Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα microRNAs ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στο ταχυδρομείο -transcriptional επίπεδο και συμμετέχουν σε διάφορες βιολογικές και παθολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ογκογένεσης. Rs11614913 στο

miR-196a2

και rs2910164 στο

miR-146a

φαίνονται να συνδέσει με αυξημένο /μειωμένο κίνδυνο καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να συνοψίσει συστηματικά την πιθανή σύνδεση.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

εκτιμήσαμε δημοσιευμένες μελέτες της σχέσης μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών microRNA και ο κίνδυνος καρκίνου από έντεκα μελέτες με 16771 θέματα για

miR-196a2

και από δέκα μελέτες με 15126 θέματα για

miR-146a

. Όσο για rs11614913, η αντίθεση των ομοζυγώτες (ΤΤ

vs

CC: OR = 0.92, 95% CI = 0.85-0.99,

P

ετερογένεια = 0.45), αλληλόμορφο (Τ

vs

C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92-0,99,

P

ετερογένεια = 0,61) και υπολειπόμενη μοντέλο (OR = 0,90, 95% CI = 0,84-0,97,

P

ετερογένεια = 0.50) που παράγονται στατιστικά ένωση. ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, στατιστικά μειώθηκε σημαντικά τους κινδύνους του καρκίνου του βρέθηκαν μεταξύ των Ασιατών για την αντίθεση αλληλόμορφο (OR = 0,95, 95% CI = 0.90-0.99,

P

ετερογένεια = 0,74) και το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο ( OR = 0.90, 95% CI = 0.82-0.98,

P

ετερογένεια = 0.85). Σύμφωνα με την ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο του όγκου, η προστατευτική επίδραση της C /T πολυμορφισμός βρέθηκε μόνο στον καρκίνο του μαστού σύμφωνα με αλληλόμορφο αντίθεσης (Τ

vs

C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88-0,99,

P

ετερογένεια = 0,26). Για rs2910164, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ συνολικό μοντέλο ανάλυσης με σχετικά μεγάλη ετερογένεια. Μέσα από την στρωματοποιημένη ανάλυση, ετερογένεια μειώθηκαν σημαντικά. Στις αναλύσεις των υποομάδων ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, το αλληλόμορφο C του rs2910164 συσχετίστηκε με την προστασία από τον καρκίνο του πεπτικού συστήματος, σε αντίθεση αλληλόμορφο (C

vs

G: OR = 0.86, 95% CI = 0,77 – 0,96,

P

ετερογένεια = 0,51).

Συμπεράσματα /Σημασία

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι η rs11614913 πιθανότατα συμβάλλει στην μειωμένη ευαισθησία σε καρκίνο, ειδικά σε Ασιάτες και του καρκίνου του μαστού. Εκτός αυτού, το αλληλόμορφο C του rs2910164 μπορεί να σχετίζεται με την προστασία από τον καρκίνο του πεπτικού

Παράθεση:. Xu W, Xu J, Liu S, Τσεν Β, Wang Χ, Υ Li, et al. (2011) Επίδραση της Κοινής πολυμορφισμοί rs11614913 στο

miR-196a2

και rs2910164 στο

miR-146a

για τον Καρκίνο Ευαισθησία: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 6 (5): e20471. doi: 10.1371 /journal.pone.0020471

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 16 Φλεβάρη 2011? Αποδεκτές: 26 Απρίλη του 2011? Δημοσιεύθηκε: May 26, 2011

Copyright: © 2011 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 30971320). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα microRNAs (miRNAs) είναι μία κατηγορία φυσικά απαντώμενων, μικρές μη κωδικοποίησης, μονόκλωνα μόρια RNA που σχηματίζουν ζεύγη βάσεων με mRNAs στόχο και αρνητικά ρυθμίζουν μεταφραστική αποτελεσματικότητα και τη σταθερότητα τους [1]. μελέτη Βιοπληροφορική δείχνει ότι ένα ενιαίο miRNA μπορεί να συνδεθεί με έως και 200 ​​στόχοι γονίδιο, και το ένα τρίτο των ανθρώπινων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου που σχετίζονται με γονίδια, ρυθμίζονται από miRNAs [2]. έχει δημιουργηθεί μια ισχυρή σύνδεση μεταξύ των miRNAs και ανθρώπινους καρκίνους, όπως έχουν miRNAs έχει αποδειχθεί ότι δρουν είτε ως ογκογονίδια ή καταστολείς των όγκων. Ο κύριος μοριακός μηχανισμός αποτελεί τη βάση αλλαγές στη λειτουργία των miRNAs σε καρκινικά κύτταρα φαίνεται να είναι μη φυσιολογική γονιδιακή έκφραση [3]. έχουν προφίλ έκφρασης miRNA έχει αναφερθεί ότι συσχετίζεται με την αιτιολογία, την ταξινόμηση, την εξέλιξη και την πρόγνωση των πολλαπλών ανθρώπινων καρκίνων. Από μικρή μεταβολή στην έκφραση ενός ειδικού miRNA μπορεί να επηρεάσει σε χιλιάδες mRNAs στόχου και να οδηγήσει σε διαφορετικές λειτουργικές συνέπειες [4], miRNAs αντιπροσωπεύουν ιδανικοί υποψήφιοι για γονίδια του καρκίνου του προδιάθεση.

πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) ή μεταλλάξεις που συμβαίνουν στο

miRNA

περιοχή του γονιδίου μπορεί να επηρεάσει την ιδιότητα του miRNAs με την αλλαγή της έκφρασης των miRNAs και /ή ωρίμανση [5]. Ωστόσο, ο ρόλος των γενετικών παραλλαγών σε miRNAs στην ευαισθησία του καρκίνου παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστος. Πρόσφατα, αρκετές αναφορές που προσδιορίζονται γενετικές παραλλαγές στο πρόδρομο ή ώριμο miRNA ακολουθία

miR-196a2

(rs11614913

[Homo sapiens]

, κυτοσίνη σε θυμίνη, C → T) και

miR -146a

(rs2910164

[Homo sapiens]

, γουανίνη με την κυτοσίνη, C → G, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) ως πιθανούς βιοδείκτες, η οποία ήταν που συνδέονται με πολλαπλές είδος των κακοήθων όγκων, όπως αυτές που συμβαίνουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα [6], το κεφάλι και το λαιμό [7], του πνεύμονα [8], [9], του οισοφάγου [10], το στομάχι [11], των χοληφόρων οδών [12], το ήπαρ [13] – [15], του μαστού [16] – [19], των ωοθηκών [19], του προστάτη [20] και του θυρεοειδούς [21]. Ωστόσο, οι παρατηρούμενες ενώσεις αυτών των μελετών ήταν ασυνεπής και μια ενιαία μελέτη μπορεί να είναι πολύ underpowered να ανιχνεύσει μια πιθανή μικρή επίδραση του γονιδίου πολυμορφισμού για τον καρκίνο, ειδικά όταν το μέγεθος του δείγματος είναι σχετικά μικρή. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες για να αποκομίσουν ακριβέστερη εκτίμηση του συλλόγου

mir-196a2

C /T και

mir-146a

G /C SNP με τον κίνδυνο καρκίνου .

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Δημοσίευση

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο Medline, Embase και Υποδομών Εθνική κινεζική Γνώσης (CNKI) βάσεις δεδομένων, που καλύπτει όλες τις εργασίες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1991 και 2011, με ένα συνδυασμό των παρακάτω λέξεις-κλειδιά: «microRNA /miR-196a2 /miR-146a», «γονίδιο», «πολυμορφισμός» και «καρκίνος» (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 15, Ιανουαρίου, 2011). Αξιολογήσαμε δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις από την εξέταση τίτλους και περιλήψεις τους και όλες τις μελέτες που ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας ανακτήθηκαν.

Τα κριτήρια ένταξης

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια : (α) αξιολόγηση της rs11614913 ή /και rs2910164 και του καρκίνου των κινδύνων, (β) χρησιμοποιούν ένα σχέδιο ασθενών-μαρτύρων, (γ) επαρκή δημοσιευμένα στοιχεία για την εκτίμηση αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI)

δεδομένα εξόρυξη

τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται εις διπλούν από δύο ερευνητές (Xu και Chen) χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο έντυπο πρωτόκολλο και συλλογής δεδομένων σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Χαρακτηριστικά που αντλείται από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν το όνομα του πρώτου συγγραφέα, ημερομηνία δημοσίευσης, τη χώρα καταγωγής, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, τα χαρακτηριστικά ελέγχου, τις μεθόδους καθορισμού γονοτύπου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και ελέγχων, καθώς και τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων με

miR-196a2

C /T ή /και

miR-146a

G /C γονότυπους, αντίστοιχα. Διαφορετικές καταβάσεις εθνικότητα είχαν χαρακτηριστεί ως Καυκάσου και της Ασίας.

Στατιστικές μέθοδοι

Ή που αντιστοιχεί στο 95% CI χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των

microRNA

πολυμορφισμού και του καρκίνου. Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή καθορίστηκε από το

Z

-test, και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Για

miR-196a2

C /T, η μετα-ανάλυση εξέτασε τη συσχέτιση μεταξύ του Τ αλληλόμορφου και τον κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με εκείνη για το C αλληλόμορφο (Τ

vs

C)? ομοζυγώτες ΤΤ σε αντίθεση με CC (ΤΤ

vs

CC) και υπολειπόμενη (ΤΤ

vs

CC + CT) και κυρίαρχη (ΤΤ + CT

vs

CC) μοντέλα για αλληλόμορφο Τ χρησιμοποιήθηκαν επίσης, έτσι ήταν

miR-146a

. Αναλύσεις υποομάδων έγιναν από τη φυλετική καταγωγή και τον τύπο του όγκου.

Η ετερογένεια στη μετα-ανάλυση αναφέρεται στην διακύμανση των αποτελεσμάτων της μελέτης μεταξύ των διαφόρων μελετών. παραδοχή ετερογένεια ελέγχθηκε από το chi-square-based

Q

-test [22]. Ένα

P

-τιμή & gt? 0,10 για το

Q

-test δείχνει έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, τότε η συγκεντρωτική Ή εκτίμηση της κάθε μελέτης υπολογίστηκε από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [23]. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [24]. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε μέσω ακριβές τεστ του Fisher και ένα

P

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Μονόδρομες αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν για να καθοριστεί εάν οι παραδοχές ή αποφάσεις που έχουμε κάνει στην πραγματικότητα έχουν σημαντική επίδραση στα αποτελέσματα της επανεξέτασης, δηλαδή, μία μελέτη στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή της το άτομο σύνολο δεδομένων με συγκεντρωτική OR. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση των οικοπέδων χοάνη στην οποία το τυπικό σφάλμα του log (OR) της κάθε μελέτης συναρτήσει του log (ή). Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμής Egger, η προσέγγιση γραμμική παλινδρόμηση για να μετρήσει χοάνη οικόπεδο ασυμμετρία στο φυσικό λογάριθμο κλίμακα των ΙΑΠ. Η σημασία της τομής καθορίστηκε από το

t-test

(

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση) [25]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), με τη χρήση δύο όψεων

P

-τιμές.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Ένα σύνολο από 101 άρθρα επιτεύχθηκαν από βιβλιογραφική έρευνα, από το PubMed, EMBASE και τη βάση δεδομένων CNKI, χρησιμοποιώντας διαφορετικό συνδυασμό των βασικών όρων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, είκοσι τέσσερις επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν για λεπτομερή αξιολόγηση. Κατά τη διάρκεια της εξόρυξης δεδομένων, οκτώ άρθρα [26] – [33] αποκλείσθηκαν, διότι δεν παρείχε rs11614913 ή αλληλόμορφο rs2910164 συχνότητες που απαιτούνται για την ή τον υπολογισμό, η έλλειψη ελέγχου ή το περιεχόμενό τους, που συνδέεται κυρίως με την πρόγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου, αφήνοντας 16 επιλέξιμες άρθρα [6] – [21], συμπεριλαμβανομένων 21 σύνολα δεδομένων με βάση τα κριτήρια αναζήτησης. Πέντε μελέτες [7], [8], [12], [16], [17] κατατάσσονται τα στοιχεία για δύο είδη

microRNAs

, ως εκ τούτου, κάθε ομάδα σε αυτές τις μελέτες εξετάστηκε ξεχωριστά για αναλύσεις συγκέντρωση. Τα χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Ένα σύνολο 11 μελέτες [6] – [9], [11] – [14], [16], [17], [19] που αφορούν 7.992 περιπτώσεις και 8.849 μάρτυρες ήταν τελικά αναλύονται για rs11614913, δέκα μελέτες [7], [8], [10], [12], [15] – [17], [19] – [21] που αφορούν 7.183 περιπτώσεις και 7.943 μάρτυρες για rs2910164. Όσο για rs11614913, υπήρχαν τέσσερις μελέτες των Καυκάσιων [7], [12], [17], [19] και επτά μελέτες Ασιάτες [6], [8], [9], [11], [13], [14], [16]. Για rs2910164, υπήρχαν 5 ομάδες των Ασιατών [8], [10], [15], [16], [20] και 5 των Καυκάσιων [7], [12], [17], [19], [21 ]. Οι έλεγχοι όλων των μελετών που προέρχονταν κυρίως από υγιή πληθυσμό και να συνδυαστούν για το φύλο και την ηλικία. Η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους δεν αποκλίνουν από HWE.

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Οι συχνότητες αλληλόμορφο υπολογίστηκαν για τους ελέγχους από τις αντίστοιχες κατανομές γονότυπου. Οι δύο αλληλόμορφα παραλλαγή είχαν τα υψηλότερα παραστάσεις μεταξύ των ελέγχων της ασιατικής καταγωγής (0.544 για το Τ αλληλόμορφο στο rs11614913, 0.498 για το C αλληλόμορφο στο rs2910164) σε σχέση με τους ελέγχους του Καυκάσου καθόδου (0.375 για το Τ αλληλόμορφο στο rs11614913, 0.246 για το C αλληλόμορφο στο rs2910164) αντίστοιχα .

Η συνολική Ή με 95% CI της έδειξε στατιστικά σύνδεσης μεταξύ της rs11614913 και τους μειωμένους κινδύνους των καρκίνων (ΤΤ

vs

CC: OR = 0.92, 95% CI = 0.85-0.99,

P

ετερογένεια = 0,45? T

vs

C: OR = 0,96, 95% CI = 0,92-0,99,

P

ετερογένεια = 0,61 και το υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.90, 95% CI = 0,84-0,97,

P

ετερογένεια = 0.50). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, στατιστικά μειώθηκε σημαντικά τους κινδύνους του καρκίνου του βρέθηκαν μεταξύ των Ασιατών για την αντίθεση αλληλόμορφο (OR = 0,95, 95% CI = 0.90-0.99,

P

ετερογένεια = 0.74, Εικ. 2) και το υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 0,90, 95% CI = 0.82-0.98,

P

ετερογένεια = 0.85). Στην ανάλυση υποομάδας τύπο του όγκου, Τ αλληλόμορφο είχαν αποτέλεσμα τη μείωση του κινδύνου του καρκίνου του μαστού (Τ

vs

C: OR = 0,94, 95% CI = 0,88-0,99,

P

ετερογένεια = 0.26, Εικ. 3).

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Η

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Η

Για rs2910164, πέντε είδη των γενετικών μοντέλων δεν παράγουν σημαντική συσχέτιση μεταξύ όλων των μελετών με σχετικά μεγάλη ετερογένεια (

P

ετερογένεια = 0,03 – 0,41). Μέσα από στρωματοποιημένη αναλύσεις, η ετερογένεια της υποομάδας μειωθεί σημαντικά. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση από τη φυλετική καταγωγή, ούτε σημαντικός κίνδυνος βρέθηκαν μεταξύ Ασιατών και Καυκάσιων. Μεταφορά της παραλλαγής Γ του rs2910164 βρέθηκε να σχετίζεται με την προστασία από τον καρκίνο του πεπτικού συστήματος (C

vs

G: OR = 0.86, 95% CI = 0,77 – 0,96,

P

ετερογένεια = 0.51) στην υποομάδα αναλύσεις από τους τύπους καρκίνου. Δεν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στον καρκίνο του μαστού και άλλες υποομάδες. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Η

Διάγνωση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση της λογοτεχνίας. Τα σχήματα του οικοπέδου χοάνη για τη σύγκριση του αλληλόμορφου Τ και το αλληλόμορφο C του rs11614913 φαινόταν περίπου συμμετρικά, και δοκιμή Egger δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη σφάλματος εκ της δημοσίευσης (

t

= 0.54, df = 10,

P

= 0.60, Σχήμα S1). Το ίδιο έκαναν και

miR-146a

(

t

= 0.56, df = 9,

P

= 0.59, Εικόνα S2).

Ανάλυση ευαισθησίας

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή των επιμέρους στοιχείων που τις συγκεντρωμένων ΕΑΠ. Τα αντίστοιχα συγκεντρωτικά ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά για rs11614913. Για rs2910164, μια μελέτη (Catucci et al. [18]) θεωρήθηκε ως η κύρια αιτία της ετερογένειας. Μετά τον αποκλεισμό της μελέτης αυτής, η ετερογένεια δεν υπήρχε πλέον, αλλά εξακολουθεί να φτάσει μια αρνητική συσχέτιση (Πίνακας S1).

Συζήτηση

Πολλά ερευνητική προσπάθεια έχει κατευθυνθεί προς την κατανόηση του ρόλου των SNPs που υπάρχουν στο πρόδρομο και το ώριμο miRNA και τις επιρροές τους για την ευαισθησία και την εξέλιξη των διαφόρων ασθενειών. Παρά το γεγονός ότι έχουν εντοπιστεί εκατοντάδες SNPs που βρίσκονται στις περιοχές των γονιδίων miRNA, οι περισσότεροι από αυτούς δεν επηρεάζουν την έκφραση των miRNAs και λειτουργία. Ωστόσο, δύο κοινούς SNPs, rs11614913 στο

miR-196a2

και rs2910164 στο

miR-146a

, βρέθηκαν να αλλάξει την έκφραση των miRNAs και μπορούσε να αλλάξει ρύθμιση των στόχων mRNAs [6] – [21 ], [26] – [33]. Στο σημερινό μετα-ανάλυση, έχουμε συνόψισε τα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

miR-196a2

ή

miR-146a

λειτουργικών κινδύνων πολυμορφισμό και τον καρκίνο. Βρήκαμε ένα σημαντικά προστατευτική επίδραση της rs11614913 Τ παραλλαγής για τον καρκίνο (Πίνακας 2), ιδιαίτερα, στις υποομάδες του Ασιάτες (Σχήμα 2) και καρκίνους του μαστού (Σχήμα 3). Εκτός αυτού, το αλληλόμορφο C του rs2910164 μπορεί να σχετίζεται με την προστασία από τον καρκίνο του πεπτικού (Πίνακας 2).

Στην ανάλυση υποομάδων, τα δεδομένα μας αναφέρεται rs11614913 οδήγησαν σε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Συγκρίνοντας τα επίπεδα έκφρασης του ώριμου miR-196a μεταξύ των

miR-196a2

γονότυπους, Hu et al. [27] παρατηρηθεί σημαντικά χαμηλότερη έκφραση του miR-196a σε μη μικροκυτταρικό δείγματα όγκων του πνεύμονα με CC γονότυπο σε σύγκριση με CT και TT άτομα, χωρίς διαφορική έκφραση pri-miRNAs και προ-miRNAs βάσει γονοτύπου. Σε μια ξεχωριστή έκθεση, Hoffman et al. [17] έδειξε αυξημένη έκφραση του ώριμου miR-196α στον καρκίνο του μαστού κύτταρα επιμολυσμένα με τον φορέα προ-miR-196a-C σε σύγκριση με κύτταρα επιμολυσμένα με προ-miR-196α-Τ, αλλά δεν παρατηρούν διαφορική έκφραση της προ-miRNA, γεγονός που υποδηλώνει ότι

miR-196a2

γονότυπο μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική επεξεργασία της προ-miR. Ενώ Christensen et al. [26] δεν εντόπισε σημαντικά διαφορετική έκφραση των miRNAs από

miR-196a2

γονότυπο είτε σε κανονική κεφάλι και το λαιμό ιστών ή όγκων. Αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα έδειξαν μία ευρεία γκάμα

miR-196α

έκφραση σε διάφορους φυσιολογικούς ιστούς, τύπους όγκων, καθώς και μεταξύ όγκων και φυσιολογικών ιστών από κοινές θέσεις.

Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διάσπαση του mRNAs του

HOX

γονίδιο συμπλέγματα εν μέρει miR-196a-σκηνοθεσία [34]. Ανώμαλη

ΗΟΧ

γονιδιακής έκφρασης έχει συσχετισθεί με τον καρκίνο του μαστού και

HOXD10

ταυτοποιήθηκε πρόσφατα ως στόχος γονίδιο για την έναρξη της εισβολής του καρκίνου του μαστού και τη μετάσταση [35]. Επιπλέον, LSP1 και TOX3 mRNAs ήταν ο αποδέκτης της miR196a-3ρ και miR196a-5P αντίστοιχα, και αυτά τα γονίδια ταυτοποιήθηκαν επίσης ως δείκτες ευαισθησίας στον καρκίνο του μαστού μυθιστόρημα. Με άλλα αποδεικτικά στοιχεία

in vitro

, Hoffman et al. [17] επιβεβαιώνεται κάτω ρύθμιση των καταστολείς όγκων (

HOXB2

,

HOXB3

,

HOXB13

,

HOXB5

,

GADD45G

,

INHBB

) και up-ρύθμιση των ογκογονιδίων (

TP63

,

S100A8

,

S100A9

) από την εισαγωγή του προ-miR196a-C θα είναι συνάδουν με το συνολικό ογκογόνο δράση, και τη μειωμένη ρυθμιστική δραστηριότητα των προ-miR196a-T είναι συνεπείς με προστατευτικό ρόλο για το Τ αλληλόμορφο του SNP σε κύτταρα καρκίνου του μαστού.

Rs2910164 στο

miR-146a

γονίδιο βρίσκεται στην αντίθετη στέλεχος περιοχή με την ώριμη miR-146 σειρά και έχει ως αποτέλεσμα μια αλλαγή από G: U σύζευξη στο C: U αναντιστοιχία στη δομή στελέχους των πρόδρομων miR-146a. Σε δύο ξεχωριστές μελέτες, Xu et al. [15] και Jazdzewski et al. [21] ανέφεραν ότι ο πρόδρομος miR-146a G-αλληλικές εμφανίζεται αυξημένη παραγωγή ώριμων miR-146a σε σύγκριση με το C-αλληλόμορφη ένα στο σύστημα μοντέλο των κυττάρων και, στη συνέχεια, το miR-146a θα μπορούσε προφανώς προάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και του σχηματισμού αποικιών. Jazdzewski et al. [21] διαπίστωσε επίσης ότι rs2910164 στο

miR-146a

θα μπορούσε να επηρεάσει δεσμευτικό στόχο mRNA. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για αυτό το πολυμορφισμό με τον κίνδυνο καρκίνου μόνο στο πεπτικό υποομάδα του καρκίνου, και την περαιτέρω αξιολογήσεις δικαιολογείται να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα.

Μια σημαντική ιδιότητα των πολυμορφισμών του γονιδίου είναι ότι η συχνότητα εμφάνισής τους μπορεί να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων φυλετικής ή εθνοτικής τους πληθυσμούς. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, βρήκαμε πολύ σημαντικές διαφορές στον επιπολασμό της rs11614913 Τ αλληλόμορφο και rs2910164 C αλληλόμορφο μεταξύ των ελέγχων των ασιατικών (0.544, 0.498, αντίστοιχα) και του Καυκάσου (0.375, 0.246, αντίστοιχα). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, η συσχέτιση μεταξύ Τ παραλλαγή γονότυπους των rs11614913 και μείωση των κινδύνων εμφάνισης καρκίνου ήταν σημαντική μόνο στους Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους, γεγονός που υποδηλώνει γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων.

Προσοχή πρέπει να γίνει σχετικά με την ερμηνεία των αποτελεσμάτων λόγω της σχετικά μεγάλης ετερογένειας στις μελέτες rs2910164. Στην υποομάδα αναλύσεις με στρωματοποίηση από το site του όγκου και τη φυλετική καταγωγή, αντίστοιχα, μπορεί να διαπιστωθεί ότι η ετερογένεια της υποομάδας μειωθεί σημαντικά. Ως εκ τούτου, μπορεί να υποτεθεί ότι η σχετικά μεγάλη ετερογένεια προέρχεται κυρίως από τις διαφορές της εθνικότητας και του όγκου των τύπων. Ταυτόχρονα, η ετερογένεια μπορεί επίσης να έχει προκληθεί από τις διαφορές στην επιλογή των θεμάτων, όπως η οικογενής περιπτώσεων καρκίνου του μαστού αρνητικές για μετάλλαξη που προκαλούν ασθένειες στον τομέα της έρευνας Catucci του [18]. προκατάληψη δημοσίευση μπορεί να υπάρχουν, γιατί μόνο δημοσιευμένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση, αν και το αποτέλεσμα για προκατάληψη δημοσίευση δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Τέλος, η έλλειψη των αρχικών δεδομένων των αναθεωρηθεί μελέτες περιορίζονται περαιτέρω αξιολόγηση μας των πιθανών αλληλεπιδράσεων, επειδή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων-to-γονιδίου και του γονιδίου-to-περιβάλλον μπορεί να διαμορφώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Εν ολίγοις, αυτό το μετα -την ανάλυση υποστηρίζει ότι η rs11614913 στο

miR-196a2

πιθανότατα συμβάλλει στην μειωμένη ευαισθησία σε καρκίνο, ειδικά στην υποομάδα των Ασιατών και του καρκίνου του μαστού. Εκτός αυτού, το αλληλόμορφο C του rs2910164 στο

miR-146a

μπορεί να σχετίζεται με την προστασία από τον καρκίνο του πεπτικού συστήματος. Οι μεγαλύτερες καλά σχεδιασμένες μελέτες με άτομα της ίδιας εθνοτικής καταγωγής και ιστο-ειδική βιοχημικές και βιολογικές χαρακτηρισμό εγγύηση για την επικύρωση αυτών των ευρημάτων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες rs11614913. Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικό σφάλμα για κάθε μία από τις μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση από την T πάνω αλληλόμορφο C

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020471.s001

(DOCX)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες rs2910164. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση με C πάνω από το G αλληλόμορφο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020471.s002

(DOCX)

Πίνακα S1.

ΕΑΠ (95% CI) της ανάλυσης ευαισθησίας για rs11614913 και rs2910164.

doi: 10.1371 /journal.pone.0020471.s003

(DOCX)