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία (RR 7,48? 95% CI:. 0,78 έως 71,92, p = 0,081)

Συμπέρασμα

γεμσιταβίνη συνδέεται με σημαντική αύξηση του κινδύνου της υψηλής ποιότητας αιμορραγία σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους σε σύγκριση με τη θεραπεία μη-γεμσιταβίνη με βάση

Παράθεση:. Hu Υ, Wang J, Tao Η, Wu Β, Sun J, Cheng Υ, et al. (2013) Αυξημένος κίνδυνος High-Grade αιμορραγία σε ασθενείς με καρκίνο θεραπεία με γεμσιταβίνη: Μια μετα-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 8 (9): e74872. doi: 10.1371 /journal.pone.0074872

Επιμέλεια: Bang V. Bui, Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης, στην Αυστραλία

Ελήφθη: 2 Μάη του 2013? Αποδεκτές: 6 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Hu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

υψηλής ποιότητας αιμορραγία είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας. και θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο [1], [2], [3], [4]. Αν και η παρουσία του ίδιου και των συναφών μεταβολών φυσιολογική της είναι πιθανόν σημαντικοί συνεισφέροντες σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, αρκετές θεραπείες για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων των στοχοθετημένων παράγοντες, κυτταροτοξικούς παράγοντες, και φάρμακα υποστηρικτική φροντίδα κακοήθειας [5], [6], [7], [ ,,,0],8], [9], έχουν επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Από την πρώτη εγκεκριμένη το 1996 για τη θεραπεία των ανεγχείρητων παγκρεατικό καρκίνωμα, γεμσιταβίνη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο πυριμιδίνης αντιμεταβολίτη που παρεμβαίνει με τη σύνθεση του DNA, έχει δειχθεί ότι είναι δραστική σε άλλους συμπαγείς όγκους [10], [11], [12], [13 ], [14], [15], [16], [17]. Αν και συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με γεμσιταμπίνη είναι μυελοκαταστολή και ήπια ηπατική λειτουργία ανωμαλίες [18], υψηλής ποιότητας αιμορραγία (grade≥3) έχει σποραδικά αναφερθεί σε αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) [19], [20], [21] , [22], [23], [24], [25]. Ωστόσο, ο κίνδυνος υψηλής ποιότητας αιμορραγίας σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν γεμσιταβίνη που έχει αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές δεν ήταν πλήρως συνεπής, και καμία από αυτές τις μελέτες είναι αρκετά μεγάλη για να καθορίσει το συνολικό κίνδυνο. Επιπλέον, ένα άτομο δοκιμή μπορεί να περιορίζεται με τη μελέτη ενός τύπου όγκου. Ως εκ τούτου, προτείνουμε τη συγκέντρωση αναλύσεις των τρεχουσών μελετών μπορεί να παρέχει μια καλύτερη κατανόηση του συνολικού κινδύνου της υψηλής ποιότητας αιμορραγίας στους ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν γεμσιταβίνη. Ως αποτέλεσμα, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των RCT να αξιολογήσει την επίπτωση και σχετικός κίνδυνος (RR) της υψηλής ποιότητας αιμορραγίας σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν γεμσιταβίνη που βασίζεται έναντι μη-γεμσιταβίνης χημειοθεραπεία με βάση.

Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Η επιλογή και η συστηματική επανεξέταση των δοκιμών έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-ανάλυση (PRISMA) δήλωση (βλέπε πίνακα ελέγχου S1) [26 ]. Δοκιμές επιλέχθηκαν από εκείνες που δημοσιεύονται στο PubMed μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 1990 και 31η Δεκεμβρίου 2012, με το «γεμσιταβίνη», «καρκίνος», «καρκίνωμα», και «τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή» ως λέξεις-κλειδιά. Μόνο μελέτες που δημοσιεύτηκαν σε έγκριτα δημοσιεύσεις σε πλήρη μορφή χειρόγραφο στα αγγλικά ήταν επιλέξιμες. Μόνο η πιο πρόσφατη έκδοση συμπεριλήφθηκε όταν εντοπίστηκαν τα διπλότυπα.

Επιλογή Μελέτη

Ο πρωταρχικός μας στόχος ήταν να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με γεμσιταβίνη θεραπεία με βάση και υψηλής ποιότητας αιμορραγία σε ασθενείς με καρκίνο . Κλινικές δοκιμές που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση: 1) προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες φάσης II ή III δοκιμή των ασθενών με καρκίνο, 2) τυχαία εκχώρηση των συμμετεχόντων σε θεραπεία με gemcitabine ή μη γεμσιταβίνη περιέχει θεραπεία, και 3) διαθέσιμες δεδομένα σχετικά υψηλού βαθμού αιμορραγία. Η ποιότητα των εκθέσεων των κλινικών μελετών αξιολογήθηκε και υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το 5-σημείο Jadad κλίμακας συμπεριλαμβανομένων τυχαιοποίηση, διπλή-τύφλωση, και αναλήψεις όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27].

Εξαγωγή δεδομένων και Κλινικής End Point

εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (ΥΗ και WJ), και οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των αναθεωρητές λύθηκε με κοινή συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εξήχθη: συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, δοκιμαστική φάση, σκέλη θεραπείας, ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν, αριθμός αξιολογήθηκαν για την τοξικότητα, την υποκείμενη κακοήθεια, μέση ηλικία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας, η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη, οι αρνητικές επιπτώσεις της ενδιαφέροντος (εκδηλώσεις υψηλής ποιότητας αιμορραγικό), η δοσολογία gemcitabine (mg /m

2). Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες εκβάσεις θεωρήθηκαν ως γεγονότα αιμορραγικού και περιλαμβάνεται στην κύρια ανάλυση: εκχύμωση ή πετέχειες? επίσταξη? αιμορραγία μάτι? γαστρεντερική αιμορραγία? αιμορραγία των ούλων? αιμορραγία στο σημείο της ένεσης? αιματέμεση? αιματουρία? αιμόπτυση? μη ειδική αιμορραγία? αιμοθώρακας? μέλαινα? μηνορραγία? μητρορραγία? πορφύρα? πρωκτική αιμορραγία? οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία? αιμορραγία του ΚΝΣ? και κολπική αιμορραγία (μηνορραγία περιλαμβάνει και μητρορραγία). Έχουμε περιλαμβάνονται επίσης (όταν είναι διαθέσιμο) τις επιπτώσεις της υψηλής ποιότητας (βαθμού 3 ή παραπάνω) εκδηλώσεις αιμορραγικό. Εμείς αξιολογούνται και καταγράφονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με κοινά κριτήρια τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (έκδοση 2 ή 3), οι οποίες έχουν υιοθετηθεί ευρέως σε καρκίνο κλινικών δοκιμών [28].

Στατιστική Ανάλυση

Όλα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) και Open Meta-Αναλυτής έκδοση λογισμικού 4.16.12 (Πανεπιστήμιο Tufts, URL https://tuftscaes.org/open_meta/). Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, ο αριθμός των ασθενών με εκδηλώσεις αιμορραγικό υψηλής ποιότητας και ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν γεμσιταβίνη εκχυλίστηκαν από τα επιλεγμένα κλινικές δοκιμές? το ποσοστό των ασθενών με εκδηλώσεις αιμορραγικό υψηλής ποιότητας και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προήλθαν για κάθε μελέτη. Για τον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου (RR), ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γεμσιταβίνη με βάση συγκρίθηκαν μόνο με αυτές που έχουν ανατεθεί για τον έλεγχο της θεραπείας στην ίδια μελέτη. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based Q στατιστική [29]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια & lt? 0.1. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις (μέθοδος Dersimonian Larid). Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις χρησιμοποιήθηκε (μέθοδος Mantel-Haenszel). διορθώσεις συνέχεια με 0,5 εγκρίθηκαν για δοκιμές με μηδέν γεγονότα στο ένα ή και τα δύο χέρια. Ένα δύο όψεων

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Προκαθορισμένη αναλύσεις υποομάδων διεξήχθησαν σύμφωνα με τον τύπο του όγκου, φάση των δοκιμών, χρόνος δημοσίευση ή θεραπευτικές αγωγές. Για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των μεμονωμένων μελετών. Η παρουσία της μεροληψίας δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [30], [31].

Αποτελέσματα

Συστηματική Λογοτεχνία Αναζήτηση

Η αναζήτηση βιβλιογραφίας απέδωσε 1457 δημοσιεύσεις περιγράφουν τη χρήση της γεμσιταβίνης, και 20 τυχαιοποιημένες μελέτες τελικά περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση. Η διαδικασία επιλογής συνοψίζεται στην Εικόνα 1. Συνολικά, 6.433 ασθενείς ερευνήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές και είχαν μια ποικιλία καρκίνων: NSCLC (δώδεκα δοκιμές) [19], [20], [23], [32], [33 ], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], ο καρκίνος του μαστού (τρεις δοκιμές) [24], [41], [42], τον καρκίνο του παγκρέατος (τρεις δοκιμές) [13], [43], [44], ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης (μία δοκιμή) [21], καρκίνωμα άγνωστης (μία δοκιμή) [45]. Όλες οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν εμπλέκονται τυχαιοποιημένη κατανομή της θεραπείας. Κανένας ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο ή διπλά τυφλή, και η μέση βαθμολογία Jadad ήταν 2 (εύρος = 2-3). Το μέγεθος του δείγματος ήταν στην περιοχή των 50-1135 ασθενείς, με επτά δοκιμές συμπεριλαμβανομένων & gt? 400 ασθενών το καθένα. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης της κάθε δοκιμής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επαρκή νεφρική, ηπατική και αιματολογικές λειτουργία. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν στην περιοχή των 53-77 ετών (ορισμένες μελέτες ανέφεραν μόνο η μέση ηλικία). Ο Πίνακας 1 αναφέρει η μελέτη και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς για τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν.

Η

Δημοσίευση Bias

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε για την RR εκδηλώσεων αιμορραγικού υψηλής ποιότητας σε Αυτή η μελέτη είτε Begg ή δοκιμή Egger του (δοκιμασία Begg του

σ

= 0,81? τεστ Egger του

σ

= 0,21).

επίπτωση της υψηλής ποιότητας αιμορραγία

Ένα σύνολο 6.433 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Στην ομάδα gemcitabine, 53 ασθενείς παρουσίασαν υψηλού βαθμού αιμορραγία σε σύγκριση με 18 ασθενείς στην μη-gemcitabine ομάδα. Η υψηλότερη συχνότητα (23,5%? 95% CI, 13,9% -37,0%), όπως παρατηρείται σε NSCLC δοκιμή φάσης ΙΙ [35], και η χαμηλότερη συχνότητα παρατηρήθηκε σε πέντε μελέτες στις οποίες δεν συνέβησαν γεγονότα αιμορραγικό [23], [33 ], [34], [36], [42]. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (δοκιμή ετερογένειας: Q = 81.314?

P

& lt? 0.001?

I

2 = 77%), η περίληψη συχνότητα των γεγονότων αιμορραγικού υψηλής ποιότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη με βάση ήταν 1,7% (95% CI, 0,9% -3,1%, Σχήμα 2).

η

σχετικός κίνδυνος υψηλής ποιότητας αιμορραγία

Για να διερευνηθεί η ειδική συμβολή της γεμσιταβίνης στην εξέλιξη των γεγονότων αιμορραγικού και αποκλείουν την επίδραση παραγόντων σύγχυσης όπως υποκείμενη κακοήθεια, και άλλα θεραπευτικές παρεμβάσεις, μπορούμε επομένως προσδιορίζεται το σχετικό κίνδυνο (RR) του συνδέεται γεμσιταβίνης γεγονότων αιμορραγικό. Τα συνδυασμένα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χρήση της γεμσιταβίνης σχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υψηλής ποιότητας αιμορραγία με RR του 2,727 (95% CI: 1,581 έως 4,702, ρ & lt? 0.001, Εικόνα 3). Κάναμε επίσης ανάλυση ευαισθησίας για να εξετάσει τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των συγκεντρωμένων ΕΑ με διαδοχική παράλειψη των επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εκτίμηση της σημασίας τους συγκεντρωτικούς RR δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παράλειψη κάθε μεμονωμένη μελέτη (Σχήμα 4).

Η

Επίδραση των υποκείμενων όγκων Τύπος για RR της Υψηλής ποιότητας Αιμορραγία

Για να προσδιορίσετε την καλύτερη δυνατή σχέση μεταξύ γεμσιταμπίνη και υψηλής ποιότητας αιμορραγία, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις αρκετές προκαθορισμένη υποομάδα, διαστρωμάτωση των ασθενών με κακοήθεια, τη φάση της δίκης και το έτος έκδοσης (Πίνακας 2). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγία ήταν υψηλότερη μεταξύ των ασθενών με NSCLC (2,0%, 95% CI: 0,8 έως 4,6%), ακολουθούμενη από καρκίνο του παγκρέατος (1,4%, 95% CI: 0,4 – 4,1%) και MBC (1,0%, 95% CI: 0,3 – 2,7%). Η επίδραση μεγέθη ποικίλη, και το υψηλότερο RR αιμορραγίας παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου (RR: 3.234? 95% CI, 1,678 έως 6,233?

ρ

& lt? 0.001), αλλά οι διαφορές μεταξύ των τύπων όγκων δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Η

Επίδραση της φάσης των δοκιμών σε RR της υψηλής ποιότητας αιμορραγία

Λόγω των δυνητικά διαφορετικούς κινδύνους αιμορραγίας μεταξύ φάσης ΙΙ και ΙΙΙ δοκιμών, ένα διερευνητική ανάλυση στρωματοποιητικό ασθενείς με φάση της δοκιμής πραγματοποιήθηκε (Πίνακας 2). Είναι ενδιαφέρον, το μέγεθος της επίδρασης ήταν μεγαλύτερη στις δοκιμές φάσης ΙΙ (RR 7.053, 95% CI: 1,591 – 31,27) έναντι δοκιμές φάσης ΙΙΙ (RR 2.211, 95% CI: 1,211 – 4,038). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ αυτών των υποομάδων.

Επίδραση των Έτος Έκδοσης για RR της Υψηλής ποιότητας Αιμορραγία

Υποθέσαμε ότι η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής αιμορραγίας αναφερθεί στον καρκίνο κλινικές δοκιμές μπορεί να έχουν αυξηθεί κατά την τελευταία δεκαετία. Ως εκ τούτου, διερευνήσαμε την επίδραση του χρόνου δημοσίευσης σχετικά με την επίπτωση και RR σοβαρής αιμορραγίας κατά τη θεραπεία με γεμσιταβίνη-based. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας στις δοκιμές 9 δημοσιεύονται 1999-2005 ήταν 2,1% (95% CI: 0,8 – 5,4%), σε σύγκριση με επίπτωση 1,6% (95% CI: 0,9 – 2,6%) στα 11 δοκιμές που δημοσιεύθηκε από το 2006 έως το 2012. στις 11 μελέτες που δημοσιεύτηκαν 2005-2012, η ​​θεραπεία γεμσιταμπίνη με βάση συνδέθηκε με ένα RR αιμορραγίας 3,75 (95% CI, 1,735 – 8,108). Σε δοκιμές που δημοσιεύθηκε 1999-2005, η θεραπεία γεμσιταμπίνη με βάση συνδέθηκε με ένα RR της αιμορραγίας των 1.808 (95% CI, 0,806 – 4,057). Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Επίδραση των θεραπευτικών σχημάτων για RR της Υψηλής ποιότητας Αιμορραγία

Η ταυτόχρονη παράγοντες με γεμσιταμπίνη, συμπεριλαμβανομένων μπεβασιζουμάμπη και sorafenib, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της γεμσιταβίνης που σχετίζονται με αιμορραγία γεγονότα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιείται ανάλυση υπο-ομάδα σύμφωνα με τις αγωγές που βασίζονται gemcitabine. Ένα αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων αιμορραγίας παρατηρήθηκε σε gemcitabine χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία (RR 7,48, 95% :0.78-71.92), συνδυασμός διπλή (RR 2,41, 95% CI: 1,45 – 3,99) και ο συνδυασμός τριπλή (RR 1,47, 95% CI : 0,25 – 8,47), σε σύγκριση με τους μάρτυρες, αν και ο κίνδυνος δεν αυξήθηκε σημαντικά σε θεραπεία γεμσιταβίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία (p = 0.081) και συνδυασμός τριπλή (ρ = 0,67) (Πίνακας 2). Μια πιθανή εξήγηση γι ‘αυτό το εύρημα ήταν ότι υπάρχει ένας περιορισμένος αριθμός μελετών για τη διερεύνηση του κινδύνου των γεγονότων αιμορραγίας σε gemcitabine χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία και ο συνδυασμός τριάδα, έτσι την εξουσία να ερευνήσει ο κίνδυνος ήταν μικρός. Είναι ενδιαφέρον, το μέγεθος της επίδρασης ήταν μεγαλύτερη σε gemcitabine χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία έναντι συνδυασμό γεμσιταβίνη, που υποστηρίζουν ότι η ταυτόχρονη παράγοντες με γεμσιταμπίνη είχε περιορισμένες επιπτώσεις στον κίνδυνο της γεμσιταβίνης που σχετίζονται με τα γεγονότα αιμορραγία.

Συζήτηση

για καλύτερη γνώση μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για να διερευνήσει τον κίνδυνο υψηλής ποιότητας αιμορραγία που σχετίζεται με γεμσιταβίνη. Η ανάλυσή μας των δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν μια σχεδόν τρεις φορές αυξημένο κίνδυνο υψηλής ποιότητας αιμορραγίας σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με τη θεραπεία γεμσιταβίνη-based. Επιπλέον, η συνολική επίπτωση των συνδεδεμένων γκεμσιταμπίνης εκδηλώσεις αιμορραγική υψηλής ποιότητας είναι 1,7% (95% CI, 0,9% -3,1%). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι, ενώ η συχνότητα του υψηλής ποιότητας αιμορραγία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη είναι χαμηλή, η χρήση της γεμσιταβίνης σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο υψηλής ποιότητας αιμορραγία σε σύγκριση με τη θεραπεία με μη-γεμσιταβίνη-based. Τα αποτελέσματα αυτά θα παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τους κλινικούς γιατρούς που χρησιμοποιούν γεμσιταβίνης για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο στερεού.

Πολλοί παράγοντες όπως η ηλικία, η φυλή, το φύλο, την κινητικότητα, υποκείμενες καρκίνο, και ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικών ή χημειοθεραπεία είναι γνωστό ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη της αιμορραγίας σε ασθενείς με καρκίνο [46]. Έτσι, θα διερευνήσει επίσης τους παράγοντες κινδύνου για την σχετίζονται γεμσιταμπίνη εκδηλώσεις αιμορραγικό. διερευνητικές υποομάδα μας αναλύει αποκαλύψει μερικά ενδιαφέροντα συμπεράσματα υπόθεση ροών. Τα μεγέθη επίδρασης ποικίλουν σε σχέση με την RR αιμορραγίας σε συγκεκριμένους τύπους όγκων, και η υψηλότερη RR σοβαρών αιμορραγία παρατηρείται σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου (RR: 3.234? 95% CI, 1,678 έως 6,233?

σ

& lt? 0.001). Ωστόσο, η ερμηνεία των ευρημάτων αυτών εμποδίζεται από τον χαμηλό αριθμό των ασθενών και τα γεγονότα σε ορισμένες υποομάδες. Ως αποτέλεσμα, περισσότερες δοκιμές υψηλής ποιότητας χρειάζονται ακόμη για τη διερεύνηση του κινδύνου που συνδέεται gemcitabine αιμορραγία σε αυτούς τους όγκους. Υποθέτουμε ότι η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγία έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές κατά την τελευταία δεκαετία μπορεί να έχει αυξηθεί λόγω της αυξημένης ευαισθητοποίησης που σοβαρή αιμορραγία μπορεί να είναι θεραπεία και όχι ασθένεια που σχετίζεται. Πράγματι, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγία είναι υψηλότερο στις δοκιμές που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2006 και 2012 σε σύγκριση με μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1999 και 2005. Στη συνέχεια, θα διερευνήσει επίσης τις διαφορετικές τους κινδύνους της αιμορραγίας μεταξύ φάσης ΙΙ και ΙΙΙ δοκιμών. Είναι ενδιαφέρον, το μέγεθος της επίδρασης είναι μεγαλύτερο στις δοκιμές φάσης ΙΙ σε σχέση με δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ αυτών των υποομάδων. Τέλος, εκτελούμε ανάλυση υπο-ομάδα για να ανιχνεύσει την επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης παραγόντων σχετικά με τον κίνδυνο αιμορραγίας, και διαπιστώνουν ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος γεγονότων αιμορραγίας σε gemcitabine χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, συνδυασμός διπλή και ο συνδυασμός τριπλέτα, σε σύγκριση με τους μάρτυρες, αν και η κινδύνου δεν αυξάνουν σημαντικά στη θεραπεία γεμσιταβίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία και ο συνδυασμός τριπλέτα.

η παθογένεια της γεμσιταβίνης που προκαλείται αιμορραγία παραμένει ασαφής, γεμσιταβίνη που προκαλείται από θρομβοπενία μπορεί να σχετίζεται άμεσα με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, αλλά ο κίνδυνος αιμορραγίας εξαρτάται όχι μόνο ο αριθμός των αιμοπεταλίων, αλλά και από την υποκείμενη νόσο, τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και επιπλοκών, όπως πυρετός και λοίμωξη ή την παρουσία ελαττωμάτων πήξεως [47]. Είναι άγνωστο εάν η γεμσιταβίνη επηρεάζει τον καταρράκτη πήξης ή ενδοθηλιακών κυττάρων. Ως αποτέλεσμα, οι μελέτες επικεντρώνονται στο θέμα αυτό εξακολουθούν να χρειάζονται.

μας μετα-ανάλυση είχε αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, αυτή η μετα-ανάλυση δεν βασίζεται σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς, και μετα-αναλύσεις βασίζονται σε δημοσιευμένα δεδομένα τείνουν να υπερεκτιμούν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε σύγκριση με αναλύσεις ατομικά στοιχεία του ασθενούς. Επιπλέον, το Δικαστήριο έχει αποκλείσει μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση όπως η ρύθμιση για την έναρξη παράγοντες και άλλες διαφορές που υπήρχαν μεταξύ των μελετών από τις οποίες συλλέχθηκαν τα δεδομένα. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, ως ένα μεμονωμένο ασθενή δεδομένα που βασίζονται σε μετα-ανάλυση θα δώσει πιο αξιόπιστη εκτίμηση από μία βάση δημοσιευμένα στοιχεία. Δεύτερον, μελέτες ανέφεραν μηδέν υψηλού βαθμού αιμορραγία σε ένα ή και τα δύο σκέλη συμπεριλήφθηκαν επίσης για ανάλυση. Σε αυτή τη ρύθμιση, χρησιμοποιώντας σταθερά αποτελέσματα μοντέλων και διορθώσεις συνέχεια θα προκατάληψη τα αποτελέσματα προς την κατεύθυνση null. Αλλά θεωρήσαμε ότι περιλαμβανομένων δοκιμών αναφοράς μηδέν υψηλής ποιότητας αιμορραγία θα παρέχει την πιο συντηρητική εκτίμηση. Τρίτον, διαφορετική στρατηγική θεραπείας, τη διάρκεια, και αγωγές συνέβαλε στην αύξηση της κλινικής ετερογένειας της μετα-ανάλυσης, η οποία έκανε την ερμηνεία της μετα-ανάλυσης πιο προβληματική, αν και πραγματοποιήσαμε ανάλυση υπο-ομάδας και ευαίσθητη ανάλυση. Επιπλέον, στοχευμένα φάρμακα συμπεριλαμβανομένων bevacizumab [7], [9] και sorafenib [8], θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, η οποία είναι μια άλλη πιθανή προκατάληψη για την αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας από γεμσιταβίνης.

Εν κατακλείδι, αν και η συχνότητα εμφάνισης της υψηλής ποιότητας αιμορραγία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη είναι χαμηλή, ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο υψηλής ποιότητας αιμορραγία ανιχνεύεται όταν συγκρίνεται με μη-gemcitabine θεραπεία. Οι κλινικοί γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά τη χρήση της θεραπείας γεμσιταβίνη που βασίζονται για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο, ιδιαίτερα εκείνων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074872.s001

(DOC)