Αφηρημένο

Στόχος

Η οριστική προγνωστικός ρόλος της π-STAT3 δεν έχει σαφώς καθορισμένες. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο της π-STAT3 έκφραση σε ασθενείς με πεπτικό καρκίνους του συστήματος.

Μέθοδοι

Ψάξαμε τα διαθέσιμα άρθρα αναφέρουν την προγνωστική αξία της p-STAT3 σε ασθενείς με καρκίνους του πεπτικού συστήματος, κυρίως συμπεριλαμβανομένων ορθοκολικό καρκίνο, γαστρικό καρκίνο, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνο του οισοφάγου και τον καρκίνο του παγκρέατος. Τα συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% ΠΙ) τη συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η προγνωστική ρόλο του επιπέδου έκφρασης p-STAT3 σε καρκινικούς ιστούς. Και η σχέση μεταξύ ρ-STAT3 έκφρασης και κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά αξιολογήθηκε.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 22 μελέτες με 3585 ασθενείς τελικά εντάχθηκαν στη μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης p-STAT3 προβλέψει κατώτερη OS (HR = 1,809, 95% CI: 1,442 – 2,270, P & lt? 0.001) και DFS (HR = 1,481, 95% CI: 1,028 – 2,133, P = 0,035) σε ασθενείς με κακοήθη καρκίνους του πεπτικού συστήματος. Αυξημένη έκφραση του π-STAT3 είναι σημαντικά σχετίζονται με τη διαφοροποίηση των κυττάρων του όγκου (αναλογία πιθανοτήτων (OR) = 1.895, 95% CI: 1,364 – 2,632, P & lt? 0.001) και λεμφαδενικές μεταστάσεις (OR = 2.108, 95% CI: 1,104 – 4,024 , P = 0,024). Ανάλυση ευαισθησίας πρότεινε ότι η συγκεντρωτική HR ήταν σταθερή και παραλείποντας μια ενιαία μελέτη δεν αλλάζουν τη σημασία των συγκεντρωμένων ΥΕ. οικόπεδα χωνί και δοκιμές Egger αποκάλυψε υπήρχε σημαντική προκατάληψη δημοσίευση στην μετα-ανάλυση.

Συμπέρασμα

φωσφο-STAT3 θα μπορούσε να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με πεπτικό καρκίνους του συστήματος. Τα πιο καλά σχεδιασμένες μελέτες με επαρκή παρακολούθηση που απαιτούνται για να αποκτήσουν μια εις βάθος κατανόηση του προγνωστικού ρόλου της π-STAT3

Παράθεση:. Li Mx, Bi ΧΥ, Huang Ζ, Zhao JJ, Han Υ, Li Zy , et al. (2015) Προγνωστική Ο ρόλος της φωσφο-STAT3 σε ασθενείς με καρκίνους του Πεπτικό Σύστημα: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (5): e0127356. doi: 10.1371 /journal.pone.0127356

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Ιταλία

Ελήφθη: 20 Νοεμβρίου, 2014? Αποδεκτές: 14 του Απριλίου 2015? Δημοσιεύθηκε: May 29, 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το πρόγραμμα κρατικών Κλειδί για Μολυσματικές ασθένειες της Κίνας (Grant No.2012ZX10002016). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνοι που προέρχονται από το πεπτικό σύστημα, κυρίως συμπεριλαμβανομένων οισοφάγου καρκίνο, ορθοκολικό καρκίνο, γαστρικό καρκίνο, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, παγκρεατικό καρκίνο, et al., αντιπροσωπεύουν την πλειοψηφία τμήμα των πλέον θανάτωσης κακοήθεις καρκίνους παγκοσμίως [1, 2 ]. Οι πεπτικό σύστημα καρκίνοι χαρακτηρίστηκε από την επιθετική βιολογική συμπεριφορά και τα δυσμενή κλινική έκβαση [3]. Παρά τη βελτίωση της διάγνωσης και θεραπευτικές προσεγγίσεις τις τελευταίες δεκαετίες, η πρόγνωση του πεπτικού συστήματος καρκίνων παραμένει να είναι μελαγχολική οφείλεται κυρίως στην τοπική υποτροπή και άπω μεταστάσεις [1]. Επί του παρόντος, ο χαρακτηρισμός της θεραπευτικής στρατηγικής εξαρτάται κυρίως από το στάδιο ΤΝΜ του όγκου. Είναι κοινό να παρατηρήσουμε ότι οι ασθενείς στο ίδιο στάδιο ΤΝΜ μπορεί να έχει διάφορες κλινικές εκβάσεις [4]. Μοριακή προγνωστικοί παράγοντες με βάση θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένα εργαλείο του ισχύοντος συστήματος σταδιοποίησης. Έτσι, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί το μοριακό προγνωστικούς παράγοντες του πεπτικού συστήματος καρκίνων που βοηθά στην ορθολογική διαστρωμάτωση των ασθενών ανάλογα με την κλινική πρόγνωση, καθώς και μας παρέχει τις πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.

μορφοτροπέα σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής οι πρωτεΐνες (stats) συχνά ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης της τυροσίνης και στη συνέχεια μετατρέπονται σε ενεργή μορφή της, όπως φωσφορυλιωμένο STATs (ρ-STATs) [5]. Μεταξύ των μελών της οικογένειας δΤΑΤδ, STAT3 είναι ένα σημαντικό μοριακό κόμβο που συνδέει πολλαπλές ζωτικής σημασίας μοριακών οδών που εμπλέκονται στην εξέλιξη του καρκίνου. ρ-STAT3 μπορεί να προκαλέσει την έκφραση του γονιδίου με την αλληλεπίδραση με STAT συγγενή αλληλουχία στο DNA ή πολλές ρυθμιστικές πρωτεΐνες [6], οι οποίες ρυθμίζουν περαιτέρω τις κυτταρικό βιολογικό συμπεριφορές συμπεριλαμβανομένης κυτταρικού κύκλου [7], επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) [8], οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις [9] και την αγγειογένεση [10].

Πολυάριθμες μελέτες έδειξαν ότι εναλλαγή ρ-STAT3 έκφραση σε δείγματα όγκων συσχετίστηκε με την πρόγνωση διαφόρων ανθρώπινων κακοηθειών, όπως ο καρκίνος του μαστού [11], ο καρκίνος του πνεύμονα [ ,,,0],12], λέμφωμα [13]. Ωστόσο, η ακριβής προγνωστικός ρόλος του ρ-STAT3 σε καρκίνους με το πεπτικό σύστημα μένει να άστατος. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η Ρ-STAT3 υπερέκφραση μπορούσε να προβλέψει σημαντικά δυσμενή αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [14], γαστρικού καρκίνου [15], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [16], του οισοφάγου καρκίνος [17] και τον καρκίνο του παγκρέατος [18]? λαμβάνοντας υπόψη ότι η μελέτη από Monnien et al. [19] έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση του ρ-STAT3 ήταν σημαντικά σχετίζεται με πλεονεκτικές κλινική πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος? και κάποιες άλλες μελέτες αποκάλυψε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ ρ-STAT3 έκφραση και την έκβαση επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου [20], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [21], του οισοφάγου καρκίνος [22] και τον καρκίνο του παγκρέατος [23]. Ως εκ τούτου, ψάξαμε τα διαθέσιμα άρθρα και πραγματοποίησε την παρούσα μετα-ανάλυση, προκειμένου να διερευνήσει την προγνωστική αξία της p-STAT3 σε ασθενείς με πεπτικό καρκίνους του συστήματος. Εκτός αυτού, αξιολογήθηκε η σχέση μεταξύ ρ-STAT3 έκφρασης και τα κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

αναζήτηση Φιλολογίας του MEDLINE, Web of Science, Cochrane Library , EMBASE από την ίδρυσή τους μέχρι τον Σεπτέμβριο του 2014 διεξήχθη προσεκτικά. Η ακόλουθη στρατηγική ανάκτησης χρησιμοποιήθηκε: ( «καρκίνος» ή «όγκος» OR ‘όγκο’ OR ‘νεόπλασμα «Ή» καρκίνωμα «Ή» αδενοκαρκίνωμα’) και ( ‘φωσφορυλιωμένο μετατροπέα σήματος και ενεργοποιητής της transcription3’ OR ‘φωσφορικό STAT3’ OR ‘ φωσφο-STAT3 »ή« p-STAT3 ‘) και ( «πρόγνωση» ή «προγνωστικό» ή «αποτέλεσμα»). Ο κατάλογος αναφοράς κάθε χειρόγραφο με μη αυτόματο έλεγχο ασφαλείας προκειμένου να αποκτήσουν τις εν δυνάμει σχετικά άρθρα. Δεν προηγμένες περιορισμοί είχαν επιπλέον οριστεί. Η γραπτή γλώσσα περιορίζεται στα αγγλικά. Μόνο άρθρα που έχουν δημοσιευτεί σε επιστημονικά περιοδικά αξιολόγησης από ομότιμους έγιναν δεκτοί σε περαιτέρω ανάλυση μας. Κριτήρια

ένταξης Μελέτη /αποκλεισμού

Li MX και Bi XY ανεξάρτητο έλεγχο τα αρχικά εντοπίστηκαν άρθρα. Μελέτες θεωρήθηκαν επιλέξιμες εάν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: (1) μελέτησαν ασθενείς με πεπτικό καρκίνους του συστήματος (δηλαδή του καρκίνου του στομάχου, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο του οισοφάγου και τον καρκίνο του παγκρέατος). (2) Εκφράσεις ρ-STAT3 μετρήθηκαν στα δείγματα ιστού του όγκου. (3) μελέτες παρουσιάζουν στοιχεία σχετικά με σύνδεση μεταξύ του p-STAT3 έκφραση και το αποτέλεσμα επιβίωση ή κλινικοπαθολογοανατομικές πληροφορίες, όπως η διαφοροποίηση του όγκου, ΤΝΜ τα στάδια, και μετάσταση στους λεμφαδένες? (4) HRs (ΕΑΠ) και 95% CI άμεσα εξαχθεί ή να συντεθούν από τα σχετικά δημοσιευμένα στοιχεία [24]. Και ώρες και 95% CI όσον αφορά το αποτέλεσμα επιβίωσης θα πρέπει να παράγεται από την πολυπαραγοντική ανάλυση? (5) για αντικείμενα με διπλές ή επικαλυπτόμενες πληθυσμό της μελέτης? μόνο εντάχθηκαν οι πιο ολοκληρωμένη αυτά. Επιτεύχθηκε συμφωνία με τη συζήτηση

Τα παρακάτω στοιχεία ορίστηκαν ως κριτήρια αποκλεισμού:. (1) βιβλιογραφία που δημοσιεύθηκε ως αποσπάσματα, επιστολές, άρθρα, γνώμες εμπειρογνωμόνων, σχόλια και αναφορές περιστατικών? (2) Τα άρθρα χωρίς επαρκή δεδομένα για τη λήψη των HRs (ΕΑΠ) και Γ? (3) έρευνες βασίζονται σε καρκινικά κύτταρα ή ζωικά μοντέλα, αλλά δεν βασίζεται σε ασθενείς

Δεδομένα εξόρυξη

Τα ακόλουθα δεδομένα του κάθε άρθρου εξήχθη:. (1) γενικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων πρώτος συγγραφέας, δημοσίευση έτους, η χώρα (περιοχή) της προέλευσης, της ηλικίας και του φύλου των ασθενών της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος, καθώς και τη διάρκεια παρακολούθησης? (2) κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, καθώς και το στάδιο TNM, διαφορικό βαθμό και μετάσταση στους λεμφαδένες? (3) ώρες και 95% ΠΙ που παράγεται από πολυπαραγοντική ανάλυση διερεύνηση της σχέσης μεταξύ αυξημένο επίπεδο της p-STAT3 και OS ή DFS? (4) αντισώματα που χρησιμοποιούνται για IHC? (5) Η μέθοδος βαθμολόγησης και την αξία cut-off καθορισμό του ορισμού των «αυξημένη έκφραση» του π-STAT3. Ο δείκτης της μεθόδου βαθμολόγησης σε ανοσοϊστοχημική χρώση (IHC) περιλαμβάνεται κυρίως χρώση έκταση (Ε), ένταση (Ι) και χρώση έκταση & amp? ένταση (ΕΙ). Καθώς το σκορ αποκοπής για θετική έκφραση του ρ-STAT3 δεν ήταν ομοιόμορφη μεταξύ των μελετών, η θετική ρ-STAT3 έκφραση ορίστηκε σε σχέση με τα αρχικά περιεχόμενα. Δεδομένου ότι οι μισοί από τους εγγράφονται μελέτες (11/22) που χρησιμοποιείται πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού ως το πρωτογενές αντίσωμα σε IHC, πρωτογενή αντισώματα ταξινομήθηκαν ως πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού και άλλα αντισώματα. Όγκου βαθμού διαφοροποίησης των κυττάρων διαχωρίστηκαν μεταξύ τους, καθώς και /μέτρια και χαμηλή διαφοροποίηση. στάδιο TNM υποδιαιρείται ως I /II και III /IV. Κατάσταση του λεμφαδένα μετάσταση (Ν-κατάσταση) κατηγοριοποιήθηκε ως θετική μετάσταση στους λεμφαδένες και αρνητικές μετάσταση στους λεμφαδένες.

Ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο συγγραφείς (Li MX και Bi ΧΥ) πραγματοποιούνται σε ανεξάρτητη βάση την ποιότητα εκτίμηση με την κλίμακα Newcastle-Ottawa αξιολόγησης της ποιότητας (NOS) [25]. Η αξιολόγηση της κλίμακας περιλαμβάνει κυρίως την επιλογή των περιπτώσεων, η συγκρισιμότητα των πληθυσμών, και διαπίστωση της έκθεσης σε κινδύνους. ΝΟΣ δεκάδες ≥ 6 ανατέθηκαν οι μελέτες υψηλής ποιότητας. Επιτεύχθηκε συναίνεση με τη συζήτηση όταν συνέβη διαφορά.

Η στατιστική ανάλυση

Για κάθε μετα-ανάλυση, Q στατιστική του Cochrane είχε αναλάβει να εκτιμήσει την ετερογένεια των δοκιμών. Όταν συνδυάζοντας τα δεδομένα, το μοντέλο τυχαίο αποτέλεσμα ή το μοντέλο σταθερής επίδραση επιλέχθηκε σύμφωνα με το επίπεδο της μεταξύ μελέτης ετερογένεια. Ένα τυχαίο μοντέλο επίδραση χρησιμοποιηθεί εάν παρατηρήθηκε σοβαρή μεταξύ ετερογένεια μελέτη (Ι

2≥50%)? το μοντέλο σταθερή επίδραση εφαρμοστεί εάν δεν υπήρχε αξιοσημείωτη ετερογένεια μεταξύ μελέτης (Ι

2 & lt? 50%). Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger [26]. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA στατιστικό πακέτο λογισμικού έκδοση 12.0 (STATA Corp., College Station, Texas, USA).

Αποτελέσματα

Η περιγραφή των μελετών που περιλαμβάνονται

Η αρχική έρευνα απέδωσε συνολικά 462 άρθρα. Μετά από σχολαστικό έλεγχο των πρωτογενών αποτελεσμάτων αναζήτησης, 22 μελέτες [14-23, 27-38] δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2006 και 2014 ήταν τελικά που εγγράφονται στο μας μετα-ανάλυση (λεπτομέρειες στον Πίνακα 1). Το διάγραμμα ροής της επιλογής των εγγεγραμμένων μελέτες που απεικονίζεται στο Σχήμα 1. Βρήκαμε ότι Deng ήταν ο πρώτος συγγραφέας δύο περιλαμβάνονται άρθρα [30, 33], η οποία μελέτησε ασθενείς από το ίδιο ίδρυμα, αλλά από χωριστές χρονικό διάστημα. Τους επισημαίνονται ως Deng1 και Deng2 αντίστοιχα.

Η

Τα μεγέθη δείγματος που περιλαμβάνονται ομάδες κυμαινόταν από 53 έως 724. καρκίνο του παχέος εντέρου, καρκίνο του στομάχου, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνο του οισοφάγου και τον καρκίνο του παγκρέατος μελετήθηκαν σε 4, 9, 3, 3 και 3 άρθρα, αντίστοιχα. Όλες αυτές οι μελέτες αξιολόγησαν την έκφραση της ρ-STAT3 σε δείγματα όγκου με IHC. Χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά αντισώματα περιλαμβανομένων αντίσωμα κουνελιού πολυκλωνικό (11 μελέτες), το μονοκλωνικό αντίσωμα κουνελιού (3 μελέτες), μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (1 μελέτη), και μη-ειδικό αντίσωμα (5 μελέτες), αντίσωμα κατσίκας πολυκλωνικό (2 μελέτες). ασθενείς της μελέτης σε 20 από τα 22 που περιλαμβάνονται μελέτες έλαβαν χειρουργική επέμβαση ως κύρια θεραπεία. αξιολόγηση της ποιότητας, έδειξε ότι μόνο το 3 [31, 36, 38] από τα 22 μελέτες που κέρδισε μια ΝΟΣ & lt?. 6 (λεπτομέρειες στον Πίνακα 2)

Η

p-STAT3 και OS

Υπάρχει ήταν 16 ομάδες παρουσίασε τα δεδομένα του ρ-STAT3 έκφραση και τη συνολική επιβίωση των ασθενών. Αν και με την ετερογένεια (Ι

2 = 63,3%, P αξία των δοκιμών Q για τη δοκιμή ετερογένεια (Ph) & lt? 0.001), συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις έδειξαν ότι αυξημένα π-STAT3 έκφραση προβλέψει κακή OS με HR συγκέντρωση είναι 1.809 (95% CI: 1,442 – 2,270, P & lt? 0.001 Πίνακας 3, Σχήμα 2)

η

Εμείς στρωματοποιημένη τα συγκεντρωτικά στοιχεία από το site του όγκου (πεπτική οδό εναντίον του πεπτικού αδένα), κύρια θεραπεία (χειρουργική.. έναντι μη χειρουργική), η περιοχή μελέτης (Καυκάσιοι έναντι της Ασίας), μέθοδοι βαθμολόγησης (Ε εναντίον μου εναντίον ΕΙ), το μέγεθος του δείγματος (≥200 εναντίον & lt? 200) και το πρωτογενές αντίσωμα (πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού έναντι άλλων ) που χρησιμοποιούνται στην IHC. Πλειοψηφία των αποτελεσμάτων αναλύσεις υποομάδων ήταν συνεπή με το συνολικό αποτέλεσμα στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης (τα δεδομένα φαίνονται στον Πίνακα 3).

Αξίζει να σημειωθεί ότι, κατά την εκτέλεση της υποομάδας αναλύσεις με στρωματοποίηση από το μέγεθος του δείγματος, βρήκαμε ότι οι μελέτες με το μέγεθος του δείγματος ≥ 200 κερδίσει ένα I

2 ως 0,0%? ενώ η υποομάδα με το μέγεθος του δείγματος & lt? 200 είχε ένα I

2 ως 70,9%. Πρότεινε ότι το μέγεθος του δείγματος μπορεί να εξηγήσει την πηγή ετερογένειας σε κάποιο βαθμό. Πραγματοποιήσαμε περαιτέρω την ανάλυση μετα-παλινδρόμησης από την ιστοσελίδα του όγκου, κύρια θεραπεία, την περιοχή μελέτης, τις μεθόδους βαθμολόγησης, το μέγεθος του δείγματος και το πρωτογενές αντίσωμα που χρησιμοποιείται στην IHC. Για την απογοήτευσή μας, δεν είχαμε καταλάβω ένα μόνο παράγοντα που ήταν υπεύθυνη για την πηγή της ετερογένειας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

p-STAT3 και DFS

Πέντε ομάδες αναφέρονται τα δεδομένα σχετικά με το συσχέτιση μεταξύ του p-STAT3 έκφρασης και την ελεύθερη νόσου επιβίωση των εγγεγραμμένων ασθενών. Η μετα-ανάλυση που υιοθετούν το μοντέλο τυχαία επίδραση αποκάλυψε ότι τα αυξημένα π-STAT3 έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζεται με μικρότερη DFS (HR = 1,481, 95% CI: 1,028 – 2,133, P = 0,035, Πίνακας 3, Σχήμα 3) με την παρατηρούμενη ετερογένεια (I

2 = 71,4%, Ph = 0,007).

η

p-STAT3 και κλινικών παθολογικών παραγόντων

Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση ήρθε ως η σχέση μεταξύ p- έκφραση STAT3 και οι κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες. Χωρίς παρατηρήσιμη ετερογένεια, συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις για 12 ομάδες ανακάλυψαν ότι τα αυξημένα π-STAT3 έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή διαφοροποίηση των όγκων (OR = 1.895, 95% CI: 1,364 – 2,632, P & lt? 0.001, I

2 = 0, Ph = 0,526, σχ 4Α). Δέκα μελέτες που παρουσιάστηκαν δεδομένα σχετικά με p-STAT3 έκφρασης και των λεμφαδένων μεταστάσεων, ένα συνδυασμένο ή των 2.108 αποκάλυψε την θετική σχέση μεταξύ αυξημένης π-STAT3 έκφρασης και θετική κατάσταση Ν (OR = 2.108, 95% CI: 1,104 – 4,024, P = 0,024, I

2 = 82,1%, Ph & lt? 0.001, Εικόνα 4Β). Στη μετα-ανάλυσης που αξιολογεί τη σχέση μεταξύ ρ-STAT3 έκφρασης και το στάδιο ΤΝΜ, η σχέση δεν κατάφερε να αποκτήσει τη στατιστική σημαντικότητα (OR = 1.355, 95% CI: 0,859 – 2,139, P = 0,192, I

2 = 77,1% , Ph & lt? 0.001, Σχήμα 4C)

(Α) Η σχέση μεταξύ ρ-STAT3 υπερέκφραση και διαφοροποίηση των κυττάρων του όγκου με σταθερό μοντέλο αποτελέσματα (OR = 1.895, 95% CI:. 1,364 έως 2,632, P & lt? 0.001, I

2 = 0, Ph = 0,526)? (Β) Η σχέση μεταξύ του p-STAT3 υπερέκφραση και των λεμφαδένων μεταστάσεων με τυχαία μοντέλο αποτελέσματα (OR = 2.108, 95% CI: 1,104 – 4,024, P = 0,024, I

2 = 82,1%, Ph & lt? 0.001)? (Γ) ή για το στάδιο TNM με το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. (OR = 1.355, 95% CI: 0,859 – 2,139, P = 0,192, I

2 = 77,1%, Ph & lt? 0.001)

Η

οι αναλύσεις ευαισθησίας

Για να δοκιμαστεί η αντοχή των αποτελεσμάτων μας, θα αφαιρεθεί η ατομική μελέτη κάθε φορά, και υπολόγισε τα συγκεντρωμένα HRs (ή ΕΑΠ) των υπολοίπων μελετών. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των αντίστοιχων αποτελεσμάτων και συνολικών αποτελεσμάτων (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται), η οποία έδειξε ότι τα αποτελέσματά μας ήταν ισχυρή.

προκατάληψη Δημοσίευση

Δεν προφανής ασυμμετρία παρατηρήθηκε στο οικόπεδο χοάνη της μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ ρ-STAT3 έκφραση και τη συνολική επιβίωση (Σχήμα 5). Και η τιμή P της δοκιμής Egger του (P = 0,144), έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχε καμία εμφανής προκατάληψη δημοσίευση.

Η

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, την παρούσα μετα-ανάλυση, που περιλαμβάνει ένα σύνολο 22 μελέτες και 3.585 ασθενείς, ήταν ο πρώτος μετα-ανάλυση συστηματικά την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας του ρ-STAT3 σε ασθενείς με πεπτικό σύστημα καρκίνους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης ρ-STAT3 ήταν ισχυρός προγνωστικός κατώτερης OS και DFS σε ασθενείς με κακοήθεις καρκίνους του πεπτικού συστήματος. Πλειοψηφία των αποτελεσμάτων από αναλύσεις υποομάδων ήταν παρόμοιες με αυτές από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης, η οποία έδειξε ότι τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα ήταν ισχυρή. Επιπλέον, η αυξημένη ρ-STAT3 έκφραση επίσης σημαντικά αλληλένδετη με θετικό λεμφαδένα μεταστάσεων κατάσταση και φτωχότερες διαφοροποίησης των κυττάρων του όγκου.

Μεταξύ των τύπων όγκων που αξιολογήθηκαν, γαστρικού καρκίνου ήταν ο τύπος του όγκου πλέον συνδεδεμένο με ένα χειρότερο αποτέλεσμα για τους ασθενείς οι οποίοι εξέφρασαν υψηλό επίπεδο π-STAT3 (HR = 2,264, 95% CI: 1,629 – 3,147, P & lt? 0.001, I

2 = 52,2%, S2 Πίνακας). Όπως συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις με περιορισμένο αριθμό των εγγεγραμμένων μελέτες έχουν την τάση να έχουν ανεπαρκή στατιστική δύναμη, διχοτομήθηκε τα εγγεγραμμένα μελέτες ως «ο καρκίνος του πεπτικού συστήματος» και «τον καρκίνο του πεπτικού αδένα», προκειμένου να αποκτήσουν περισσότερες στατιστικές ήχο αποτελέσματα. Τα αντίστοιχα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σημαντική σχέση μεταξύ υπερέκφραση του p-STAT3 σε δείγματα όγκων ανιχνεύθηκε τόσο στον καρκίνο του πεπτικού συστήματος και του πεπτικού υποομάδες καρκίνου του αδένα.

Οι μοριακές λειτουργίες του p-STAT3 σε κακοήθεις όγκους, κυρίως συμπεριλαμβανομένων της επιρροή επί του κυτταρικού κύκλου, φλεγμονώδους διαδικασίας και της αγγειογένεσης, έχουν συζητηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια [39]. Από καιρό έχει αναγνωριστεί ότι οι κυτοκίνες που παράγονται από φλεγμονώδη αντίδραση συνέβαλε πολύ στην εξέλιξη του καρκίνου. ενεργοποίηση μονοπατιού JAK /STAT3, η οποία μπορεί να διεγερθεί από το καρκινογόνο φλεγμονώδους κυτοκίνης IL-6 μέσω της gp130, μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό και ανταγωνίζονται κυτταρική απόπτωση [40]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του EGFR μπορεί να λειτουργήσει μέσω φωσφορυλίωσης STAT3. Τα ενεργοποιημένα κατάντη κυτοκίνες, όπως συστροφή, είναι σε θέση να συναρπάζει τη διαδικασία της μεταβάσεως επιθηλίου-μεσεγχύματος (ΕΜΤ), η οποία αναγνωρίζεται ευρέως ως ένα κρίσιμο στάδιο στην λεμφαδένα /αγγειακών μετάσταση [41]. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ της έκφρασης του VEGF και ρ-STAT3 παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταγραφής των γονιδίων που εμπλέκονται στην αγγειογένεση [8]. Αυτές οι μοριακοί μηχανισμοί που σχετίζονται με π-STAT3 μπορεί εν μέρει ευθύνονται για τη μοριακή βάση της μειωμένης οφέλη επιβίωσης και τις δυσμενείς κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά.

Μοριακή στοχευμένη θεραπεία έχει επιστήσει την προσοχή συσσώρευση διατριβές χρόνια. έχουν μονοκλωνικά αντισώματα ή μικρό μόριο αντι-καρκινικοί παράγοντες που στοχεύουν τις κρίσιμες καρκινογόνες μοριακής κόμβους, όπως ο VEGF, EGFR και έχουν κερδίσει την εκτίμηση HER-2 στη θεραπεία κατά του καρκίνου και έχουν υιοθετηθεί από την απόδειξη κλινικές κατευθυντήριες γραμμές βασίζονται. Ο αυξανόμενος αριθμός των προκλινικών μελετών σε πολλές malignances μαζί με τις κλινικές δοκιμές δοκιμή αναστολείς STAT3 υποδηλώνουν ότι STAT3 (ρ-STAT3) παραμένει έγκυρη στόχος για τη θεραπεία των κακοήθων καρκίνων [42]. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι η μοριακή θεραπεία η αντιμετώπιση p-STAT3 μπορεί να ρίξει φως σχετικά με τη μελλοντική ανάπτυξη της μοριακής στοχευμένη θεραπεία [43]. Αρκετές κλινικές μελέτες αξιολόγηση των θεραπευτικών επιδράσεων STAT3 (ρ-STAT3) ανταγωνιστές σε ασθενείς με συμπαγείς καρκίνους (NCT01563302, NCT02058017, κλπ https://www.clinicaltrials.gov/, Πίνακας 4) βρίσκονται σε εξέλιξη. Για καρκίνους που προέρχονται από το πεπτικό σύστημα, μια Φάσης Ι /Ib Μελέτη αξιολόγησης AZD9150 (ένας αναστολέας STAT3, ISIS-STAT3Rx) σε ασθενείς με προχωρημένο /Μεταστατικό ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (NCT01839604, https://www.clinicaltrials.gov/, Πίνακας 4) βρίσκεται σε εξέλιξη. Προσβλέπουμε ότι τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών θα παρουσιάσει περαιτέρω την τιμή του p-STAT3 στην ογκολογική θεραπεία.

Η

Επίσης, π-STAT3 έκφραση σε όλα τα εγγεγραμμένα άρθρα προσδιορίστηκε από την IHC. IHC είναι μια ευρέως διαθέσιμη μέθοδος, αλλά IHC δεν είναι αυστηρά ποσοτικά και δεν υπάρχει ομοιόμορφα τηρούνται σύστημα βαθμολόγησης? Ως εκ τούτου, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων χρώσης ποικίλλει από άτομο σε άτομο [44], η οποία μπορεί ενδεχομένως να προκαλέσει κάποιο βαθμό ετερογένειας. Τιμή αποκοπής που ορίζει αυξημένη έκφραση του ρ-STAT3 διέφεραν μεταξύ των κοορτών περιλαμβάνονται: μερικοί συγγραφείς αυτό ορίζεται αυθαίρετα ως το 10%, 25% με χρώση έκταση ή ορίζεται ως 2, 4, ή 5 από το ειδικό σύστημα βαθμολόγησης? σε ορισμένες μελέτες, η τιμή αποκοπής προσδιορίστηκε ως η μέση /μέση τιμή των αποτελεσμάτων από το ειδικό πρωτόκολλο βαθμολόγησης στο αντίστοιχο άρθρο. Εκτός αυτού, ποικιλομορφίες υπήρχε στα πρωτογενή αντισώματα που χρησιμοποιούνται στην IHC, και οι αραιώσεις των αντισωμάτων δεν ήταν ομοιόμορφη, οδηγώντας σε πιθανή ετερογένεια, επειδή η ευαισθησία της IHC μπορεί να εξαρτάται από τη συγκέντρωση του αντισώματος, τη μέθοδο στερέωσης και την αποθήκευση του χρόνου [44-46 ]. Η κατηγορηματικό αξία της αυξημένης έκφρασης p-STAT3 στο OS δεν αναιρείται από την ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με το πρωτογενές αντίσωμα που χρησιμοποιείται. Αξίζει να σημειωθεί, ότι δεν ήταν δυνατό να εκτελέσει ανάλυση υποομάδας στρωματοποιημένη από όλα αυτά τα τεχνικά ζητήματα, διότι περιορισμένο αριθμό μελετών μοιράζονται την ίδια εργαστηριακή διαδικασία. Ως εκ τούτου, μια συνεπής και επαναλήψιμη μέθοδος για την αξιολόγηση p-STAT3 έκφραση είναι δικαιολογημένη.

Βεβαίως, υπήρχαν ορισμένοι περιορισμοί στην παρούσα μετα-ανάλυση. Κατ ‘αρχάς, η πλειοψηφία των εγγεγραμμένων μελέτες ήταν αναδρομικές. Έτσι κάποια προκατάληψη, όπως μεροληψία επιλογής, προκατάληψη ταξινόμησης και προκατάληψη πληροφορίες, μπορεί να υπάρχει στη μετα-ανάλυση? Δεύτερον, προκειμένου να κερδίσουν περισσότερα στατιστικά αξιόπιστα στοιχεία και χρηστή ακρίβεια των συγκεντρωμένων εκτιμήσεις, θα ενσωματωθεί μόνο ώρες και 95% ΠΙ που παρήχθησαν από την πολυπαραγοντική ανάλυση στην παρούσα μετα-ανάλυση. Εμείς δεν έλαβε μελέτες που παρουσιάζουν ακριβώς τις καμπύλες Kaplan-Meier ή μελέτες που παρουσιάζουν μόνο τα HRs (95% ΠΙ) από την μονοπαραγοντική ανάλυση. Ως εκ τούτου, ο αριθμός των εγγεγραμμένων κοορτών ερευνά την πρόσκρουση του ρ-STAT3 έκφραση επί αποτέλεσμα επιβίωση είναι σχετικά περιορισμένη. Τρίτον, όπως τα δείγματα όγκων που χρησιμοποιούνται για IHC ήταν συνήθως από την χειρουργική εκτομή, χειρουργική επέμβαση παραμένει να είναι η κυρίαρχη θεραπεία σε πλειοψηφία του πληθυσμού είναι εγγεγραμμένοι. Είναι πιθανό ότι τα αποτελέσματα του μας μετα-ανάλυσης μπορεί να έχει περισσότερες υποδείξεις σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε λειτουργία. Τέταρτον, αν και δεν είχαμε εντοπίσει προφανή ασυμμετρία στα οικόπεδα χοάνη και τα αποδεικτικά στοιχεία της προκατάληψης δημοσίευση στην δοκιμασία του Egger, τα συνδυασμένα αποτελέσματα μπορεί να είναι σχετικά υπερεκτιμηθεί. Από μικρές μελέτες κλίμακας, με αρνητικά αποτελέσματα είναι επιρρεπείς να παραμείνουν αδημοσίευτες [26]. Τι είναι περισσότερο, η ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι το μικρότερο μέγεθος του δείγματος μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την πηγή της ετερογένειας. Θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι οι μελέτες με μικρότερο μέγεθος του δείγματος χαρακτηρίστηκε από το μειονέκτημα της αξιοσημείωτης στατιστική αστάθεια. Στην περαιτέρω δοκιμή μετα-παλινδρόμησης, δεν βρήκαμε έναν μόνο παράγοντα που ήταν υπεύθυνη για τις πηγές της ετερογένειας. Υποθέσαμε ότι οι πολύπλοκες ποικιλίες στο σχεδιασμό της μελέτης, τον πληθυσμό της μελέτης, της περιόδου παρακολούθησης, το σύστημα βαθμολόγησης και το πρωτόκολλο του εργαστηρίου μπορεί να συμβάλει στην ετερογένεια. Επιπλέον, ψάξαμε περιορισμένη μόνο σε απευθείας σύνδεση βάσεις δεδομένων και μόνο πήρε αγγλικό γράψει άρθρα υπόψη. Αν και έχουμε δοκιμάσει το καλύτερό μας για να εντοπίσει τα σχετικά άρθρα, οι όροι και ο αλγόριθμος που εγκρίθηκε στην αναζήτηση βιβλιογραφίας μπορεί να μην είναι το καλύτερο. Το πεδίο εφαρμογής των συγκεκριμένων μελετών ήταν κάπως στενό.

Εν κατακλείδι, η σημερινή μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι p-STAT3 έκφραση στο δείγμα όγκου του πεπτικού συστήματος ήταν ένα πολλά υποσχόμενο μέσο πρόβλεψης των δύο OS και DFS. Και το επίπεδο της p-STAT3 έκφραση είναι στενά συνδεδεμένα με λεμφαδένα μετάσταση και τη διαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων. Μελλοντικές καλά σχεδιασμένες μελέτες με επαρκή παρακολούθηση είναι απαραίτητη. Η πολλά υποσχόμενη θεραπευτική ρόλος της STAT3 (p-STAT3) στοχευμένη θεραπεία θα αποκαλυφθεί περαιτέρω από τις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. PRISMA Διάγραμμα Ροής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127356.s001

(DOC)

S1 πίνακα. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127356.s002

(DOC)

S2 πίνακα. Η ανάλυση υποομάδων ανά τύπο όγκου αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ π-STAT3 υπερέκφραση και OS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127356.s003

(DOC)