Αφηρημένο

Ιστορικό

Το

mTOR

γονίδιο ρυθμίζει την ανάπτυξη των κυττάρων από τον έλεγχο mRNA μετάφρασης, ριβοσωμάτων βιογένεση, αυτοφαγία, και το μεταβολισμό. Ασυνήθιστα αυξημένη έκφραση του

mTOR

συσχετίστηκε με καρκινογένεση και λειτουργική πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων του (SNPs) μπορούν να ρυθμίζουν την έκφραση του

mTOR

και να συμβάλει έτσι τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση του 1004 καρκίνου του προστάτη (PCA) περιπτώσεις και 1051 του καρκίνου χωρίς ελέγχους, είμαστε ο γονότυπος έξι δυνητικά λειτουργική SNPs του

mTOR

(rs2536 T & gt? C, rs1883965 G & gt? Α, rs1034528 G & gt? C, rs17036508 T & gt? C, rs3806317 gt A &? G, και rs2295080 Τ & gt?. G) και αξιολόγησε τις ενώσεις τους με κίνδυνο προστάτη χρησιμοποιώντας ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης

συμπεράσματα /Έννοιες

Κατά την ανάλυση single-τόπο, βρήκαμε ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη συνδέεται με

mTOR

rs2536 CT /CC και rs1034528 γονότυπους CG /CC [προσαρμογή OR = 1,42 (1,13 -1.78),

P

= 0,003 και 1,29 (1,07 – 1,55),

P

= 0,007), αντίστοιχα], σε σύγκριση με τις κοινές ομόζυγο γονότυπους τους, ενώ

mTOR

rs2295080 GT /GG γονότυπους συσχετίστηκαν με μειωμένο κίνδυνο προστάτη [προσαρμογή OR = 0,76 (0,64 – 0,92),

P

= 0.003], σε σύγκριση με γονότυπους ΤΤ άγριου τύπου. Στην συνδυασμένη ανάλυση των έξι SNPs, βρήκαμε ότι τα άτομα που μεταφέρουν δύο ή περισσότερες αρνητικές γονότυπων είχαν αυξημένο κίνδυνο προστάτη [προσαρμογή OR = 1,24 (1,04 – 1,47),

P

= 0.016], σε σύγκριση με τα άτομα μεταφέρουν λιγότερο από δύο δυσμενείς γονότυπους. Στην ανάλυση πολλαπλής μείωσης διάστασης, ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν το καλύτερο μοντέλο ενός παράγοντα με τη μεγαλύτερη CVC (100%) και το χαμηλότερο σφάλμα πρόβλεψης (42,7%) μεταξύ όλων των επτά παράγοντες. Το μοντέλο που περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση μεταξύ ΔΜΣ, rs17036508, και rs2536 ήταν το καλύτερο μοντέλο τριών παραγόντων με την υψηλότερη CVC (100%) και το χαμηλότερο σφάλμα πρόβλεψης 41,9%. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το

mTOR

SNPs μπορεί να συμβάλλουν στον κίνδυνο του προστάτη στην Ανατολική Κινεζική άνδρες, αλλά το αποτέλεσμα ήταν αδύναμη και χρειάζεται περαιτέρω επικύρωση από μεγαλύτερες μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό

Παράθεση:. Li Q , Gu C, Zhu Υ, Wang Μ, Yang Υ, Wang J, et al. (2013) πολυμορφισμοί στο

mTOR

Gene και ο κίνδυνος σποραδικής καρκίνου του προστάτη σε Ανατολική κινεζικού πληθυσμού. PLoS ONE 8 (8): e71968. doi: 10.1371 /journal.pone.0071968

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 5, Ιουνίου 2013? Αποδεκτές: 10 του Ιούλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Αυγούστου 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τα ταμεία από το «Χίλιες Ταλέντα της Κίνας Πρόγραμμα« Προσλήψεις στο Πανεπιστήμιο Fudan, η Επιτροπή Επιστήμης και Τεχνολογίας της Σαγκάης Δήμου (Grant Νο 12DZ2260100), το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας (Grant Νο 2011BAI09B00), και το Υπουργείο Υγείας ( Grant Νο 201002007). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η δεύτερη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η έκτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες, σύμφωνα με την τελευταία έκθεση που δημοσιεύθηκε από το Διεθνές Κέντρο Έρευνας για τον καρκίνο (IARC) το 2008 [1] . Έχει επίσης αποδειχθεί ότι PCA είναι μια από τις έντονες γεωγραφικά και εθνοτικά που σχετίζονται με ανθρώπινες κακοήθειες, με πολύ μεγαλύτερη συχνότητα παρατηρείται στο δυτικό κόσμο από ό, τι στις χώρες της Ασίας [2]. Πρόσφατα, η συσσωρευμένη στοιχεία από μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs) δείχνει ότι περισσότεροι από 40 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζονται με την ανθρώπινη κίνδυνο προστάτη, μερικά από τα οποία επιβεβαιώθηκαν επίσης στα κινέζικα αρσενικό πληθυσμό. Ωστόσο, σχεδόν όλες οι υποψήφιες SNPs φέρεται να είναι σε αδύναμη συσχετίσεις με προστάτη τον κίνδυνο μέχρι σήμερα [3] – [6]. Ως εκ τούτου, δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητό σε ποιο βαθμό οι γενετικοί παράγοντες και οι αλληλεπιδράσεις τους με περιβαλλοντικά χαρακτηριστικά μπορεί να διαδραματίσει έναν ρόλο στην αιτιολογία του προστάτη.

Ο φωσφοϊνοσιτίδη-3 κινάση ΑΚΤ-στόχο θηλαστικού της οδού ραπαμυκίνη (PI3K /AKT /mTOR) είναι μια κύρια οδός ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη και tumogenesis [7], [8]. Ως βασικό καθοδικός τελεστής του ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /μονοπάτι mTOR, ο mTOR έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι ένας κεντρικός ρυθμιστής των ζωτικών κυτταρικών διαδικασιών, όπως κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμό, τον μεταβολισμό, τη μετανάστευση και την απόπτωση, με βάση το

in vivo

και

in vitro

έρευνες [9] – [12]. Δομικά, mTOR περιέχει αρκετές σημαντικές περιοχές σε όλη την πρωτεΐνη, από αυτά, το πεδίο ραπαμυκίνη δέσμευσης και η περιοχή της κινάσης θεωρήθηκε στενά σχετικές με την καρκινογένεση [13]. Επιπλέον, διάφορες μελέτες έχουν αποδείξει ότι mTOR στοχευμένες θεραπείες μπορεί να σχεδιαστεί για να εμποδίσει την επαγωγή του πολλαπλασιασμού, prosurvival, και ογκογόνο λειτουργίες του

mTOR

[14]. Ως εκ τούτου, είχε σκεφτεί ότι

mTOR

είναι μια πιθανή γονίδιο οδηγός στην καρκινογένεση, και ένα πολλά υποσχόμενο σημείο στόχο και δείκτη πρόγνωσης στη θεραπεία του καρκίνου, καθώς και.

Σωματικά εκτροπές του PI3K /AKT /mTOR μονοπάτι γονίδια παρατηρηθεί συχνά σε μια ποικιλία κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου προστάτη [8]. Και οι μεταλλάξεις στο

mTOR

γονιδίου έχουν εντοπιστεί μέσα σε λίγα καρκίνους του ανθρώπου [15]? Ωστόσο, ο μηχανισμός δεν έχει καθιερωθεί μέχρι σήμερα. Προστάτη φιλοξενούν σχεδόν τις ίδιες γνωστές μεταλλάξεις παρουσιάζει συχνά με ετερογενή χαρακτηριστικά clinicpathologic. Με την ίδια λογική, γενετικοί παράγοντες, όπως φυσικά πολυμορφικών γενετικών παραλλαγών ή SNPs στο

mTOR

, μπορούν να συμβάλλουν στη μεταβολή ευαισθησία του κάθε ατόμου στην ΣΕΣΣ και στην εξέλιξη της ασθένειας αυτής.

Δεδομένου ότι mTOR είναι ένα από τα πιο σημαντικά κατάντη συστατικά της οδού mTOR, η οποία μπορεί επίσης να λαμβάνει σήματα από άλλες βασικές οδούς. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι mTOR μπορεί να χρησιμεύσει ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτικός στόχος στο μέλλον θεραπεία του καρκίνου. Και έχουν υπάρξει λίγες μελέτες μέχρι σήμερα ασχολείται με τον ρόλο των κοινών, λειτουργικών παραλλαγές στο γονίδιο του mTOR ως παράγοντες ευαισθησίας του προστάτη, μαζί με κάποιες παραλλαγές από άλλες βασικές γονίδια σε αυτό το μονοπάτι έχουν ερευνηθεί ως αδύναμη ή μηδενική συσχετίσεις με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με γονοτύπηση έξι πιθανών λειτουργικών SNPs στο

mTOR

χρησιμοποιώντας γονιδιακό DNA από 1004 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του προστάτη και του καρκίνου του 1051 χωρίς ελέγχους σε μια ανατολική κινεζική πληθυσμό Han. Ελέγξαμε την υπόθεση ότι κίνδυνος προστάτη μπορεί να σχετίζεται με SNPs στο

mTOR

γονίδιο και τις αλληλεπιδράσεις τους με περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Υλικά και Μέθοδοι

Οι ασθενείς και οι έλεγχοι

Θα προσληφθεί τους ασθενείς του προστάτη και τα συμφωνημένα καρκίνο χωρίς ελέγχους από γενετικώς άσχετο συμμετέχοντες Κινέζοι Χαν μεταξύ Ιανουαρίου 2008 και Ιανουαρίου 2012. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 1004 ασθενείς οι οποίοι ήταν κάτοικοι των διοικητικών περιφερειών της ανατολικής Κίνας (συμπεριλαμβανομένης της πόλης Σαγκάη, επαρχία Zhejiang , επαρχία Jiangsu και οι γύρω περιοχές) και έχουν επιβεβαιωθεί ιστοπαθολογικά πρωτογενές αδενοκαρκίνωμα του προστάτη στο Πανεπιστήμιο Fudan της Σαγκάης Cancer Center (FUSCC). Όλες οι περιπτώσεις είχαν λάβει καμία προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία κατά την πρόσληψή τους. Τα κλινικά στάδια προσδιορίστηκαν και κατηγοριοποιήθηκαν σε φάση Ι (T1a-bN0M0), το στάδιο ΙΙ (T1c-2N0M0), το στάδιο ΙΙΙ (T3-4N0M0), και το στάδιο IV (T1c-4N1M0-1 ή T1-4N0-1M1), σύμφωνα με το σύστημα των όγκων-Node-μετάσταση, και παθολογικές βαθμούς του προστάτη προσδιορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ [16]. Το σύνολο του εγγράφου, συμπεριλαμβανομένων το σκορ Gleason, επίπεδο PSA ορού κατά τη διάγνωση και την κλινική σταδιοποίηση (TNM) είχε αντληθεί από τις αρχειακές ιατρικά αρχεία. Η ανδρική ομάδα ελέγχου αποτελείτο από 1051 καρκίνου ελεύθερα άτομα, η συχνότητα ταιριαστό με τις περιπτώσεις με την ηλικία (± 5 έτη) και γεωγραφικές περιοχές, που έχουν προσληφθεί από την διαχρονική μελέτη Taizhou (TZL) [17] κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου. Τα άτομα με γνωστή δοκιμασία του PSA ορού & gt?. 4 ng /mL παρόν με ή χωρίς μη φυσιολογική δακτυλική εξέταση αποκλείστηκαν από την ομάδα ελέγχου

Όλοι οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν με ένα αυτοδιοικούμενο ερωτηματολόγιο μετά από γραπτή λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση. συλλέχθηκαν δείγματα αίματος και η επεξεργασία, με γραπτή συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες, ως συνήθης πρακτική από την Θεσμική Tissue Bank στη Σαγκάη Ινστιτούτο Καρκίνου (για τις περιπτώσεις) και τη μελέτη TZL (για τους ελέγχους). Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 92% και 91% για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, αντίστοιχα. Η έρευνα εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review της FUSCC.

Ενιαίου νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών

επιλογή

Μεταξύ όλων των αναφερόμενων

mTOR

SNPs, επιλέχθηκαν πιθανώς λειτουργική SNPs ενδιαφέροντος από η βάση δεδομένων NCBI dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) και SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: 1) ο ανήλικος συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) που αναφέρθηκαν σε HapMap was≥5% για τις κινεζικές πληθυσμούς? 2) που επηρεάζουν τις λειτουργικές περιοχές του γονιδίου, συμπεριλαμβανομένων θέση δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής (TFBS), εν δυνάμει θέση πρόσδεσης miRNA, ρύθμιση μάτισμα τόπο, και να σταματήσει κωδικόνιο? 3) η ανισορροπία σύνδεσης (LD) Συντελεστής

r

2 & lt? 0.8 μεταξύ των SNPs? και) που δεν περιλαμβάνονται στις δημοσιευμένες μελέτες GWASs. Τελικά, επιλέχθηκαν έξι παραλλαγές της παρούσας μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των rs2536 T & gt? C, rs1883965 G & gt? Α, rs1034528 G & gt? C, rs17036508 T & gt? C, rs3806317 A & gt? G, και rs2295080 Τ & gt? G, εκ των οποίων τέσσερις (rs1034528 G & gt? C, rs1883965 G & gt? Α, rs2295080 Τ & gt? G, και rs3806317 A & gt? G) που βρίσκεται στην πρώτη περιοχή ιντρονίου μπορεί να επηρεάσει την θέση σύνδεσης παράγοντα μεταγραφής (TFBS) δραστηριότητα, δύο (rs2536 T & gt? C και rs17036508 T & gt? C) που βρίσκεται στην η 3′-αμετάφραστη περιοχή (3 ‘UTR) περιοχή μπορεί να επηρεάσει τη δραστικότητα δέσμευσης χώρο miRNA, και SNP rs17036508 T & gt? C τόπου προέβλεψε επίσης να εντοπίσετε στο δυναμικό χώρο συναρμογής. ανάλυση βιοπληροφορικής διεξήχθη με λογισμικό HaploView 4.2 για να εκτιμηθεί το μπλοκ απλότυπο για κινεζικού πληθυσμού (CHB) δεδομένα του HapMap (HapMap Data Rel 27 Φάσης II + III), και όχι LD βρέθηκε μεταξύ κάποιο από αυτά τα SNPs που περιγράφονται παραπάνω. Όλα αυτά τα έξι επιλεγμένες SNPs γονότυπος από τον μέθοδος πραγματικού χρόνου TaqMan PCR όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17], καθώς και τα αποτελέσματα με & gt? 98% ποσοστά κλήσης και 100% συμφωνία για διπλές δείγματα ήταν αποδεκτές για περαιτέρω ανάλυση των δεδομένων του γονότυπου

.

Πολλαπλά μείωσης της διάστασης (MDR) Ανάλυση

τα στοιχεία έδειξαν ότι οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος είναι δύσκολο να χαρακτηριστεί πλήρως χρησιμοποιώντας μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Και στατιστική δύναμη θα μειωθεί και τα σφάλματα τύπου ΙΙ θα αυξήσει κατά την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων με LR σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων με σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος [18]. Αντίθετα, η ανάλυση μπορεί να MDR υπερνικά μερικούς από τους περιορισμούς του μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για τις αλληλεπιδράσεις με σύμπτυξη μεγάλων διαστάσεων στοιχεία σε ένα ενιαίο διαστάσεων μεταβλητή με δύο επίπεδα. Στην παρούσα μελέτη, εκτελέσαμε την ανάλυση MDR, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [19]. Χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο 100-πλάσια διασταυρούμενης επικύρωσης και επανέλαβε την πλήρη ανάλυση για 10 φορές κάτω από διαφορετικές τυχαίες σπόρους, και στη συνέχεια η δοκιμή επαναλήφθηκε 1000 φορές κάτω από την μηδενική υπόθεση της μη σύνδεσης. Ως αποτέλεσμα, το μοντέλο που χρησιμοποιεί το ελαχιστοποιημένο λάθος πρόβλεψη μαζί με τον μεγιστοποιείται συνέπεια διασταυρούμενης επικύρωσης (CVC) συστήθηκε. Αυτή η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του V2.0 beta 8.2 του λογισμικού MDR (https://www.multifactordimensionalityreduction.org/).

Η στατιστική ανάλυση

Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) για την αξιολόγηση του γονότυπου κατανομές των ελέγχων πραγματοποιήθηκε από μια χ

2 τεστ καλοσύνη-προσαρμογής. Οι διαφορές στις κατανομές συχνότητας των αλληλομόρφων, γονότυπους και τις επιλεγμένες μεταβλητές κατηγοριών μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων εκτιμήθηκαν με χ κατά Pearson

2 δοκιμή υπό διάφορες γενετικά μοντέλα (συμπεριλαμβανομένων κυρίαρχο μοντέλο, υπολειπόμενο μοντέλο, και πρόσθετου μοντέλο). Αργού και προσαρμόζονται αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν σύμφωνα με τις σημαντικές γενετικές μοντέλα με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, αντίστοιχα, για την αξιολόγηση των ενώσεων μεταξύ των γονότυπων και τον κίνδυνο της ΣΕΣΣ με και χωρίς προσαρμογή για από συγχυτικούς παράγοντες. Δεδομένης της παρούσας μελέτης ήταν ενιαία εθνότητα, και το σύνολο των τόπων SNPs ήταν να συμφωνήσουν με HEW, οι παράγοντες σύγχυσης που πρέπει να προσαρμοστούν για ήταν η ηλικία, το κάπνισμα, και ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ). Περαιτέρω αναλύσεις διαστρωμάτωση διεξήχθησαν για τον υπολογισμό των ενώσεων του SNP γονοτύπων με προστάτη τον κίνδυνο από τις δημογραφικές και κλινικές-παθολογικές μεταβλητές, που ακολουθείται από τα ομοιογένεια Q-τεστ για την ανίχνευση τυχόν διαφορά στις εκτιμήσεις κινδύνου μεταξύ των στρωμάτων. Με βάση τις παρατηρούμενες γονότυπους, συχνότητες απλότυπος και ατομικές απλότυποι δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας Στατιστική Ανάλυση Λογισμικού PROC ΑΠΛΟΤΥΠΟΣ, με μια ομάδα αναφοράς των κοινών απλότυπος, για τον υπολογισμό της ΕΑΠ για απλοτύπων που σχετίζονται με προστάτη τον κίνδυνο στην ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Για όλα τα σημαντικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν στη μελέτη μας, υπολογίσαμε την ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP) με την προηγούμενη πιθανότητες των 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1 και 0,25 για τον εντοπισμό των πιθανών ψευδώς θετικές συσχετίσεις [20]. Στατιστική δύναμη υπολογίστηκε για να ανιχνεύσει μια OR 1,50 /0,67 (για κινδύνου /προστατευτική επίδραση), με επίπεδο α ίση με την παρατηρούμενη

P

αξία. Μόνο σημαντικά αποτελέσματα με αξία FPRP λιγότερο από 0,2 θεωρήθηκαν μια αξιοσημείωτη συσχέτιση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.1 στατιστικό λογισμικό (SAS, Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής). Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας

P

& lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των θεμάτων

Οι κατανομές των δημογραφικών χαρακτηριστικών των υποκειμένων παρουσιάζονται στον πίνακα 1. εν συντομία, δεν υπήρχαν στατιστικές διαφορές στις κατανομές της ηλικίας και της κατάστασης του καπνίσματος μεταξύ 1004 και 1051 περιπτώσεις ελέγχου. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) για τους υπέρβαρους (& gt? 24,0 kg /m

2) ήταν περισσότερο εμφανής σε ελέγχους από ό, τι στις περιπτώσεις (

P

& lt? 0.0001), η οποία ήταν προσαρμοσμένη για το μετέπειτα πολυμεταβλητή αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης. Μεταξύ των θεμάτων περίπτωση, 178 (17,7%) περιπτώσεις ήταν PSA≤10 ng /ml, 312 (31,1%) περιπτώσεις ήταν Gleason score≤7 (3 + 4), και 601 (59,9%) περιπτώσεις ήταν Gleason score≥7 (4 +3). Για τη σταδιοποίηση του όγκου, πέντε (0,5%) περιπτώσεις είχαν σταδίου Ι νόσο, 431 (42,9%) είχαν το στάδιο της νόσου II, 140 (13,9%) είχαν νόσο σταδίου ΙΙΙ, και 351 (35,0%) είχαν νόσο σταδίου IV. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις είχε ελλείποντα στοιχεία λόγω των ανεπαρκών τεκμηριωμένα στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων των 87 (8,7%) στερούνται τιμές PSA στον ορό, 91 (9,1%) λείπει Gleason σκορ, και 77 (7,7%) λείπει κατάσταση κλινική σταδιοποίηση.

Η

mTOR

αλληλόμορφο και τον γονότυπο, διανομές και οι ενώσεις με προστάτη

κίνδυνο

Οι γονότυπος και αλληλόμορφου κατανομές των έξι επιλεγμένες SNPs μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων συνοψίζονται στον πίνακα 2. Η παρατηρούμενη γονότυπος συχνότητες των έξι SNPs σε ελέγχους που συμφωνήθηκε με την ισορροπία Hardy-Weinberg. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις κατανομές γονότυπου μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων για rs2536 T & gt? C (

P

= 0,007), rs1034528 G & gt? C (

P

= 0.022), και rs2295080 Τ & gt? G (

P

= 0,012). Είναι ενδιαφέρον, οι γονότυποι ετεροζυγώτη από τις παραπάνω τρεις SNPs είχαν περισσότερες πιθανότητες να σχετίζεται σημαντικά με προστάτη τον κίνδυνο με την προσαρμογή OR (95% CI) και

P

αξία 1,45 (1,15 – 1,84) και 0.002 για rs2536 TC, 1.31 (1,08 έως 1,59) και 0,005 για rs1034528 GC, και 0,77 (0,64 – 0,93) και 0,006 για rs2295080 TG, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τις αντίστοιχες γονότυπους άγριου-τύπου τους, αντίστοιχα. Επιπλέον, βρήκαμε επίσης σημαντικές συσχετίσεις με προστάτη τον κίνδυνο για SNPs σε ειδικές γενετικές μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων rs2536 T & gt? C [πρόσθετο: προσαρμογή OR = 1,34 (1,08 – 1,66),

P

= 0,008? κυρίαρχη: προσαρμογή OR = 1,42 (1,13 – 1,78),

P

= 0.003]? rs1034528 G & gt? C [πρόσθετο: προσαρμογή OR = 1,21 (1,03 – 1,42),

P

= 0.019? κυρίαρχη: προσαρμογή OR = 1,29 (1,07 – 1,55),

P

= 0,007]? και rs2295080 Τ & gt? G [πρόσθετο: προσαρμογή OR = 0,80 (0,69 – 0,94),

P =

0.005? κυρίαρχη: προσαρμογή OR = 0,76 (0,64 – 0,92),

P =

0.003]. Περαιτέρω αναλύσεις των συνδυασμένων γονοτύπων αυτών των έξι SNPs αποκάλυψε μια σημαντική αύξηση του προστάτη του κινδύνου με την αύξηση του αριθμού των θεωρούμενων αλληλόμορφα υψηλού κινδύνου (

P

τάση = 0,0005) (Πίνακας 3).

ανάλυση διαστρωμάτωση του προστάτη κινδύνου που συνδέεται με

mTOR

SNPs

σε διαστρωμάτωση αναλύσεις, όπως φαίνεται στους πίνακες 4 και 5, η πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση αναλύσεις έδειξαν, με την παραδοχή ένα κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, ότι τόσο η

mTOR

rs2536 CT /CC και rs1034528 γονότυπους /CC CG συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο προστάτη, ιδιαίτερα σε υποομάδες age≤69, BMI≤24 kg /m

2, ποτέ καπνιστές, Gleason score≤7 (3 + 4), Gleason score≥7 (3 + 4), και το στάδιο III /IV της νόσου, σε σύγκριση με ομόζυγο γονότυπους άγριου τύπου τους, αντίστοιχα. Οι rs17036508 CT γονοτύπων /CC επίσης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προστάτη μεταξύ των υποομάδων των BMI≤24 kg /m

2, Gleason score≤7 (3 + 4), και το στάδιο III + IV ασθένειες, σε σύγκριση με το ΤΤ ομόζυγο παραλλαγή γονότυπο. Σε αντίθεση, ο rs2295080 GT /γονότυπους ΤΤ είχε μια προστατευτική επίδραση, ιδιαίτερα σε υποομάδες ηλικίας & gt? 69, BMI, ποτέ καπνιστές, Gleason score≥7 (3 + 4), και το στάδιο I + ασθένειες ΙΙ, σε σύγκριση με την ομόζυγη παραλλαγή GG γονότυπο. Ωστόσο, περαιτέρω εξετάσεις ομοιογένεια έδειξε ότι δεν υπήρχε διαφορά στις εκτιμήσεις του κινδύνου μεταξύ των υποομάδων για την πλειονότητα των στρωμάτων με λίγες εξαιρέσεις, συμπεριλαμβανομένων επίπεδο ΔΜΣ από γονότυπους rs2536 CT /CC [OR = 1,43 (1,13 – 1,80),

P

= 0.017] και με rs1034528 CC /CG γονότυπους [OR = 1,28 (1,07 – 1,55),

P

= 0,039]? το στάδιο της νόσου από γονότυπους rs2536 CT /CC [OR = 1.47 (1.20-1.80),

P

= 0.004] και από rs17036508 γονότυπους CT /CC [OR = 1,24 (1,04 – 1,49),

P

= 0.024].

η

η ανάλυση του απλότυπου του

mTOR

SNPs

με βάση τα αποτελέσματα του γονότυπου να συναχθεί το δυνατόν απλοτύπων, χρησιμοποιήσαμε τα τέσσερα SNPs (rs2536 T & gt? C, rs1034528 G & gt? C, rs17036508 T & gt? C, και rs2295080 Τ & gt? G) που είχαν στατιστικά σχετίζεται σημαντικά με προστάτη τον κίνδυνο στην ανάλυση ενιαίο τόπο (Πίνακας 6). Όταν ο κοινός απλότυπος «TGTT» χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά, ο απλότυπος «CCCG» συνδέθηκε με μια προφανώς αυξημένο κίνδυνο PCa [ρυθμίστηκε OR = 1.31 (1,03 – 1,66),

P = 0,026

] Ωστόσο, η «TGTG» και απλοτύπων «TGCG» συνδέθηκαν με μια προφανώς μειώθηκε, αλλά όχι αυξημένο κίνδυνο προστάτη, με την προσαρμογή OR 0,39 (0,27 – 0,56),

P

& lt? 0,0001 και 0,63 (0,43 – 0,91),

P =

0.014, αντίστοιχα. Τα ευρήματα των απλοτύπων «CCTG» και «CCCT» μπορεί να μην είναι αξιόπιστα λόγω του σχετικά μικρού αριθμού τους παρατηρήσεις.

Η

Σύλλογος αλληλεπιδράσεις υψηλής τάξης με προστάτη

Για να διερευνήσουν περαιτέρω αλληλεπιδράσεις υψηλής τάξης, πραγματοποιήσαμε το MDR αναλύσεις συμπεριλαμβανομένων των γονότυπων των τεσσάρων σημαντικών

mTOR

SNPs (δηλαδή, rs2536 CT /CC, rs1034528 CG /CC, rs17036508 CT /CC, και rs2295080 GT /GG εναντίον ομοζυγώτες τους άγριου-τύπου, αντιστοίχως) και τρεις παράγοντες κινδύνου (π.χ., ηλικία κατά τη διάγνωση, κατάσταση καπνίσματος, και ΒΜΙ). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ΒΜΙ ήταν το καλύτερο μοντέλο ενός παράγοντα με την υψηλότερη CVC (100%) και το χαμηλότερο σφάλμα πρόβλεψης (42,7%) μεταξύ όλων των επτά παραγόντων. Παρομοίως, η αλληλεπίδραση μεταξύ ΒΜΙ, rs17036508 Τ & gt? C, και rs2536 Τ & gt? C ήταν το καλύτερο μοντέλο τριών παραγόντων που περιλαμβάνουν και τις δύο περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων με την υψηλότερη CVC (100%) και το χαμηλότερο σφάλμα πρόβλεψης του 41,9% (Πίνακας 7) .

η

Τέλος, οι τιμές FPRP σε διαφορετικά επίπεδα πριν πιθανότητα για όλα τα σημαντικά ευρήματα συνοψίζονται στον πίνακα 8. Όταν η υπόθεση της εκ των προτέρων πιθανότητα ήταν 0,01, η σύνδεση με rs2536 (CT /CC έναντι ΤΤ ) ήταν αξιοσημείωτο σε υποομάδες of≤24 kg /m

2 ΔΜΣ και το στάδιο III + IV (FPRP = 0,112 και 0,055, αντίστοιχα), και τα παρόμοια αποτελέσματα μπορούν να παρατηρηθούν σε σχέση με rs1034528 (CG /CC εναντίον GG ) σε υποομάδες of≤24 kg /m

2 ΔΜΣ και το στάδιο III + IV (FPRP = 0,132 και 0,043, αντίστοιχα), καθώς και η συνεργασία με την υποομάδα του σταδίου III + IV (FPRP = 0,165) από rs17036508 (CT /CC εναντίον ΤΤ). Σε αντίθεση, μερικές μεγαλύτερες τιμές FPRP για τις άλλες σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

mTOR

παραλλαγές και του καρκίνου του προστάτη κινδύνων που προτείνεται κάποια πιθανή μεροληψία στα πορίσματα, τα οποία χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση σε μεγαλύτερες μελέτες.

Η

συζήτηση

Σε αυτό το μεγάλο, εθνοτικής συγκεκριμένη ενιαία μελέτη ασθενών-μαρτύρων θεσμική, ερευνήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ έξι δυνητικά λειτουργικών SNPs του

mTOR

γονίδιο και προστάτη του κινδύνου, και βρήκαμε ότι το rs2536 C , rs1034528 C, και γονότυπους παραλλαγή rs2295080 G συνδέθηκαν με προστάτη τον κίνδυνο, και τα αποτελέσματα ήταν περισσότερο εμφανής σε υποομάδες age≤69, BMI≤24 kg /m

2, και ποτέ καπνιστές. Επιπλέον, οι γονότυποι παραλλαγή ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με παθήσεις υψηλού βαθμού (σταδίου III + IV), υποδεικνύοντας πιθανή εμπλοκή τους στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του προστάτη. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη μετα-GWAS που επικεντρώθηκε στις ενώσεις αυτές τις έξι εν δυνάμει λειτουργική

mTOR

SNPs με προστάτη τον κίνδυνο.

Το

mTOR

γονίδιο, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p36.2, κωδικοποιεί ένα προϊόν πρωτεΐνης κινάσης των 289 kDa και έχει αναδειχθεί ως ένα κρίσιμο τελεστή κυτταρικής ανάπτυξης ελέγχοντας mRNA μετάφραση, ριβοσωμάτων βιογένεση, αυτοφαγία, και το μεταβολισμό [21] – [23]. Μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχουν μερικοί σημαντικοί τομείς που κυμαίνονται από το

Ν

– στο

C

-τελικό άκρο της mTOR. Για παράδειγμα, το

N-άκρο

του mTOR περιέχει δύο διαδοχικά επαναλαμβανόμενα μοτίβα θερμότητας που μπορεί να μεσολαβούν στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών, η περιοχή FAT που μπορεί να διευκολύνει εστιακή προσκόλληση στον τομέα στόχευσης, και η FRB τομέα που θεωρείται ως ένα υψηλής συγγένειας θέση πρόσδεσης για την ανασταλτική σύμπλεγμα FKBP12-ραπαμυκίνη, ενώ υπάρχουν δύο ρυθμιστικά πεδία που βρίσκονται στο

C

-άκρο της πρωτεΐνης, συμπεριλαμβανομένων PtdIns 3-κινάσης που σχετίζονται με καταλυτική περιοχή και FATC τομέα [13] . Μέχρι σήμερα, υπάρχουν 2651 SNPs που έχουν παρατηρηθεί διάσπαρτα σε όλη την

mTOR

γονίδιο. Δεδομένου τον κρίσιμο ρόλο της mTOR στην οδό ΡΝΕΤ /AKT /mTOR σηματοδότησης, είναι βιολογικά εύλογο ότι η λειτουργική SNPs που επηρεάζουν τις πιλοτικές περιοχές που περιγράφονται παραπάνω μπορεί να συνεισφέρει στην ευαισθησία του καρκίνου. Ωστόσο, εκτός από τις δημοσιευμένες μελέτες GWAS, λίγες μόνο δημοσιευμένες μελέτες μετα-GWAS έχουν ερευνήσει τις ενώσεις μεταξύ των λειτουργικών SNPs του

mTOR

γονίδιο και τον κίνδυνο του προστάτη. Σε μια κινεζική μελέτη με 666 προστάτη και 708 του καρκίνου χωρίς ελέγχους, Chen et al. [24] έδειξε ότι

mTOR

rs2295080 GT /GG γονότυπους είχε μια προστατευτική επίδραση στην προστάτη κίνδυνο, σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ, η οποία παρουσιάστηκε πρόσφατα από Xu et al. σε γαστρικό καρκίνο [25] και από Cao et al. στον καρκίνο νεφρικών κυττάρων [26]. Αυτά τα ευρήματα είναι συνεπή με εκείνα της παρούσας μελέτης με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος. Επιπλέον, Hildebrandt et al. διαπίστωσε ότι τα άτομα που μεταφέρουν το rs2295080 GG γονότυπο είχαν αντιστραφεί κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου Καυκάσου υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με το ΤΤ ομόζυγο γονότυπο άγριου τύπου [27]. Όλες οι μελέτες που επικεντρώνονται στις κινεζικές πληθυσμούς έδειξε τη σύνδεση μεταξύ rs2295080 GT /GG και τον κίνδυνο του καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ενδεχομένως εθνοτική-ειδική σύνδεση. Παρ ‘όλα αυτά, οι συσχετίσεις μεταξύ των

mTOR

παραλλαγή C rs2536 ή γονότυπους και του καρκίνου του κινδύνου στην κινεζική πληθυσμούς ήταν διάφορα στις λογοτεχνίες? Για παράδειγμα, το

mTOR

rs2536 CT ετερόζυγο γονότυπο βρέθηκε να σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο της κινεζικής παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [28]? Ωστόσο, αυτή η σύνδεση δεν παρατηρήθηκε σε άλλους τύπους όγκων, όπως γαστρικό καρκίνο [29], του καρκίνου του προστάτη [24], και οισοφαγικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων [30]. Αντιθέτως, στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι οι

mTOR

rs2536 γονότυπους CT /CC συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο προστάτη κάτω από ένα κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, διαφορετικό από τα ευρήματα μιας άλλης προηγουμένως δημοσιευμένη μελέτη προστάτη (666 περιπτώσεις και 708 μάρτυρες), στην οποία ένα μηδενικό συσχέτιση αναφερθεί [24]. Έχουμε σκεφτεί ότι η διαφωνία θα μπορούσε να οφείλεται στο διαφορετικό μέγεθος δείγματος ή διαφορετικά κριτήρια ένταξης για την participaion, η οποία χρειάζεται μεγάλες και καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες για επιβεβαίωση.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι το αλληλόμορφο rs2295080 Τ θα μπορούσε να ενισχύσει τη δράση της μεταγραφής του

mTOR

σε ΗΕΚ293, 786-O, HeLa, και GES-1 κυτταρική γραμμή

in vitro

[25], [26]. Ομοίως, τα άτομα που φέρουν το γονότυπο ΤΤ είχαν υψηλότερα επίπεδα

mTOR

έκφρασης, καθώς και [25], [26]. Αυτές υποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Τ rs2295080 θα μπορούσε να αυξήσει την συγγένεια των ειδικών παραγόντων μεταγραφής για αυτή την περιοχή της

mTOR

υποκινητή και στη συνέχεια να συμβάλουν στην αύξηση της

mTOR

δραστηριότητα στον άνθρωπο. Θεωρητικά, miRNAs μπορεί να συνδεθεί με το 3 ‘UTR των γονιδίων στόχων και αναστέλλουν την έκφραση του γονιδίου μεταφραστικά ή /και με αποσταθεροποίηση του mRNA στόχου. Βασισμένο σε ένα web server βιοπληροφορική (https://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo), το SNP rs2536 T & gt? C είχε προβλεφθεί να συνδεθεί με miRNA-576 στο αλληλόμορφο παραλλαγής Τ ή συνδέονται με miRNA- 767 στο αλληλόμορφο C. Ως εκ τούτου, εικάζεται ότι η έκφραση του mTOR εξαρτάται από τις αναλογίες των δύο αυτών miRNAs ή τη συγγένεια μεταξύ miRNA και SNP rs2536 Τ & gt? C, η οποία έχει ένα πλεονέκτημα ανάπτυξης των αθανατοποιημένων κυττάρων και επάγει νεοπλασματικό μετασχηματισμό. Αναφέρθηκε ότι η νόσος που σχετίζεται με λειτουργικές εσωνίου παραλλαγές μπορούν να μεταβάλλουν τα επίπεδα του mRNA των γονιδίων επηρεάζοντας την μεταγραφική αποτελεσματικότητα, επιμήκυνση RNA, ή μάτισμα [31] – [33]. Από την άλλη πλευρά, ο SNP rs1034528 G & gt? C που βρίσκονται στην πρώτη περιοχή ιντρονίου του

mTOR

γονίδιο βρέθηκε επίσης να σχετίζεται με κίνδυνο προστάτη? Ωστόσο, και οι δύο rs1034528 G και C αλληλόμορφα είχαν προβλεφθεί να συνδέονται με διαφορετικούς παράγοντες μεταγραφής, αντίστοιχα, στην περιοχή αυτή. Ως εκ τούτου, οι ακριβείς μηχανισμοί της rs1034528 G & gt? C βασίζεται η παρατηρούμενη κίνδυνο προστάτη χρειάζονται πρόσθετες λειτουργικές μελέτες

Υπάρχουν στοιχεία στη βιβλιογραφία ότι κάθε SNP μπορεί να έχει ένα αδύναμο αποτέλεσμα αλλά ο συνδυασμός πολλών SNPs μπορεί να παρουσιάσει. ισχυρότερες επιπτώσεις από ό, τι οποιοδήποτε από τα SNPs. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στην παρούσα μελέτη, στην οποία ο απλότυπος και συνδυάζεται αναλύσεις επιβεβαίωσαν τα multi-SNPs επιπτώσεις στην ΣΕΣΣ. Στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, ένας τόπος δόσης-απόκρισης βρέθηκε για τον αυξημένο κίνδυνο ΣΕΣΣ με την αύξηση του αριθμού των αρνητικών γονότυπων όλων μελετήθηκαν SNPs. Επιπλέον, έχουμε παρατηρήσει τα συνδυασμένα αποτελέσματα ήταν εντονότερη μεταξύ των υποομάδων των age≤69 και BMI≤24 kg /m

2. Αυτά τα ευρήματα έχουν συμφωνηθεί με την υπόθεση ότι γενετική προδιάθεση συμβάλλει στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε εκείνους οι οποίοι είχαν μια πρώιμη έναρξη ηλικία και μικρές ανοίγματα. Παρά το γεγονός ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ του καπνίσματος και

mTOR

SNPs δεν παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη, δεν είχαμε βρει μια προφανή επίδραση των συνδυασμένων δυσμενών γονότυπους για προστάτη του κινδύνου, ιδιαίτερα μεταξύ των υποομάδων ποτέ καπνιστής, γεγονός που υποδηλώνει ότι η επίδραση των καρκινογόνες ουσίες του καπνού που σχετίζονται με τον καπνό μπορεί επίσης να εξαρτάται από γενετικούς παράγοντες.

στην παρούσα μελέτη, ο αριθμός των θετικών ευρημάτων από τις στρωματοποιημένη αναλύσεις προφανώς μειώθηκε κατά την εκτίμηση FPRP. Υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για τα ψευδώς θετικά ευρήματα. Πρώτον, ορισμένες διαπιστώσεις στις στρωματοποιημένη αναλύσεων μπορεί να είναι ένα τυχαίο εύρημα, λόγω του περιορισμένου μεγέθους του δείγματος στις υποομάδες. Δεύτερον, κάποιες πληροφορίες που λείπουν και των δυνητικών παραγόντων σύγχυσης μπορεί να οδηγήσει σε ψευδείς θετικές συσχετίσεις. Ως εκ τούτου, όλα τα θετικά αποτελέσματα θα πρέπει να εξηγηθεί με προσοχή. Εκτενή στοιχεία από προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι αρκετές γενετικές παραλλαγές και περιβαλλοντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου [34] – [37]. Βρήκαμε επίσης τις παρόμοιες αλληλεπιδράσεις με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης και MDR προσεγγίσεις (Πίνακας S1 στο αρχείο S1). Στην ανάλυση MDR, ΔΜΣ βρέθηκε να είναι το πιο αξιοσημείωτο παράγοντας στο μοντέλο ενός παράγοντα? Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί για τη συσχέτιση μεταξύ ΔΜΣ και του κινδύνου του προστάτη δεν έχουν τεκμηριωθεί. Πιθανές υποθέσεις περιλαμβάνουν την επίδραση των ορμονών, PSA, και πρωτεΐνες που σχετίζονται με λιπώδη [38]. Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε κάποια στοιχεία από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικό παράγοντα (ΔΜΣ) και γενετικοί παράγοντες (rs17036508 T & gt? C και rs2536 T & gt? C), όπως φαίνεται με τον καλύτερο μοντέλο τριών παραγόντων, έχουμε σκεφτεί ότι αυτές οι παραλλαγές μπορούν να μεταβάλουν η έκφραση του

mTOR

και την επακόλουθη σύνθεση των πρωτεϊνών λιπώδη σχετίζονται, αλλά αυτή τη διαπίστωση πρέπει να επικυρωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη διερευνώνται οι συσχετίσεις μεταξύ των έξι επιλεγμένες δυνητικά λειτουργική

mTOR

SNPs και προστάτη του κινδύνου με σχετική μεγάλο μέγεθος του δείγματος. Ωστόσο, πολλά μεθοδολογικά προβλήματα και τους περιορισμούς της παρούσας μελέτης θα πρέπει να συζητηθεί. Πρώτον, ορισμένοι από τους συμμετέχοντες μπορεί να ταξινομείται εσφαλμένα λόγω της έλλειψης πληροφοριών PSA ορού? για παράδειγμα, μερικές σιωπηλές όγκους (στάδιο Α1, συνήθως ασυμπτωματική) μπορεί να έχει συμπεριληφθεί ως φυσιολογικούς ελέγχους, η οποία θα μπορούσε στη συνέχεια ωθούν τα αποτελέσματα στο μηδενικό. Δεύτερον, αν και ορμονικές, επαγγελματική, διαιτητικές, φλεγμονή και άλλοι παράγοντες έχουν προταθεί ως αιτιολογικοί παράγοντες του προστάτη, δεν τεκμηριώνεται επαρκώς σε αυτές τις covariables για την προσαρμογή. Τρίτον, μόνο έξι δυνητικά λειτουργική SNPs του

mTOR

ερευνήθηκαν στην παρούσα μελέτη, η οποία δεν καλύπτει όλες τις παραλλαγές στο

mTOR

γονίδιο. Ως εκ τούτου, οι επιπλέον μεγαλύτερα και καλά σχεδιασμένες μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

αρχείου περιλαμβάνει: συμπληρωματικό πίνακα S1 για την ανάλυση διαστρωμάτωση των σημαντικών SNPs από την ηλικία, το κάπνισμα, και ΔΜΣ? S1-1 Διαστρωμάτωση ανάλυση των σημαντικών SNPs από την ηλικία? S1-2 Διαστρωμάτωση ανάλυση των σημαντικών SNPs από το κάπνισμα? και S1-3 Διαστρωμάτωση ανάλυση των σημαντικών SNPs με ΔΜΣ

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071968.s001

(DOCX)