Αφηρημένο

Σε αυτή την εργασία παρουσιάζουμε μια Multiscale, ατομική-based περιβάλλον προσομοίωσης που ενσωματώνει CompuCell3D για πλέγμα που βασίζεται μοντελοποίηση σε κυτταρικό επίπεδο και Bionetsolver για ενδοκυτταρική μοντελοποίηση. CompuCell3D ή CC3D παρέχει μια υλοποίηση του πλέγματος με βάση το μοντέλο Cellular Potts ή CPM (επίσης γνωστό ως το μοντέλο υαλοτεχνίτης-Graner-Hogeweg ή GGH) και μια μέθοδο Monte Carlo με βάση τον αλγόριθμο μητρόπολη για την εξέλιξη του συστήματος. Η ενσωμάτωση των CC3D για κυψελοειδή συστήματα με Bionetsolver για υποκυτταρικών συστημάτων μας δίνει τη δυνατότητα να αναπτύξει ένα Multiscale μαθηματικό μοντέλο και να μελετήσει την εξέλιξη της συμπεριφοράς των κυττάρων, λόγω της δυναμικής στο εσωτερικό των κυττάρων, συλλαμβάνοντας τις πτυχές της συμπεριφοράς των κυττάρων και την αλληλεπίδραση που δεν είναι δυνατή με τη χρήση συνεχούς προσεγγίσεις. Στη συνέχεια, την εφαρμογή αυτής της Multiscale τεχνική μοντελοποίησης σε ένα μοντέλο ανάπτυξης και της εισβολής του καρκίνου, βασίζεται σε ένα παρελθόν που δημοσιεύθηκε μοντέλο Ramis-Conde et al. (2008), όπου η ατομική συμπεριφορά κύτταρο οδηγείται από ένα μοριακό δίκτυο που περιγράφει τη δυναμική της Ε-καδερίνης και της β-κατενίνης. Σε αυτό το μοντέλο, το οποίο αναφερόμαστε ως πρότυπο κέντρο που βασίζεται, μια εναλλακτική τεχνική άτομο που βασίζεται μοντελοποίηση χρησιμοποιήθηκε, δηλαδή, ένα πλέγμα χωρίς προσέγγιση. Από πολλές απόψεις, η GGH ή CPM μεθοδολογία και η προσέγγιση του μοντέλου κέντρο-based έχουν τον ίδιο γενικό στόχο, που είναι να μιμούνται συμπεριφορές και τις αλληλεπιδράσεις των βιολογικών κυττάρων. Αν και οι μαθηματικές βάσεις και υπολογιστικά υλοποιήσεις των δύο προσεγγίσεων είναι πολύ διαφορετικές, τα αποτελέσματα των παρουσιάζονται προσομοιώσεις είναι συμβατά μεταξύ τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι με τη χρήση μεμονωμένων προσεγγίσεις με βάση μπορούμε να διατυπώσουμε έναν φυσικό τρόπο περιγραφής πολύπλοκων multi-cell, Multiscale μοντέλα . Η ικανότητα να αναπαράγουν εύκολα αποτελέσματα μιας προσέγγισης μοντελοποίησης χρησιμοποιώντας μια εναλλακτική προσέγγιση είναι επίσης σημαντικό από ένα μοντέλο σκοπιά διασταυρωμένης επικύρωσης και επίσης βοηθά στον εντοπισμό τυχόν αντικείμενα μοντελοποίησης ειδικά για μια δεδομένη υπολογιστική προσέγγιση

Παράθεση:. Andasari V, Roper RT, Σουάτ ΜΗ, Εφημέριος MAJ (2012) Ολοκλήρωση Η ενδοκυτταρική Dynamics Χρησιμοποιώντας CompuCell3D και Bionetsolver: Εφαρμογές στην Multiscale Μοντελοποίηση της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων και εισβολή. PLoS ONE 7 (3): e33726. doi: 10.1371 /journal.pone.0033726

Επιμέλεια: Soheil Σ Dadras, Πανεπιστήμιο του Κονέκτικατ Κέντρο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11η Οκτωβρίου του 2011? Αποδεκτές: 16 Φεβρουαρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 26 Μάρτη, 2012

Copyright: © 2012 Andasari et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Σωμίτη επιχορήγηση Όχι R01 GM076692 «Multiscale Σπουδών του Κατάτμηση σε Verterbrates», CC3D χορηγήσει Νο R01 GM077138 «Ανάπτυξη και Βελτίωση της Tissue Περιβάλλον προσομοίωσης», και ERC (Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας) ΑτΕ Grant Νο 227619 «από Μεταλλάξεις σε μεταστάσεις: Multiscale Μαθηματική Μοντελοποίηση του Καρκίνου ανάπτυξη και εξάπλωση »(https://erc.europa.eu/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

0.1 Σχετικά Multiscale Μοντελοποίηση

Υπολογιστικά μοντέλα πολύπλοκων βιοϊατρικών φαινομένων, όπως είναι η ανάπτυξη του όγκου, γίνονται αναπόσπαστο μέρος της οικοδόμησης κατανόηση της υποκείμενης βιολογίας του καρκίνου. Μαθηματικά μοντέλα που παράγονται από βιολογικά δεδομένα και πειράματα,

π.χ.

,

in vivo

ή

in vitro

, μέσω φαινομενολογική παρατηρήσεις σε πραγματικούς ασθενείς να βοηθήσει στην εξήγηση των μηχανισμών αυτής της σύνθετο φαινόμενο. Ποσοτικά, μοντέλα πρόβλεψης έχουν τη δυνατότητα να βελτιώσουν σημαντικά τη βιοϊατρική έρευνα, επιτρέποντας την εικονική,

in silico

μοντελοποίηση.

πειραματικοί και θεωρητικοί έχουν συμφωνήσει ότι εξέλιξης του καρκίνου περιλαμβάνει διαδικασίες που αλληλεπιδρούν με το ένα το άλλο και να συμβεί σε πολλαπλές χρονικές και χωρικές κλίμακες. Οι χρονικές κλίμακες που εμπλέκονται διαφέρουν από νανοδευτερόλεπτα σε χρόνια: τα γεγονότα σηματοδότησης στο κελί συμβαίνουν, κατά κανόνα πάνω από κλάσματα του δευτερολέπτου σε λίγα δευτερόλεπτα, μεταγραφικά γεγονότα μπορεί να διαρκέσει ώρες, κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη και ιστών αναδιαμόρφωση απαιτούν ημέρες, ώρες όγκου διπλασιασμού είναι της τάξης του μήνα, και την ανάπτυξη του όγκου λαμβάνει χώρα επί χρόνια, κλπ Τυπικό χωρικές κλίμακες κυμαίνονται από νανόμετρα για αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-ϋΝΑ σε εκατοστά για την ανάπτυξη μιας στερεάς μάζας όγκου, προκαλούμενη από όγκο αγγειογένεση, εισβολή ιστών, κ.λπ. Αυτές οι κλίμακες συνδέονται στενά ο ένας με τον άλλο. Ένα φαινόμενο που δεν μπορεί να θεωρηθεί εντελώς χρησιμοποιώντας μια ενιαία κλίμακα, πλήρως απομονωμένο χωρίς να λαμβάνουν υπόψη τι συμβαίνει σε άλλες μικρότερες ή μεγαλύτερες κλίμακες.

Σε γενικές γραμμές, κατά την ενσωμάτωση διαφορετικές χρονικές και χωρικές κλίμακες σε μαθηματικά μοντέλα, υπάρχουν τρία κοινά μεταχειρισμένα απόψεις: το υποκυτταρικό επίπεδο, το κυτταρικό επίπεδο, καθώς και το επίπεδο των ιστών. Ή, από ένα σημείο μοντελοποίηση του άποψη τα επίπεδα αυτά μπορούν επίσης να αναφέρεται ως η μικροσκοπική κλίμακα, το μεσοσκοπικό κλίμακα, και η μακροσκοπική κλίμακα, αντίστοιχα. Καρκίνος συνήθως ξεκινά στο υποκυτταρικό επίπεδο που χαρακτηρίζεται από γεγονότα που συμβαίνουν εντός του κυττάρου, όπως γενετικές μεταλλάξεις, μεταγωγή χημικά σήματα μεταξύ των πρωτεϊνών, και ένα μεγάλο αριθμό ενδοκυτταρικών συστατικών που ρυθμίζει προς τα έξω δραστηριότητες σε κυτταρικό επίπεδο, όπως ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση, και κυττάρων αποκόλληση που οδηγεί σε επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης (EMT), κ.λπ. Οι κύριες δραστηριότητες των κυτταρικών πληθυσμών, όπως οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και κυττάρων-ξενιστών, διαδικασίες ενδαγγείωση και εξαγγείωση, τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, συγκέντρωση και τις ιδιότητες διαχωρισμού, όλα φαίνεται από μια μεγαλύτερη κλίμακα, που είναι το μεσοσκοπικής κλίμακας. Οι μακροσκοπική κλίμακα αφορά τις δραστηριότητες που λαμβάνουν χώρα στο επίπεδο των ιστών, όπως η κυτταρική μετανάστευση, συναγωγή και διάδοση των χημικών παραγόντων, οι οποίες είναι χαρακτηριστικές για τις διαδικασίες συνεχούς [1].

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας ή τόσες πολλές προσεγγίσεις για την multi-cell, Multiscale μοντελοποίηση της ανάπτυξης του καρκίνου και της θεραπείας της θεραπείας έχουν αναπτυχθεί. Για παράδειγμα, βλέπε άρθρα από [2] – [20] για τη μοντελοποίηση λεπτομέρειες και [21] – [23] για σχόλια σχετικά με Multiscale μοντελοποίηση. Ο στόχος του κάθε προσέγγισης είναι, σε πρώτη φάση, να είναι σε θέση να αναπαράγουν παρατηρούμενη πειραματικών αποτελεσμάτων και δεδομένων. Δεδομένου ότι η βιολογία του καρκίνου είναι πολύ περίπλοκη, μοντέλα πρέπει να επικεντρωθεί στις συνέπειες «πρώτης τάξης» και εισάγει ορισμένες απλοποιήσεις για να γίνουν υπολογιστικά εφικτό. Αυτές οι απλουστεύσεις συχνά εισάγουν αντικείμενα μοντελοποίησης

δηλ.

, Παρατηρείται μοντέλο συμπεριφορές ή παρενέργειες που οφείλονται στην συγκεκριμένη επιλογή του μαθηματικού /υπολογιστική μέθοδο. Απομόνωση της πηγής αντικείμενα μοντελοποίησης είναι πολύ δύσκολη και την ποσοτικοποίηση των επιπτώσεων των εν λόγω αντικείμενα μοντελοποίησης στις προβλέψεις του μοντέλου είναι ένα δύσκολο έργο. Ως εκ τούτου, προκειμένου να εντοπιστούν οι ελλείψεις και οι περιορισμοί των μεθόδων μοντελοποίησης που χρησιμοποιούνται σήμερα, πρέπει να είμαστε σε θέση να διεξάγει τακτικά αυστηρό μοντέλο διασταυρωμένης επικύρωσης για να εξασφαλίσει ότι οι προβλέψεις των διαφορετικών προσεγγίσεων μοντελοποίησης για ένα βιολογικό σύστημα είναι σε συμφωνία, τουλάχιστον ποιοτικά, με το άλλο και με τα πειραματικά δεδομένα. Δεδομένου ότι σε πολλές περιπτώσεις τα πειραματικά δεδομένα είναι δύσκολο να βρεθεί ή απλά μη διαθέσιμο μοντέλο, το ζήτημα του μοντέλου διασταυρωμένης επικύρωσης είναι ακόμη πιο σημαντικό ζήτημα.

Για τα μαθηματικά μοντέλα των βιοϊατρικών συστημάτων να είναι αξιόπιστες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μεγαλύτερη κλίμακα από μια ποικιλία των βιοϊατρικών ερευνητές, θα πρέπει να είναι: α) εύκολο να δημιουργηθεί, β) εύκολα να αναπαραχθεί, γ) να είναι διαφανή και ανοικτή σε ομότιμη αναθεώρηση και πρόκληση, δ) προσιτούς στο κοινό και είναι σε θέση να τρέξει σε πολλαπλά λειτουργικά συστήματα χωρίς την ανάγκη να μεταγλωττίσετε, και ε) διαδραστικό και εύκολα τροποποιήσιμο.

σε αυτή την εργασία παρουσιάζουμε μια μελέτη περίπτωσης με το μοντέλο διασταυρωμένης επικύρωσης. Έχουμε αναπαράγει ένα μοντέλο καρκίνου εισβολή, αρχικά περιγράφεται στο [14], χρησιμοποιώντας μια εφαρμογή που βασίζεται CC3D και σύγκριση των αποτελεσμάτων προσομοίωσης μας προς εκείνες του αρχικού χαρτιού (στην οποία χρησιμοποιήθηκε μία εφαρμογή που βασίζεται σε κέντρο). Έχουμε τεκμηριώσει τις λεπτομέρειες του κτιρίου μοντέλο που βασίζεται στο δημοσιευμένο άρθρο, επισημάνετε τα εμπόδια στην αναπαραγωγή δημοσίευσε τα αποτελέσματα και προτείνουν μια εκσυγχρονισμένη, συστηματική προσέγγιση για την κυτταρική βάση το μοντέλο πολλαπλής επικύρωσης.

πλαίσιο 0.2 CC3D-Bionetsolver για Multiscale προσομοίωσης

Modelling μεθοδολογίες που αντιπροσωπεύουν ρητά μεμονωμένα κύτταρα είναι ιδιαίτερα κατάλληλα για την μοντελοποίηση και προσομοίωση της εισβολής καρκίνου. Υπάρχουν σημαντικά γεγονότα και τα φυσικά φαινόμενα που συνδέονται με την εισβολή του καρκίνου στο επίπεδο ενός κυττάρου που μπορεί να συλληφθεί καταλλήλως μόνο σε υπολογιστική προσομοιώσεις με αντιπροσωπεύοντας μεμονωμένες ιδιότητες των κυττάρων και σημαντικές πτυχές της αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου, όπως αλλαγές στην περιοχή επαφής κυττάρου-κυττάρου .

Κατά την μοντελοποίηση τα διάφορα στάδια της εξέλιξης του καρκίνου, ορισμένες υπολογιστικές και μαθηματικές μεθόδους είναι πιο κατάλληλες από άλλες. Για παράδειγμα, στην περίπτωση των στερεών μη αγγειακή ανάπτυξη του όγκου, τα μοντέλα συνεχές είναι καλά προσαρμοσμένη αφού συλλάβει χύδην ιδιότητες των ιστών. Αντί της κατεργασίας ρητά μεμονωμένα κύτταρα, οι συλλογικές ιδιότητες του όλου ιστού όγκου πρότυπο, όπως η κυτταρική πυκνότητα και η συγκέντρωση οξυγόνου. Ένα πλεονέκτημα μιας τέτοιας προσέγγισης είναι ότι τα συστήματα με ένα μεγάλο αριθμό κυττάρων, όπως της τάξεως των ή υψηλότερο, μπορεί να αντιμετωπιστεί. Από την άλλη πλευρά, ρητή αναπαράσταση των μεμονωμένων κυττάρων και των ιδιοτήτων τους (

π.χ.

, τοποθεσίες, ακτίνες, μορφολογία, επιφάνεια, όγκος, κ.λπ.) μπορούν να γίνουν υπολογιστικά επαχθείς όταν προσπαθούν να μοντελοποιήσουν της τάξης του στα κύτταρα . Παρ ‘όλα αυτά, όπως μεμονωμένο κύτταρο-based προσεγγίσεις μοντελοποίησης είναι ικανό να συλλάβει φαινομένων και της συμπεριφοράς σε πολυκύτταρους συστήματα που στρατηγικές συνεχές δεν μπορεί να συλλάβει

Συστηματική ανάπτυξη της βιοϊατρικής μοντέλα μπορούν να χωριστούν στις εξής διακριτές φάσεις: α.) Δημιουργώντας ένα εννοιολογικό βιοϊατρικό μοντέλο, β) την ανάπτυξη επίσημη περιγραφή του μοντέλου βασίζεται σε μια καθιερωμένη γλώσσα μοντελοποίησης όπως τα συστήματα Βιολογία Markup Language ή SBML, γ) τη μετατροπή της επίσημης γλώσσας σε ένα σύνολο μαθηματικών αναπαραστάσεων, για παράδειγμα, SBML μεταφράζεται σε ένα σύνολο των συνήθων διαφορικών εξισώσεων ή διαφορικών εξισώσεων, και δ) την ανάπτυξη ενός υπολογιστική υλοποίηση του γ).

«Παραδοσιακά» βιοϊατρικό μοντέλο του κτιρίου παραλείπει συνήθως ενδιάμεσα στάδια και άλματα από εννοιολογική περιγραφή μοντέλο άμεσα σε κώδικα χαμηλού επιπέδου. Αυτό είναι συχνά βολικό από την προοπτική ενός μοντελιστή αλλά εμποδίζει σε μεγάλο βαθμό το μοντέλο διασταυρωμένης επικύρωσης, επαναχρησιμοποίηση ή την ανταλλαγή. Επίλυση προβλημάτων περιβάλλοντα, όπως CC3D, Mason, ή φλόγα, να μειώσει σημαντικά το μέγεθος της προσπάθειας που απαιτείται για την επίτευξη μοντέλα που ακολουθούν αυστηρά τα στάδια α) -δ) και ταυτόχρονα προσφέρουν το ίδιο επίπεδο ευελιξίας στο μοντέλο των κατασκευών ως χαμηλού επιπέδου γλώσσες προγραμματισμού. Για να οικοδομήσουμε και να τρέξει τα μοντέλα μας χρησιμοποιήσαμε CC3D – ένα περιβάλλον προσομοίωσης ανοιχτού κώδικα με βάση το μοντέλο υαλοτεχνίτης-Graner-Hogeweg (GGH), η οποία επιτρέπει την προσομοίωση των κυττάρων συμπεριφορές σε ατομικό επίπεδο κυττάρου, όπου μεμονωμένα κύτταρα μπορούν να αλληλεπιδρούν μεταξύ τους ή με το υποκείμενο μέσον. Διάφορα μοντέλα της ανάπτυξης του όγκου και της αγγειογένεσης έχουν ήδη προσομοιωθεί χρησιμοποιώντας CC3D περιβάλλον. Βλέπε, για παράδειγμα, άρθρα από [24] – [28]

Οι Multiscale μοντέλα CC3D-Bionetsolver περιγράφεται χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό της CompuCell3D Markup Language (CC3DML) και Python scripting.. Μια τέτοια συνδυασμένη προσέγγιση επιτρέπει σε κάποιον για τη δημιουργία πολύπλοκων βιοϊατρικών μοντέλα και δεν απαιτεί recompilation όταν τρέχει τους. Σε μια τυπική προσομοίωση CC3D «στατική» πτυχές του μοντέλου, όπως το μέγεθος του πλέγματος, το χρόνο εκτέλεσης της προσομοίωσης, τον κατάλογο των τύπων κυττάρων, αρχικές συνθήκες ή συγγένειες cadherin, περιγράφονται συνήθως με τη χρήση CC3DML. Μπορούμε να αντικαταστήσουμε CC3DML με ισοδύναμη σύνταξη Python. Η «δυναμική» μέρος του μοντέλου CC3D περιγράφεται χρησιμοποιώντας Python scripting. Επειδή Python είναι ένα πλήρως εξοπλισμένο γλώσσα προγραμματισμού, μοντελιστές είναι σε θέση να εκφράσουν περίπλοκους κανόνες διαφοροποίησης κυτταρικό τύπο, ιδιότητες ζευγάρι των κυττάρων σε συγκεντρώσεις της διάχυσης χημικών ουσιών ή σε κύτταρο-κύτταρο σηματοδότηση ή κυτταρική παραμετροποίησης συγκολλητικές ιδιότητες από την άποψη των υποκείμενων μοριακών ή γονίδιο ρυθμιστικών δικτύων.

0.3 Σύγκριση του κέντρου-μοντέλο και GGH-μοντέλο για πολυκύτταρους προσομοίωσης

Εδώ συζητάμε εν συντομία τις κύριες διαφορές και κάποιες ομοιότητες μεταξύ του μοντέλου κέντρο-με βάση της [14] και το μοντέλο μας βασίζεται στην το μοντέλο GGH. Όπως αναφέρεται, CC3D είναι μια εφαρμογή λογισμικού που υλοποιεί το μοντέλο GGH, επιτρέποντας πλέγμα που βασίζεται σε προσομοίωση των πολυκύτταρων συστημάτων. Κάθε βιολογικό κύτταρο αναπαρίσταται ως ένα σύνολο συνεχόμενων θέσεις επί ενός πλέγματος και το σύστημα εξελίσσεται στο χρόνο μέσω μιας διαδικασίας ελαχιστοποίησης ενέργειας. Από την άλλη πλευρά, το μοντέλο που βασίζεται σε κέντρο αντιπροσωπεύει κάθε βιολογικό κύτταρο σε σχέση με την θέση του κέντρου μάζας και την ακτίνα του. Αυτή η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ των δύο μεθοδολογιών απεικονίζεται στο Σχ. 1.

Η

Τα κύτταρα του μοντέλου κέντρο-based συμπεριφέρονται ως ελαστικές σφαίρες και οι εξισώσεις που περιγράφουν τη συμπεριφορά τους και οι αλληλεπιδράσεις που προκύπτουν με βάση της κλασικής μηχανικής έννοιες. Το μοντέλο που βασίζεται σε κέντρο προσεγγίζει περιοχές επαφής κυττάρου-κυττάρου χρησιμοποιώντας το ακτίνες των γειτονικών κυττάρων και η απόσταση μεταξύ των κέντρων τους. Αντίθετα, η έννοια της κυτταρικής γείτονας έχει μια ρητή αναπαράσταση του μοντέλου GGH δεδομένου ότι τα δύο κύτταρα μοιράζονται ένα ή περισσότερα άκρα του πλέγματος (για 2D προσομοιώσεις) ή πρόσωπα (3D προσομοιώσεις). Λόγω των διαφορών αυτών, κάθε προσέγγιση μοντελοποίησης έχει σχετικά πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα σε σχέση με τη σύλληψη διαφορετικές βιοφυσικές διαδικασίες και φαινόμενα. Από την άλλη πλευρά, η GGH και τα μοντέλα που βασίζονται κέντρο έχουν επίσης κάποιες σημαντικές ομοιότητες. Και οι δύο μεθοδολογίες χρησιμοποιούν συνεχές, εξισώσεις αντίδραση-διάχυσης για τη μοντελοποίηση εξωκυτταρικό πεδία χημείας και οι δύο ενσωματώνουν προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου και μηχανικές πιέσεις επί κυτταρικό σχήμα. Σε κάθε περίπτωση, εξωκυττάρια πεδία χημείας μπορεί τόσο να τροποποιήσει και να τροποποιηθεί από κύτταρο συμπεριφορές ή ιδιότητες, όπως ρυθμοί ανάπτυξης των κυττάρων, έκκριση, την απορρόφηση και χημειοταξία.

0.4 Η αίτηση Multiscale μοντελοποίηση της ανάπτυξης του καρκίνου και εισβολή

Το Multiscale μοντέλο της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT) που αναπτύχθηκε από [14] ενσωματώνει σημαντικές πτυχές της E-cadherin – σηματοδότησης κατενίνης και σύζευξη της προς τις ιδιότητες των κυττάρων σε επίπεδο ενδοκυτταρικής επαφή και πρόσφυση. Αυτό το μοντέλο απαιτεί ρητή αναπαράσταση (σε βάση κυττάρου-προς-κύτταρο) εντοπισμένου και χωρικά ετερογενή αλλαγές στη δύναμη προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου και περιοχές επαφής. Είναι σε αυτό το επίπεδο λεπτομέρειας που επεμβατική τα καρκινικά κύτταρα αντιλαμβάνονται και ανταποκρίνονται στο περιβάλλον τους. Από την άποψη των βιολογικών διεργασιών, το μοντέλο του [14] συλλαμβάνει κύτταρο-επαφή-εξαρτώμενη πρόσληψη Ε-καδερίνης και της β-κατενίνης στην κυτταρική μεμβράνη και επανενσωμάτωση τόσο πίσω στο κυτταρόπλασμα. Υπολογιστικά, οι προσομοιώσεις που ενσωματώνονται (1) χρονικά μεταβαλλόμενο αλλαγές στην προσκόλληση κυττάρου-κυττάρου ως συνάρτηση ενός συστήματος συνήθων διαφορικών εξισώσεων (Σ.Δ.Ε.) για ενδοκυτταρική κινητική αντίδραση του Ε-καδερίνης – κατενίνης σηματοδότησης και (2) αλλαγές στην παράμετρο ρυθμού τιμές στο κινητικό μοντέλο αντίδρασης ως συνάρτηση της αλλαγής περιοχών επαφής μεταξύ των γειτονικών κυττάρων

Αποτελέσματα

Τρέξαμε τρεις σειρές των 3D προσομοιώσεις με το μοντέλο:. (1) αποκόλληση κύματα της β-κατενίνης σε ένα λεπτού στρώματος των επιθηλιακών κυττάρων, που περιγράφεται στο εδάφιο 0.5, (2) την ανάπτυξη του όγκου και την απόσπαση των κυττάρων από ένα στρώμα επιθηλιακών κυττάρων, και (3) την ανάπτυξη του όγκου και την απόσπαση των κυττάρων από ένα πολυκυτταρικό σφαιροειδές όγκου, τόσο περιγράφεται στην υποενότητα 0.6.

Αρχικά, όλα τα κύτταρα μεμονωμένα δημιουργήθηκαν στο σχήμα ενός κύβου εικονοστοιχείων μεγέθους, με κενά μήκους pixel μεταξύ τους. Από MCS έως MCS εμείς επιτραπεί στα κύτταρα να αναπτύσσονται, κατά την διάρκεια του οποίου χρόνου οι όγκοι και οι περιοχές επιφανείας των κυττάρων αυξάνουν και τα κύτταρα γίνονται πιο σφαιρικά. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου των προσομοιώσεων, περιοχές επαφής μεταξύ κυττάρων υποβάλλονται σε εξισορρόπηση παροδική που δεν αντανακλούν τα φυσικά φαινόμενα. Έτσι, δεν είχαμε ξεκινήσει την αριθμητική ολοκλήρωση των διαφορικών εξισώσεων (που αντιστοιχούν στα υποκυτταρικά βιοχημικές δίκτυα) μέχρι MCS. Έχοντας κατά νου ότι η υποκυτταρική μοντέλο είναι ευαίσθητο σε αλλαγές στην μεσοκυττάρια περιοχές επαφής, αν αριθμητική ολοκλήρωση κατά τη διάρκεια των αρχικών αλλαγές στο σχήμα του κυττάρου, ρεαλιστικό υποκυτταρικό δυναμική θα μπορούσε να συμβεί ως ένα χειροποίητο αντικείμενο αυτών των αλλαγών. Ξεκινώντας από την ένταξη στην MCS βοήθησαν να αποφευχθεί αυτό. Όλες οι τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στις υπολογιστικές προσομοιώσεις που παρατίθενται στον Πίνακα 1, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά.

Η

0.5 Αποκόλληση Κύματα Προσομοιώσεις επιθηλιακού στρώματος

Για την προσομοίωση αποκόλληση κύματα της β-κατενίνης σε ένα λεπτό στρώμα των επιθηλιακών κυττάρων, εκτελέσαμε την προσομοίωση σε έναν τομέα ή ένα πλέγμα pixel σε, τις κατευθύνσεις και, αντίστοιχα, με τα -άξονα είναι κάθετο στη σελίδα. Στο πλέγμα, τοποθετούμε ένα φύλλο κυττάρων με τα κύτταρα κατά μήκος του -άξονα (οριζόντια), κύτταρα κατά μήκος του -άξονα (κάθετη), και των κυττάρων κατά μήκος του -άξονα. Όπως αναφέρθηκε, αρχικά κάθε κύτταρο καταλαμβάνει ένας κύβος pixels και εισάγουμε ένα κενό pixel ανάμεσα σε κάθε κύτταρο, όπως μπορεί να φανεί στην πάνω αριστερή φιγούρα του Σχ. 2. Ο στόχος της δίνει ένα διάκενο 1-pixel για αυτήν την προσομοίωση είναι να δώσει χώρο για τα κύτταρα να αναπτυχθούν, όπου οι αυξήσεις του όγκου των κυττάρων ακολουθούμενη από την αύξηση της επιφάνειας των κυττάρων έως ότου τα κύτταρα γίνονται σφαιρικά και σφικτά συνδεδεμένα μεταξύ τους, όπως μπορεί να φανεί από η κορυφή δεύτερο αριστερό σχήμα (MCS) του Σχ. 2. Ο αρχικός όγκος στόχος για τα κύτταρα έχει οριστεί να φορές τον όγκο των κυττάρων, καθιστώντας το μέσο όγκο του κάθε κυττάρου περίπου pixels. Θέτουμε pixel ισούται με. Ως εκ τούτου, ένα καρκινικό κύτταρο έχει έναν όγκο περίπου. Το φύλλο αντιπροσωπεύει ένα λεπτό στρώμα του ιστού με όγκο.

Αφού όλα τα κύτταρα έχουν αποκολληθεί από το στρώμα των κυττάρων ή από το άλλο (ΕΜΤ), β-κατενίνης συγκεντρώσεις τελικά πτώση, προκαλώντας τα κύτταρα που βρίσκονται κοντά σε κάθε άλλα να υποβληθούν εκ νέου προσάρτηση (ΚΟΑ), ενώ άλλα κύτταρα που δεν είναι κοντά παραμένουν ως μεσεγχυματικά κύτταρα. Χρώματα των κυττάρων αντιστοιχούν σε συγκέντρωση β-κατενίνης.

Η

Στο ενδοκυτταρική μοντέλο, που συνοψίζονται στην Εξ. (15) – (18), η διατάραξη του προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου εμφανίζεται όταν υπάρχει μία αύξηση στη συγκέντρωση της ελεύθερης β-κατενίνης στο κυτταρόπλασμα, δηλαδή όταν κατενίνης συγκέντρωση υπερβαίνει μια ορισμένη τιμή κατωφλίου, ως αποτέλεσμα της αποσύνδεσης του Ε- καντερίνης – κατενίνη συμπλόκου στην κυτταρική μεμβράνη. Το όριο που καθορίζεται για προσομοιώσεις μας. Όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, για να συμβεί κυτταρική αποκόλληση, πυρηνική κατενίνης πρέπει να υπερβαίνει αυτό το όριο.

Ανάλογα με το αν κατενίνης είναι πάνω ή κάτω από το κρίσιμο όριο EMT-ΚΟΑ, τους όρους και τις Εξ. (11) και (12) αλλάζουν κατάλληλα. Σε κάθε περίπτωση, εάν κατενίνης είναι κάτω από το κατώφλι, οι πρώτοι όροι στις Εξ. (11) και (12) χρησιμοποιούνται. Από την άλλη πλευρά, αν κατενίνης είναι πάνω από το όριο, οι όροι δευτερόλεπτα σε κάθε μία από τις εξισώσεις που χρησιμοποιούνται. Ωστόσο, κατά την εφαρμογή SBML των υποκυτταρικών το μοντέλο μας, εμείς δεν εφαρμόζουν στην πραγματικότητα δύο ξεχωριστά σύνολα εξισώσεων για επισυνάπτεται (κάτω από το όριο) και αποσπάται (άνω όριο) κύτταρα. Αντ ‘αυτού, θα περιλαμβάνουν και τους δύο όρους από την Εξ. (11) και οι δύο όροι από την Εξ. (12) στο ίδιο αρχείο SBML. Εμείς ουσιαστικά «περιλαμβάνει» ή «παραλείπουν» έναν όρο ή την άλλη (ανάλογα με το αν τα κύτταρα βρίσκονται κάτω από το κατώτατο όριο ή πάνω από το κατώτατο όριο) είτε (1) ρύθμιση ίση με 0 και ίσο με μη μηδενική τιμή (βλέπε Πίνακα 1 ) για την περίπτωση ενός κυττάρου κάτω από το κατώτατο όριο ή (2) ρύθμιση ίση με 0 και ίσο με μη μηδενική τιμή (βλέπε πίνακα 1) για την περίπτωση ενός κυττάρου παραπάνω όριο.

σε μας εφαρμογή CC3D-Bionetsolver (

δηλαδή

, Python script μας), η αύξηση της β-κατενίνης συγκέντρωση πάνω από το όριο σκόπιμα ξεκίνησε με τη μείωση της αξίας του σε καθορισμένο χρόνο (70 MCS) από έως. Αυτή η παράμετρος επηρεάζει την ταχύτητα σύνδεσης της β-κατενίνης με πρωτεασώματος. Όταν, σχηματισμός β-κατενίνης-πρωτεασώματος συγκρότημα είναι αρκετά γρήγορη για να κρατήσει το κατενίνης συγκέντρωση όλων των κυττάρων και κάτω από το όριο της. Ωστόσο, όταν μειώθηκαν σε αξία, β-κατενίνης συσσωρεύεται στο κυτταρόπλασμα, ως αποτέλεσμα της μειωμένης υποβάθμιση του πρωτεασώματος.

Ελέγχουμε το κατενίνης συγκέντρωσης για κάθε κύτταρο σε κάθε MCS. Εάν η κατενίνης συγκέντρωση για ένα κελί του τύπου «LowBetaCat» αυξήσεις πάνω από μια οριακή τιμή του, ο τύπος κυττάρου έχει αλλάξει σε «HighBetaCat», έχει οριστεί σε αντί της και βρίσκεται σε αντί. Ομοίως, όταν η β-κατενίνης συγκέντρωση ενός κυττάρου «HighBetaCat» μειωθεί κάτω του ορίου, η αξία της για το εν λόγω κύτταρο έχει οριστεί σε και πρόκειται να και ο κυτταρικός τύπος έχει αλλάξει σε «LowBetaCat».

ο περίπτωση ενός γεγονότος EMT (

δηλαδή

, μια αλλαγή τύπο κυττάρου από το «LowBetaCat» σε «HighBetaCat»), αλλάζοντας τις τιμές των και όπως περιγράφεται ισοδυναμεί με την εναλλαγή των εκφράσεων μέσα και, μεταξύ της κάτω από το όριο ( ) εκφράσεις και το παραπάνω όριο () εκφράσεις. Σωματικά, αυτό αντιστοιχεί σε (1) παύση της Ε-καδερίνης – κατενίνης σχηματισμός συμπλόκου στη μεμβράνη () και (2) την ταχεία αποσύνδεση της Ε-καδερίνης – κατενίνης συγκρότημα (

δηλαδή

, διάστασης παράμετρο ρυθμού, αυξάνεται κατά) για το σχηματισμό κυτταροπλασματική (δωρεάν) Ε-καδερίνης και ελεύθερη β-κατενίνης. Μαζί, τα αποτελέσματα αυτών των δύο φαινομένων είναι (1) μία αυξημένη συγκέντρωση του β-κατενίνης στο κυτταρόπλασμα και (2) ένα σημαντικά μειωμένη αντοχή πρόσφυσης μεταξύ του μετασχηματισμένου κυττάρου και των γειτονικών κυττάρων του λόγω της απώλειας της Ε-καδερίνης – σύμπλεγμα κατενίνης στη μεμβράνη.

στο Σχ. 2 αύξηση της β-κατενίνης παραπάνω ορίου εμφανίζεται σε διάφορα κύτταρα, τυχαία. Όταν ένα κύτταρο διεγείρεται με μια υψηλή συγκέντρωση β-κατενίνης πάνω από το όριο, το κύτταρο γίνεται ευάλωτο σε απώλεια της προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου με αποτέλεσμα την EMT. Η εκδήλωση διαδίδεται προς τα έξω από αυτήν την τοπική εκδήλωση, που επηρεάζουν τα γειτονικά κύτταρα. Όταν ένα δεδομένο κύτταρο αποκολλάται, τα γειτονικά κύτταρα με τη σειρά τους γίνονται ευάλωτα σε EMT εξαιτίας της αυξημένης ελεύθερης β-κατενίνης συγκέντρωση στο εσωτερικό των γειτονικών κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα αποσπώνται από τα περιβάλλοντα κύτταρα και τα αποτελέσματα διαδίδονται σε όλο το στρώμα των κυττάρων. Στο MCS, παρατηρούμε μια μικρή ομάδα κυττάρων που αρχίζουν να αποκολληθούν. Με MCS, αποκόλληση κύματα έχουν εξαπλωθεί προς τα έξω σε γειτονικά κύτταρα. Καθώς εξελίσσεται το χρόνο, μερικά κύτταρα σε άλλες θέσεις δείχνουν επίσης αποκόλληση κύματα ανεξάρτητα. Τελικά γύρω MCs έχουν όλα τα κύτταρα στο στρώμα έχουν επηρεαστεί και έχουν αποσπαστεί από το άλλο. Αυτό είναι το σήμα κατατεθέν των γεγονότων EMT. Λόγω της στοχαστικής φύσης του μοντέλου GGH, τακτική κύματα κυττάρου απόσπαση που προέρχονται από ένα κύτταρο και στη συνέχεια να εξαπλωθεί ακτινικά και προς τα έξω τακτικά, όπως φαίνεται στο [14] δεν μπορούν να παραχθούν χρησιμοποιώντας CompuCell3D. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα είναι ποιοτικά η ίδια μεταξύ της εφαρμογής μας και αυτή του [14]. Επίσης, στόχος μας σε αυτό το χαρτί είναι να καταδείξει τις διαφορές μεταξύ των δύο προσεγγίσεων. Είναι διαφορετικά με διάφορους τρόπους και μπορεί βιολογικά εικασία ότι ούτε είναι ανώτερη από τις άλλες.

Για να δείτε πώς οι συγκεντρώσεις των πρωτεϊνών στο εσωτερικό μεμονωμένων κυττάρων μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου, γράψαμε λειτουργίες στον κώδικα CC3D-Bionetsolver μας να καταγράφει τιμές σε αρχεία εξόδου όλων των συγκεντρώσεων κάθε MCS. Στο Σχ. 3, έχουμε σχεδιάσει συγκεντρώσεις β-κατενίνης, Ε-καδερίνης – συγκρότημα κατενίνης, β-κατενίνης και-πρωτεασώματος συγκρότημα για ένα τυπικό κύτταρο υφίσταται ΕΜΤ και ΜΕΤ (δείτε τα αποτελέσματα της προσομοίωσης φαίνεται στο Σχ. 2). Λόγω της στοχαστικής φύσης του μοντέλου GGH, οι συγκεντρώσεις κυμαίνονται σε απόκριση προς τις διακυμάνσεις στην περιοχή επαφής μεταξύ των κυττάρων. Όταν η συγκέντρωση της β-κατενίνης αυξάνει σημαντικά (λόγω της απώλειας της περιοχής επαφής μεταξύ των κυττάρων και πλήρη απόσπαση) από την καμπύλη μετάβασης (κατά τη διάρκεια της απόσπασης) γίνεται λεία (

δηλ.

, Διακυμάνσεις σταματήσει). Μετά το κύτταρο ανακτά την επαφή με άλλα κύτταρα, η καμπύλη παρατηρείται να κυμανθεί και πάλι. Η κορυφή φιγούρα του Σχ. 3 δείχνει τις συγκεντρώσεις της β-κατενίνης, E-cadherin – συγκρότημα κατενίνης, και β-κατενίνης-πρωτεασώματος συγκρότημα κατά την εκτέλεση της προσομοίωσης μέχρι MCS. Εδώ βλέπουμε τρεις κύκλους της αποκόλλησης και προσκόλλησης, όπως φαίνεται από τους επαναλαμβανόμενους κύκλους της υψηλής και χαμηλής συγκεντρώσεις της β-κατενίνης (κίτρινο-πράσινη γραμμή).

Τα κύτταρα ξαναβάλουν σε γειτονικά κύτταρα και έτσι να μεταρρυθμίσει ένα επιθηλιακό στρώμα. Ο κύκλος της απόσπασης και επανασύνδεσης συμβαίνει περίπου φορές μέχρι MCS.

Η

Όταν τα κύτταρα έχουν αποσπαστεί από την άλλη, είναι ελεύθεροι να μεταναστεύσουν τυχαία από την αρχική τους θέση. Ωστόσο, σε αυτή την προσομοίωση δεν είχαμε εφαρμόσει οποιαδήποτε πηγή των ελκυστικών που θα πρέπει να κάνει τα κύτταρα να μεταναστεύουν μακριά από το στρώμα? τα κύτταρα να αποκολληθούν, αλλά να μείνουν στη θέση τους ή ελαφρώς κινηθεί λόγω της στοχαστικής φύσης της CC3D. Επιτρέποντας την προσομοίωση για να προχωρήσει όλη τη διαδρομή προς MCS, παρατηρούμε ότι η β-κατενίνης συγκεντρώσεις σε μονοκατοικία κύτταρα μειώνεται σταδιακά πίσω προς το όριο. Όταν η συγκέντρωση φθάσει στο ανώτατο όριο, στο εσωτερικό υπόδειγμα πάλι μηδενίζεται και έχει ρυθμιστεί σε μια μη μηδενική τιμή. Αυτό αλλάζει την εσωτερική κινητική τέτοια ώστε να κατενίνης πλέον ταχέως υποβαθμισμένη. Αντ ‘αυτού, συσσωρεύεται στο εσωτερικό των κυττάρων και ενσωματώνονται εκ νέου στο E-cadherin – συγκρότημα κατενίνης. Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται γρήγορα, έτσι ώστε οι σχεδόν μηδενικές συγκεντρώσεις ελεύθερης β-κατενίνης που παρατηρείται σε κάποια κύτταρα, όπως φαίνεται στην κάτω αριστερή φιγούρα του Σχ. 3 (κάτω σχήματα είναι γραφικές παραστάσεις των συγκεντρώσεων για MCS ή για έναν κύκλο της αποκόλλησης)

Η αύξηση της Ε-καδερίνης. – Συγκρότημα κατενίνης αυξάνει η συγκολλητικότητα των κυττάρων και υποβάλλονται σε μεσεγχυματικά-επιθηλιακά μετάβαση (ΚΟΑ) με αποτέλεσμα την επανασύνδεση των γειτονικών κυττάρων. Έτσι, τα κύτταρα εμφανίζουν και πάλι επιθηλιακά φαινότυπο, αλλά αυτή τη φορά με ακανόνιστο διαμόρφωση του στρώματος των κυττάρων, ή απώλεια των επιθηλιακών διαμόρφωσης. Αυτό είναι λόγω της τυχαίας μετανάστευσης των κυττάρων μακριά από τις αρχικές τους θέσεις που σημειώθηκαν όταν είχαν αποσπαστεί. Τα αποτελέσματα αναφέρουμε εδώ μοιάζουν με αυτά στο σχήμα. 7 του [14]. Παρατηρούμε επίσης από τα αποτελέσματα προσομοίωσης που, μετά το πρώτο στάδιο των γεγονότων EMT, μερικά κύτταρα μεταναστεύουν μέχρι τώρα ότι δεν μπορούν προσαρτηθείτε άλλα κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα παραμένουν ως μεσεγχυματικά κύτταρα.

Όσον αφορά τα κύτταρα που δεν μπορούν να ξαναβάλουν μετά την πρώτη αποσύνδεση (επειδή έχουν μεταναστεύσει πολύ μακριά από άλλα κύτταρα και έτσι παραμένουν μεσεγχυματικά), οι συγκεντρώσεις των υποκυτταρικών πρωτεϊνών φτάσουν αμέσως τη δική τους σταθερή μέλη, όπως φαίνεται από γραφικές παραστάσεις δεδομένων στο Σχ. 4.

Η

0,6 όγκων ανάπτυξη και την εισβολή

Για τις προσομοιώσεις που αφορούν την ανάπτυξη του όγκου, ο όγκος στόχος GGH αυξάνεται κάθε MCS κατά τη διάρκεια των φάσεων ανάπτυξης σε ένα σταθερό ρυθμό φορές ο σημερινός όγκος των κυττάρων και GGH περιοχή επιφάνειας του στόχου είναι επίσης αυξάνεται με σταθερό ρυθμό των φορών που η τρέχουσα περιοχή κυτταρικής επιφάνειας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τον διπλασιασμό του αριθμού των κυττάρων περίπου κάθε MCS. Η κυτταρική διαίρεση ορίστηκε να συμβεί όταν ο όγκος ενός κυττάρου ξεπέρασε φορές το αρχικό του όγκο. Αυτό το ποσοστό αύξησης δεν ήταν κατ ‘ανάγκην να αντικατοπτρίζει

in vivo

ρυθμούς ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Αντίθετα, ο σκοπός σε προσομοιώσεις μας είναι απλά να αφήσει ο όγκος αναπτύσσεται σε ένα συγκεκριμένο μέγεθος, ώστε να μπορέσουμε στη συνέχεια να ξεκινήσει εκδηλώσεις EMT και να τηρούν τις επόμενες δυναμική της κυτταρικής αποκόλλησης και της μετανάστευσης.

0.6.1 όγκου από ένα στρώμα των κυττάρων.

για την προσομοίωση της ανάπτυξης ενός όγκου από ένα στρώμα κυττάρων (κοινή για όγκους επιθηλιακής προέλευσης ιστού) χρησιμοποιούμε ένα πλέγμα μεγαλύτερη 3-διαστάσεων ή ένα κυβικό πλέγμα εικονοστοιχείων μεγέθους σε, και τις κατευθύνσεις . Αρχικά τοποθετούμε μία στρώση κυττάρων (κύτταρα) σε μία όψη /πλευρά του κύβου (at), όπως φαίνεται στην άνω αριστερή φιγούρα στο Σχ. 5. Όλα τα κύτταρα ξεκινούν σε σχήμα κύβου με pixels μέγεθος και ένα διάκενο μεταξύ pixel καθένα από αυτά. Σε αυτήν την προσομοίωση, εφαρμόζουμε μία γραμμική κλίση συγκέντρωσης χημειοελκτικό στην -άξονα κατεύθυνση για να δημιουργήσει την κυτταρική μετανάστευση.

Ο όγκος αναπτύσσεται ταχέως από ένα μόνο στρώμα και τελικά οι EMT ενέργειες που παρατηρήθηκαν να συμβεί. χρώμα κελί αντιπροσωπεύει κατενίνης συγκέντρωση.

Η

Από ένα λεπτό στρώμα, ο όγκος μεγαλώνει και γίνεται ένα ογκώδες στρώμα ως αποτέλεσμα της ταχείας κυτταρικής διαίρεσης. Κατά την εφαρμογή των CC3D-Bionetsolver, είναι δυνατόν να αφήσει ο όγκος αυξάνεται επ ‘αόριστον, αλλά σε αυτή την προσομοίωση έχουμε περιορίσει την κυτταρική διαίρεση. Τα κύτταρα που επιτρέπεται να αναπτυχθούν και να διαιρέσει μέχρι ο συνολικός αριθμός των κυττάρων στη μάζα του όγκου υπερβαίνει κύτταρα. Μετά MCS έχουμε ξεκινήσει μια αύξηση της ελεύθερης β-κατενίνης συγκέντρωσης, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, με μείωση της αξίας του από έως. Αρχίζοντας γύρω MCS, μερικά κύτταρα στην εξωτερική στοιβάδα δείχνουν υψηλές συγκεντρώσεις ελεύθερης β-κατενίνης. Αυτά τα κύτταρα τελικά να ξεφύγει από την κύρια μάζα του όγκου και μεταναστεύουν προς την κατεύθυνση της αύξησης της συγκέντρωσης χημειοελκτικό (μακριά από την μάζα του όγκου).

Όπως EMT γεγονότα διαδίδονται πάνω από την επιφάνεια του όγκου και περισσότερα κύτταρα αρχίζουν να αποκολληθούν από το εξωτερικό στρώμα, τα κύτταρα κάτω από την επιφάνεια που εκτίθεται στο μέσο. Η μειωμένη ποσότητα της περιοχής επαφής μεταξύ κυττάρων ότι αυτά τα υποκείμενα κύτταρα εμπειρία τους αποσταθεροποιεί και τους καθιστά ευάλωτους σε EMT. Οι β-κατενίνης συγκεντρώσεις σε αυτά τα κύτταρα αυξάνονται πάνω ορίου και τελικά τα κύτταρα υφίστανται ΕΜΤ και να αποκολληθούν από τον όγκο. Με τον τρόπο αυτό, τα αποτελέσματα της πρόωρης γεγονότων ΕΜΤ διαδίδονται μέσα στην επιφάνεια του όγκου, όπως η μάζα του όγκου μεγαλώνει και μια συνεχής σειρά από αποκόλλησης γεγονότων παρατηρούνται να συμβούν.

Για να δείχνουν την κατανομή των ελεύθερων β-κατενίνης στο εσωτερικό των κυττάρων που παραμείνουν εντός ή προσδεδεμένη στο πρωτοταγές μάζα του όγκου, παρέχουμε μια όψη διατομής της μάζας του όγκου κατά μήκος του επιπέδου στο Σχ. 6. Τα κύτταρα που δεσμεύονται με άλλα κύτταρα στο εσωτερικό του όγκου είναι περίπου μπλε χρώμα. Αυτό δείχνει μια δωρεάν κατενίνης συγκέντρωση χαμηλότερη από το κατώτατο όριο. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα στην εξωτερική στοιβάδα εκτίθεται σε μέσο και να έχουν μικρότερο εμβαδόν επαφής κυττάρου-κυττάρου. Το χρώμα αυτών των κυττάρων και εκείνοι αμέσως κάτω από αυτά κυμαίνονται από κιτρινωπό πράσινο σε σκούρο πορτοκαλί χρώμα. Αυτό δείχνει υψηλότερες συγκεντρώσεις ελεύθερης β-κατενίνης κοντά με ή μεγαλύτερη από. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σε καλή συμφωνία με τα αποτελέσματα της προσομοίωσης του [14] και πειραματικά δεδομένα του [29]. Ενώ μαθηματικό μοντέλο μας δεν κάνει ρητά μοντέλο (ή να κάνει μια διάκριση ανάμεσα) των δύο τύπων των β-κατενίνης, υποθέτουμε ότι η συγκέντρωση του ελεύθερου β-κατενίνης μέσα στο κυτταρόπλασμα (το οποίο έχουμε ρητά το μοντέλο) παρέχει κάποια ένδειξη της συγκέντρωσης των πυρηνικών κατενίνης .

Cells στο κέντρο της μάζας του όγκου έχουν ένα μεγάλο αριθμό δεσμευτικών γείτονες, ως εκ τούτου, η συγκέντρωση της β-κατενίνης είναι χαμηλότερη από τα κύτταρα στην εξωτερική στοιβάδα του μάζας του όγκου που έχουν λιγότερες γείτονες δεσμεύσεως και μία υψηλή συγκέντρωση Στο Σχ. Βλέπε Εικ. os.getcwd()+“/MultiScaleModels/sbmlModels/SimpleExample.sbml”

bionetAPI.loadSBMLModel(sbmlModelName,