Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο κίνδυνος κακοηθειών σε TNF-α ανταγωνιστές είναι αμφιλεγόμενη. Ο σκοπός αυτής της έρευνας ήταν να αξιολογήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στο ανταγωνιστές του TNF-α σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των πέντε φαρμάκων στην αγορά (ινφλιξιμάμπη, ετανερσέπτη, adalimumab, γολιμουμάμπη και κερτολιζουμάμπη) χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τον νέο φάρμακο. Επιπλέον, η σχετική ενδιαφέρον των τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία ή ανά πρωτόκολλο ανάλυση για την αξιολόγηση αυτών αραιά γεγονότων παραμένει άγνωστη.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Οι πηγές δεδομένων ήταν MEDLINE, ΚΕΝΤΡΙΚΗ, ISI Web of Science, ACR και EULAR περιλήψεις συνάντηση, την επιστημονική αξιολόγηση των φαρμάκων που οδηγούν στην έγκριση της εμπορίας τους, και clinicaltrials.gov, μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2012.We επιλεγμένα διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, περιλαμβάνοντας τουλάχιστον ένα σκέλος θεραπείας, σύμφωνα με αίτηση νέου φαρμάκου. Πραγματοποιήσαμε τυχαία επίδραση μετα-ανάλυση, με τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία και ανά αναλύει το πρωτόκολλο. συμπεριλήφθηκαν Τριάντα τρεις δοκιμές. Δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος κακοηθειών σε αντι-TNF-α που χορηγείται σύμφωνα με το νέο φάρμακο στο μοντέλο σύμφωνα με το πρωτόκολλο (OR, 0.93 95% CI [0,59 – 1,44]), καθώς και στην τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία μοντέλο ( Ή, 1,27 95% CI [0,82 – 1,98]). Υπήρξε μια μη σημαντική τάση για μια περίσσεια μη-μελάνωμα κίνδυνο καρκίνου του δέρματος και στα δύο μοντέλα (αντίστοιχα, 1,37 [0,71 – 2,66] και 1,90 [0,98 – 3,67]). Με σταθερή ισχύ Peto μοντέλο περιορισμό σε δοκιμές κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 52 εβδομάδες, ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου ήταν αντίστοιχα 1,60 [0,97 – 2,64] και 1,22 [0,72 – 2,08]. Όποια και αν είναι το μοντέλο, τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία ανάλυση οδήγησε σε υψηλότερες εκτιμήσεις από κάθε ανάλυση πρωτοκόλλων. Η τελευταία μπορεί να υποτιμούν την επίδραση της θεραπείας κατά την αξιολόγηση πολύ αραιή γεγονότα και όταν πολλοί ασθενείς έπεσαν έξω στην αγκαλιά του εικονικού φαρμάκου. Σε metaregression, δεν υπήρχε διαφορά του κινδύνου μεταξύ των πέντε φάρμακα.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αυτή η μελέτη δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο για μια επιπλέον κίνδυνος καρκίνου για TNF-α ανταγωνιστές σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα , αλλά μια επιπλέον κίνδυνος καρκίνου μετά από αρκετά χρόνια έκθεση δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τόσο τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία και σύμφωνα με το πρωτόκολλο αναλύσεις θα πρέπει να παρουσιάζονται σε αυτές τις αναλύσεις ασφάλειας

Παράθεση:. Moulis G, Sommet Α, Bene J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc J-L, et al. (2012) Καρκίνος Κίνδυνος αντι-TNF-α στις συνιστώμενες δόσεις στους Ενήλικες Ρευματοειδής Αρθρίτιδα: Μια μετα-ανάλυση με πρόθεση για θεραπεία και ανά Αναλύσεις πρωτοκόλλου. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10.1371 /journal.pone.0048991

Επιμέλεια: Γ Μαίρη Μαθητεία, Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Ελήφθη: 22 του Απρίλη 2012? Αποδεκτές: 3 Οκτ, 2012? Δημοσιεύθηκε: 14, Νοεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Moulis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Δεν υπάρχει τρέχουσα εξωτερικές πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο κίνδυνος κακοηθειών σε αντι-TNF-α θεραπείες. είναι αμφιλεγόμενη, δεδομένου ότι TNF-α ασκεί τόσο επαγγελματίας και αντικαρκινικές ιδιότητες [1]. Μετα-αναλύσεις (ΔΑ) των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) έχουν οδηγήσει σε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Αυτές οι διαφορές μπορεί να οφείλεται σε μεθοδολογικές διαφορές. Πράγματι, το MAS που έχουν συμπεριλάβει το μεγαλύτερο αριθμό των δοκιμών αξιολογούνται αντι-TNF-α φάρμακα ανεξάρτητα της ένδειξης τους, ενώ βασικό κίνδυνο ανάλογα με την ασθένεια δεν ήταν συγκρίσιμη [2], [3]. Παρά προσαρμογή με την πάθηση, κάποια ετερογένεια παραμένει και είναι δύσκολο να συμπεράνει σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του σχετικά με ένα ειδικό ένδειξη για την οποία TNF-α ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται ευρέως, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Παρ ‘όλα αυτά, πέντε μητροπολιτικές περιοχές περιορίστηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα [4] – [8]. Μέσος αριθμός των RCT που περιλαμβάνονται σε αυτές τις μητροπολιτικές περιοχές ήταν 10,6. Πράγματι, λίγες οι μητροπολιτικές χρησιμοποιείται μια εκτεταμένη έρευνα για αδημοσίευτα τυχαιοποιημένες μελέτες [4], [6]. Επιπλέον, κάποιες από αυτές τις μελέτες που περιλαμβάνονται περιόδους ανοιχτή φάση επέκτασης των RCT, με αποτέλεσμα μια πιθανή προκατάληψη διάγνωση. Πράγματι, με την απουσία του διπλού τύφλωση, ασθενείς σε φάρμακα αντι-ΤΝΡ-α θα μπορούσε να υποβληθεί σε διαλογή με μεγαλύτερη ακρίβεια για κακοήθειες από άλλες. Επιπλέον, οι μελέτες αυτές απέχουν πολύ από το συνηθισμένο πρότυπο φροντίδας: όλα εκτός από δύο MA συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που εκτέθηκαν σε αντι-TNF-α, ανεξάρτητα με την προβλεπόμενη δόση [4], [7] και μερικές μητροπολιτικές περιοχές που περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες χρησιμοποιώντας ασυνήθιστες αντι-TNF-α α διοίκηση,

π.χ.

ενδο-αρθρική [3]. Τελικά, μόνο ένα ΜΑ περιλαμβάνονται τα πέντε στο εμπόριο ανταγωνιστές του TNF-α, και ήταν ανεξάρτητα από την υποκείμενη νόσο [3].

* 8 εις διπλούν στην αναζήτηση ανέκδοτο τυχαιοποιημένες μελέτες.

Η

έτσι, πραγματοποιήσαμε μια νέα MA των RCT να εκτιμήσει τον κίνδυνο καρκίνου των ανταγωνιστών του TNF-α σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των πέντε φαρμάκων στην αγορά. Το έργο μας ήταν αυστηρά περιορισμένη i) στα όπλα, σύμφωνα με το New Drug Application (NDA), ii) για την περίοδο διπλά-τυφλή, για την αποφυγή μεροληψίας διάγνωση, και iii) να αφελείς ασθενείς αντι-TNF-α, να μετρηθεί με ακρίβεια η έκθεση. Ο κύριος στόχος ήταν η εκτίμηση του συνολικού κινδύνου καρκίνου. Δευτερεύοντες στόχοι επικεντρώθηκε στην αξιολόγηση των κινδύνων των στερεών καρκίνων (περιλαμβανομένων και εξαιρουμένων των καρκίνων του δέρματος), αιματολογικές νεοπλασίες, καρκίνοι του δέρματος συνολικά, μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος (NMSCs) και μελανώματα. Πραγματοποιήσαμε επίσης ένα ξεχωριστό MA περιορίζεται σε δόσεις χαμηλότερες και υψηλότερες από εκείνες των NDA για να διερευνήσει μια πιθανή σχέση δόσης-αποτελέσματος. Τέλος, εκτιμήσαμε την υποτιθέμενη διαφορετική κινδύνου μεταξύ των πέντε εμπόριο TNF-α ανταγωνιστές.

έχουν προηγουμένως δημοσιευθεί οι μητροπολιτικές εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου σε αντι-TNF-α έχουν διεξαχθεί στην πρόθεση για θεραπεία ανάλυση ή τροποποιημένη πρόθεση για θεραπεία ανάλυση ( γάντι πυγμαχίας). Ωστόσο, οι έρευνες της ασφάλειας μπορεί να διεξαχθεί σε ανά πρωτόκολλο (ΡΡ) αναλύσεις, ώστε να δώσει μια μέγιστη εκτίμηση του κινδύνου και για να βεβαιωθείτε ότι όλα περιλαμβάνονται οι ασθενείς έχουν εκτεθεί στο φάρμακο καθ ‘όλη τη διάρκεια της έρευνας. Αυτή η ανάλυση ΡΡ πρέπει να δικαιολογείται σε μια ανάλυση της ασφάλειας να μας ενδιαφέρει σε ασθενείς πραγματικά εκτεθεί στο φάρμακο. Παρ ‘όλα αυτά, PP και ITT μητροπολιτικές περιοχές θα μπορούσε να οδηγήσει σε πολύ αντικρουόμενα αποτελέσματα. Η κατεύθυνση και η έκταση των διαφορών αυτών είναι απρόβλεπτες [9]. Σε αυτό το MA, συγκρίναμε τα αποτελέσματα της mITT και PP αναλύσεις.

Μέθοδοι

Διενεργήσαμε MA σε συγκεντρωτικά δεδομένα. Η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε ήταν σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA [10].

Αναζήτηση στρατηγική

Η αναζήτηση των δημοσιευμένων τυχαιοποιημένες μελέτες μέχρι 31 Δεκεμβρίου 2010 διεξήχθη στο MEDLINE, της Κεντρικής και της ISI Web of Science χωρίς όριο γλώσσα (βλέπε εξισώσεις στη μέθοδο S1). Δύο ανεξάρτητοι αξιολογητές (GM και FM) πραγματοποιήθηκε μια πρώτη επιλογή των RCT διαβάζοντας τις περιλήψεις. Διαφορές μεταξύ των δύο αξιολογητών λύθηκαν με συναίνεση. Ένας τρίτος αξιολογητής (AS) παρενέβη στην περίπτωση επίμονης διαφωνίας.

Η αναζήτηση των αδημοσίευτων μελετών αξιολογήθηκε διαβάζοντας i) τα στοιχεία των δημοσιευμένων RCT που επιλέγονται κατά το πρώτο στάδιο που περιγράφεται παραπάνω, ii) τα στοιχεία αναφοράς συστηματικές ανασκοπήσεις και τις μητροπολιτικές την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ή της ασφάλειας των ανταγωνιστών του TNF-α στη ρευματοειδή αρθρίτιδα που δημοσιεύθηκε στο MEDLINE και στη βάση δεδομένων Cochrane, iii) το αμερικανικό Κολέγιο Ρευματολογίας περιλήψεις συνεδρίασης (1990-2010) και οι περιλήψεις σύνοδο του Ευρωπαϊκού Συνδέσμου κατά Ρευματισμοί (2001-2010) , iv) η επιστημονική αξιολόγηση των φαρμάκων που οδηγεί στην ευρωπαϊκή έγκριση κυκλοφορίας και v) αίτημα για clinicaltrials.gov

Συντομογραφίες:. ADA, adalimumab? CTZ, certolizumab pegol? ETN, ετανερσέπτη? GMM, γολιμουμάμπη? IFX, infliximab? 95% CI, διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

RCT που επιλέγονται μετά από αυτό το πρώτο βήμα ήταν ανεξάρτητα αξιολογούνται από δύο αξιολογητές (GM και JB) χάρη σε ένα

a priori

ιδρύθηκε αξιολόγηση Ανακεφαλαιώνοντας πλέγμα τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Διαφορές επίσης λύθηκε με κοινή συναίνεση. Ένας τρίτος αξιολογητής (AS) παρενέβη στην περίπτωση επίμονης διαφωνίας. Οι τυχαιοποιημένες μελέτες αποκλειστεί σε αυτό το στάδιο έχουν περιγραφεί με τους λόγους αποκλεισμού.

Κριτήρια Ένταξης

Οι ασθενείς ήταν αφελές ενήλικες αντι-TNF-α που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα ορίζεται στις περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες με το 1987, τα τροποποιημένα κριτήρια ACR [11]. Τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, και αξιολογείται ένα από τα πέντε φάρμακα αντι-TNF-α (ινφλιξιμάμπη, ετανερσέπτη, adalimumab, golimumab και certolizumab pegol) είτε μόνο του ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη. Η δόση, η συχνότητα και ο τρόπος χορήγησης θα πρέπει να είναι σύμφωνα με NDA. Όταν οι ασθενείς είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε αντι-ΤΝΡ-α πριν από την έναρξη της δοκιμής, αποκλείστηκαν. Η μεθοδολογική ποιότητα των RCT αξιολογήθηκε χάρη στον κατάλογο των Δελφών και την κλίμακα της ποιότητας της Οξφόρδης? ένα σκορ & lt? 3 στην τελευταία μολυβδούχο τον αποκλεισμό της μελέτης [12], [13]. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν ο συνολικός αριθμός των καρκίνων που συνέβησαν. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν οι αριθμοί των στερεών καρκίνων (περιλαμβανομένων και εξαιρουμένων των καρκίνων του δέρματος), αιματολογικές νεοπλασίες, καρκίνοι του δέρματος συνολικά, NMSCs, και μελανώματα. Ο αριθμός των καρκίνων θα πρέπει να αναγράφεται στο τέλος του RCT ή στο τέλος της περιόδου τυφλώνει σε περίπτωση παράτασης ανοιχτή. Όταν οι ασθενείς είχαν εκτεθεί σε μια προηγούμενη αντι-TNF-α (ασθενείς που αποκλείονται), ελέγξαμε το εάν αποκτήθηκαν καρκίνο κατά τη διάρκεια της δοκιμής (καρκίνοι που εξαιρούνται επίσης για τις αναλύσεις). Σε περίπτωση που λείπουν ή ασαφή δεδομένα, συγγραφείς ή οι φαρμακευτικές εταιρείες είχαν συστηματικά σε επαφή μέσω ηλεκτρονικού ταχυδρομείου ή τηλεφώνου για να παρέχει συμπληρωματικές πληροφορίες. Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης, μια δεύτερη επαφή επιχειρήθηκε. Τελικά, το ένα τρίτο μήνυμα ηλεκτρονικού ταχυδρομείου εστάλη στις δύο συν-συγγραφείς και οι φαρμακευτικές εταιρείες

Συντομογραφίες:. ADA, adalimumab? CTZ, certolizumab pegol? ETN, ετανερσέπτη? GMM, γολιμουμάμπη? IFX, infliximab? 95% CI, διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Η

Στατιστικές Αναλύσεις

Τυχαία-αποτελέσματος MA (Dersimonian και Laird μοντέλο) διεξήχθη σε συγκεντρωτικά δεδομένα. επίδραση της θεραπείας εκτιμήθηκε με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (95% CI). Null τιμές υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με εμπειρικές ( «ψευδο-Bayesian») διόρθωση συνέχειας [14]. Στην ανάλυση ευαισθησίας, εξετάσαμε και άλλες μέθοδοι διόρθωσης συνέχεια χρησιμοποιούνται κατά προτίμηση σε προηγουμένως δημοσιευθεί ΜΑΣ (προσθέτοντας την τιμή 0,5, προσθέτοντας την τιμή 0.01, και προσθέτοντας το αντίστροφο του μεγέθους του αντίστοιχου βραχίονα θεραπείας) [14]. Δοκιμάσαμε επίσης μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα (Mantel-Haenszel και Peto) στην ανάλυση ευαισθησίας. Ετερογένεια αξιολογήθηκε με δοκιμή Cochran και I

2 δείκτη [15]. Τόσο ΡΡ και mITT αναλύσεις διεξήχθησαν. Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας σε κάθε βραχίονα ορίζεται στους ασθενείς mITT. Ο αριθμός των ασθενών στο μοντέλο ΡΡ υπολογίστηκε ως εξής: (εξαιρέθηκαν ασθενείς διασώθηκαν με αυξημένες δόσεις ή διακόπτης θεραπεία) τον αριθμό των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη μελέτη με την αρχική τους θεραπεία, προστίθεται στον αριθμό των ασθενών που έπεσαν έξω για κακοήθειες. Αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε συγκέντρωση όλων των αντι-TNF-α χέρια σε κάθε RCT (δηλαδή να αξιολογούν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ό, τι χορηγηθεί η δόση, όπως έχει γίνει στο παρελθόν δημοσιευθεί ΔΑ) και με εξαίρεση τις τυχαιοποιημένες μελέτες κατά τη διάρκεια λιγότερο από 52 εβδομάδες. Πράγματι, το όριο των 12 εβδομάδων για να αναπτύξει ένα καρκίνο, που χρησιμοποιήθηκε σε προηγούμενες μετα-αναλύσεις, είναι αμφισβητήσιμη. Για να αναζητήσετε μια πιθανή σχέση δόσης-επίδρασης, πραγματοποιήσαμε μια ξεχωριστή MA περιορίζεται σε δόσεις χαμηλότερες ή υψηλότερες από εκείνες των ΜΔΠ. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με δοκιμή Egger και γραφική απεικόνιση της [16]. Χρησιμοποιήσαμε metaregression να αξιολογηθεί η υποθετική διαφορετικό κίνδυνο συνολικό κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των πέντε εμπόριο ανταγωνιστές του TNF-α. Το 11,2 ™ λογισμικού Stata χρησιμοποιήθηκε για την εκτέλεση αναλύσεων (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Η

Αποτελέσματα

Η διαδικασία επιλογής απεικονίζεται στο Σχήμα 1. Εβδομήντα πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες επιλέχθηκαν μεταξύ 2037 αποσπάσματα επιλεγεί στις τρεις βάσεις δεδομένων. Αναζητήσεις στο ACR και EULAR περιλήψεις, clinicaltrial.gov και επιστημονικές συζητήσεις που οδηγούν σε έγκριση κυκλοφορίας επέτρεψε την ανάκτηση 16 συμπληρωματική τυχαιοποιημένες μελέτες για να διαβάσετε αναλυτικά. Διαβάζοντας τις αναφορές των προηγούμενων συστηματικών ανασκοπήσεων και τις μητροπολιτικές περιοχές (MEDLINE, Cochrane) δεν έχει ως αποτέλεσμα την προσθήκη άγνωστο τυχαιοποιημένες μελέτες.

Η

Μετά από λεπτομερή ανάγνωση με το δίκτυο αξιολόγησης, συμπεριλήφθηκαν 33 τυχαιοποιημένες μελέτες. Εξαιρούνται τυχαιοποιημένες μελέτες σε αυτό το στάδιο και τους λόγους για την απόρριψη φαίνεται στον Πίνακα S1. Δώδεκα μελέτες αποκλείστηκαν λόγω της έλλειψης ακρίβειας όσον αφορά τον αριθμό των κακοηθειών που συνέβησαν. Μεταξύ αυτών των 12 τυχαιοποιημένες μελέτες, οι συγγραφείς ρητά δεν θέλησε να μας στείλετε τα στοιχεία, δεδομένου ότι ετοίμαζαν μια δημοσίευση σε τρεις περιπτώσεις. Σε άλλες επτά περιπτώσεις, οι δοκιμές ήταν πρώην RCT που προσδιορίζονται στην Ευρωπαϊκή Δημόσια εκθέσεις αξιολόγησης ή clinicaltrials.gov, για τα οποία οι φαρμακευτικές εταιρείες δεν ήταν σε θέση να παράσχει περαιτέρω στοιχεία. Δεδομένου ότι πήραμε πολύ λίγα δεδομένα, δεν περιελήφθησαν στη μελέτη. Παρ ‘όλα αυτά, ήταν δοκιμές πρώιμη φάση, και ως εκ τούτου δεν θα μπορούσαν να έχουν συμπεριληφθεί.

Συμπεριλαμβάνεται RCT που αναφέρονται και τα χαρακτηριστικά τους περιγράφονται στον Πίνακα S2. Τα ναρκωτικά ήταν infliximab σε 7 τυχαιοποιημένες μελέτες, η ετανερσέπτη σε 10, adalimumab σε 9, golimumab σε 5 και certolizumab pegol στο 2. Η συγκέντρωση όλων των σκελών θεραπείας (

δηλαδή

ανεξάρτητα από την δόση), 94 καρκίνοι συνέβη στις TNF-α ανταγωνιστή και 30 για το εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των 94 καρκίνους που συνέβησαν στις ανταγωνιστή του TNF-α, 57 εμφανίστηκαν σε δόσεις σύμφωνα με NDA. Οι λεπτομέρειες των καρκίνων που σημειώθηκε σε κάθε RCT αναφέρονται στον Πίνακα S3.

Στο μοντέλο ΡΡ, δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος κακοηθειών για αντι-ΤΝΡ-α χορηγείται σύμφωνα με NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59 – 1,44]), όπως φαίνεται στο Σχήμα 2. στο μοντέλο mITT, δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος κακοηθειών είτε για αντι-ΤΝΡ-α χορηγείται σύμφωνα με NDA, αλλά εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας ήταν υψηλότερο από ό, τι στην μοντέλο PP (OR, 1.27, 95% CI [0,82 – 1,98]),

cf.

Σχήμα 3. Ωστόσο, οι διαφορές μεταξύ mITT και PP αναλύσεις ήταν μη σημαντική, έτσι το 95% διαστήματα εμπιστοσύνης παράξενο αναλογίες επικαλύπτονται . δοκιμή Egger δεν είχε υποστεί μια προκατάληψη δημοσίευση (αντίστοιχα, p = 0,79 και p = 0,35) και δεν ετερογένεια βρέθηκε (Ι

2 = 0).

Αποτελέσματα σχετικά με τους διάφορους τύπους καρκίνων και στις δύο mITT και τα μοντέλα PP παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Η μέγιστη κίνδυνος ήταν για NMSCs, έστω και μη σημαντική (OR, 1.37 95% CI [0,71 – 2,66] με εκτίμηση PP και OR, 1.90 95% CI [0,98 – 3,67] με mITT μοντέλο, όταν οι ανταγωνιστές του TNF χρησιμοποιήθηκαν σύμφωνα με ΜΔΠ). Εμείς δεν θα μπορούσε να υπολογίσει την εμπειρική διόρθωση συνέχειας, λόγω των πολύ λίγα γεγονότα σχετικά με τα μελανώματα σε όλα δόση αναλύσεις και αιματολογικές κακοήθειες για τις δόσεις που δεν είναι σύμφωνα με NDA.

Σε metaregression, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των πέντε αντι-TNF -α φάρμακα που χορηγούνται σύμφωνα με NDA σχετικά με τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου (μοντέλο PP, p = 0,42, mITT μοντέλο, p = 0,26).

Η χρήση του 0,5, 0,01 ή «το μέγεθος του βραχίονα σταθμισμένος» διόρθωση συνέχειας οδήγησε να ελαφρώς χαμηλότερη επίδραση της θεραπείας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Σταθερή μοντέλα αποτέλεσμα, περιορίζεται σε δοκιμές Γουίτ τουλάχιστον ένα συμβάν (n = 18), να οδηγήσει σε υψηλότερες εκτιμήσεις αν και επίσης μη σημαντική. Με το μοντέλο Mantel-Haenszel, ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου σε δόσεις, σύμφωνα με NDA ήταν 1,46, 95% CI [0,93 – 2,31] στην ανάλυση mITT και 1,09, 95% CI [0,69 – 1,71] στην ανά πρωτόκολλο ανάλυση (με διόρθωση 0,01 συνέχεια , I

2 = 0). Με το μοντέλο Peto, αναλογία πιθανοτήτων ήταν 1,44, 95% CI [0,93 – 2,22] στο μοντέλο mITT και 1,09, 95% CI [0,69 – 1,72] στην ανά πρωτόκολλο μία (με 0,01 συνέχεια διόρθωσης, I

2 = 0).

Όταν περιορίζοντας σε τυχαιοποιημένες μελέτες κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 52 εβδομάδων (n = 13), λόγος πιθανοτήτων για συνολικό κίνδυνο καρκίνου σε δόσεις, σύμφωνα με NDA ήταν σημαντικά υψηλότερη τόσο mITT και PP αναλύσεις, αν και όχι σημαντικά (Πίνακας 2). Στην ανάλυση τυχαίο αποτέλεσμα mITT, ο κίνδυνος ήταν 1,39 95% CI [0,77 – 2,49], ενώ ήταν 1,60 95% CI [0,97 – 2,64] στο μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα.

Συζήτηση

Όποια και αν είναι το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε (ΡΡ ή mITT), αυτό το MA των RCT δεν βρείτε ένα επιπλέον κίνδυνος καρκίνου για τους πέντε ανταγωνιστές του TNF-α που χρησιμοποιούνται σύμφωνα με NDA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Αυτά τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής με την πρώτη MA την αξιολόγηση του κινδύνου για καρκίνο για αντι-ΤΝΡ-α φάρμακα. Πράγματι, Bongartz

et al.

Βρήκε ένα επιπλέον κίνδυνος καρκίνου για αντι-TNF-α θεραπείας (OR 3,29, 95% CI [1.13 έως 9.8]), αλλά ερευνώνται μόνο infliximab και adalimumab, και περιελάμβανε λιγότερους τυχαιοποιημένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων αυτών των δύο φαρμάκων σε σύγκριση με την παρούσα εργασία μας. Επιπλέον, εργάστηκε σε δεδομένα που παρέχονται από τις φαρμακευτικές εταιρείες και να συμπεριληφθούν ορισμένες μορφές καρκίνου που εμφανίστηκαν μετά από την διπλή-τυφλή περίοδο [4]. Δεν μπορούμε να αποκλείσουμε μια προκατάληψη διάγνωση: ελλείψει τυφλώνει, οι ασθενείς σε ανταγωνιστές TNF μπορεί να έχουν ελεγχθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια για καρκίνους από άλλους ασθενείς. Askling

et al

. διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος NMSCs σε αντι-TNF-α [2]. Αυτό είναι σύμφωνο με την τάση που βρήκαμε στις συνιστώμενες δόσεις, η οποία ήταν μη σημαντικές πιθανώς λόγω της έλλειψης δύναμης. Πολύ πρόσφατα, ένα MA από 29 μελέτες παρατήρησης έχουν διεξαχθεί (μεταξύ των 29, 25 περιορίστηκαν σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα) [17]. Ο συνολικός κίνδυνος καρκίνου εκτιμάται ότι θα είναι 0,95, 95% CI [0.85-1.05]. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης μια σημαντική υπέρβαση του κινδύνου μόνο για NMSCs (τέσσερις έρευνες, OR, 1.45, 95% CI [1,15 – 1,76]).

Βρήκαμε ένα μοτίβο προς δόσης-αποτελέσματος σχέση όσον αφορά το συνολικό κίνδυνο καρκίνο (κυρίως στην ανάλυση mITT), αν και μη σημαντική. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν ύποπτος από την πρώτη ΜΑ διεξήχθη από Bongartz

et al.

, Αλλά όχι από Leombruno

et al.

[4], [7]. Τα αποτελέσματά μας δεν έδειξαν μια τέτοια σχέση κατά την εξέταση κάθε τύπο καρκίνου, ίσως λόγω της έλλειψης δύναμης.

Εκτιμήσεις σε μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα (Mantel-Haenszel και Peto) ήταν υψηλότερες από ό, τι με τυχαία επίδραση (Dersimonian και Laird ) μοντέλο, λόγω του αποκλεισμού των RCT με καμία περίπτωση. Πράγματι, η παρουσία τέτοιων RCTs στο μοντέλο τυχαίο αποτέλεσμα να οδηγήσει σε μια τάση προς τη μηδενική. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι τυχαιοποιημένες μελέτες με Δεν υπάρχουν προγραμματισμένες εκδηλώσεις σημαντικές πληροφορίες και γι’ αυτό τους κράτησε στην πρώτη ανάλυση με το μοντέλο τυχαία επίδραση.

Αν και μη σημαντική, mITT εκτιμήσεις ήταν πάντα ανώτερη από αυτές PP. Διάφορες εξηγήσεις μπορεί να συζητηθεί για να εξηγήσει τις διαφορές μεταξύ PP και ανάλυση ITT. Πρώτον, η ανάλυση mITT μπορεί να οδηγήσει σε ένα κέρδος της δύναμης. Παρ ‘όλα αυτά, το γεγονός ότι οι εκτιμήσεις της επίδρασης της θεραπείας δεν διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό όταν η συγκέντρωση όλων των δόσεων δεν διατηρηθεί αυτό το συμπέρασμα. Δεύτερον, και πιο σίγουρα, μπορεί να υπάρχει μια προκατάληψη διάγνωση σε ανάλυση mITT που μπορεί να υπερεκτιμούν την επίδραση της θεραπείας. Πράγματι, drop-out ασθενείς (ιδιαίτερα εκείνων που έχασαν την παρακολούθηση) δεν μπορεί να διαγνωσθεί για τον καρκίνο μετά την αποχώρηση από την RCT. Δεδομένου ότι ο αριθμός των σταγόνων έξω είναι πολύ υψηλότερο στην αγκαλιά του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με το αντι-TNF-α βραχίονες (απώλεια για την παρακολούθηση ή την πτώση έξω για αναποτελεσματικότητα), αυτό θα οδηγούσε σε υπερεκτίμηση του κινδύνου καρκίνου σε αντι-TNF-α θεραπείας. Αντιθέτως, PP ανάλυση οδηγούν σε έλλειψη ισχύος ιδιαίτερα στα χέρια του εικονικού φαρμάκου, αλλά το κύριο πλεονέκτημα του είναι ότι παρέχει βεβαιότητα ότι όλοι οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση έχουν εκτεθεί σε εικονικό φάρμακο ή αντι-ΤΝΡ-α κατά την διάρκεια ολόκληρης της δοκιμής .

ανάλυση PP μπορεί να υποτιμούν την επίδραση της θεραπείας στην αξιολόγηση πολύ λίγα γεγονότα και στην περίπτωση πολλών drop-out ασθενείς στην αγκαλιά του εικονικού φαρμάκου. Πράγματι, αυτό οδηγεί σε υπερεκτιμούν τις πιθανότητες στα χέρια του εικονικού φαρμάκου. Για παράδειγμα, σε μια RCT που αναφέρθηκαν από Keystone

et al.

, Οι αριθμοί των ασθενείς χωρίς προηγούμενη αντι-TNF-α στην αντι-ΤΝΡ-α βραχίονα και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν αντίστοιχα 383 και 192 σε ανάλυση mITT , και 252 και 37, σε ανάλυση ΡΡ [18]. Τέσσερις καρκίνους συνέβη στο αντι-TNF-α βραχίονα, και 1 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι πιθανότητες στο MITT ανάλυση ήταν 0.0104 στην αντι-TNF-α βραχίονα και 0,0052 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και έτσι ο OR ήταν 2. Στην ανάλυση PP, οι πιθανότητες ήταν 0.0158 στην αντι-TNF-α βραχίονα και 0,0270 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και έτσι το OR ήταν 0,85. Επιπλέον, drop-out ασθενών σε εικονικό φάρμακο όπλων απέσυρε κυρίως από την RCT λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας. Αυτοί οι ασθενείς θα μπορούσαν να υποφέρουν από μια πιο φλεγμονώδη νόσο, και μπορεί να είχαν αυξημένο βασικό κίνδυνο για καρκίνο. Αυτοί οι ασθενείς δεν είχαν ληφθεί υπόψη στην ανάλυση PP.

Είμαστε αξιολόγησε τον κίνδυνο από τα πέντε στο εμπόριο ανταγωνιστές του TNF-α. Σε αντίθεση με το παρελθόν που δημοσιεύθηκε μητροπολιτικές περιοχές, επικεντρωθήκαμε σε τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες η αντι-TNF-α χρησιμοποιήθηκαν σύμφωνα με την NDA, προσεγγίζοντας τα «πραγματική ζωή» συνθήκες. Μεθοδολογικά, η πρώτη δύναμη της παρούσας μελέτης είναι η αναζήτηση των αδημοσίευτων RCT που χάρη σε διάφορες πρόσθετες πηγές. Δεύτερον, η συστηματική αξιολόγηση της ποιότητας και ο περιορισμός σε τυφλής περιόδου οδήγησε να αποκλείσει τυφλής επεκτάσεις, και αφήνεται να ελαχιστοποιηθεί μια προκατάληψη διάγνωση. Τρίτον, έχουμε συστηματικά σε επαφή με τους συντάκτες ή οι χορηγοί σε περίπτωση ασαφή ή ελλιπή στοιχεία, όπως έγινε στο παρελθόν από Bongartz

et al

. στις μητροπολιτικές τους [4], [6]. Ως αποτέλεσμα, οι παγίδες μιας τέτοιας ΜΑ ασφάλεια θα μπορούσε να αποφευχθεί [19]. Τέταρτον, σε σύγκριση mITT και PP μοντέλα. Πέμπτον, την εξουσία της (33 RCTs) είναι ευρέως ανώτερη από την προηγούμενη μητροπολιτικές περιοχές. Έκτον, η μελέτη μας είναι η ακαδημαϊκή και κανένας από τους συγγραφείς έχει οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων να δηλώνουν με φαρμακευτικές εταιρείες εμπορίας αντι-TNF-α ναρκωτικά.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς της μελέτης μας θα πρέπει να υπογραμμιστεί. Πρώτον, έχουμε εργαστεί σε συγκεντρωτικά δεδομένα, τα οποία είναι λιγότερο ακριβή από μεμονωμένες αυτές. Δεύτερον, η αναζήτηση στο MEDLINE όρους που χρησιμοποιούνται των ματιών και ως εκ τούτου μπορεί να είναι υπερβολικά περιοριστική. Παρ ‘όλα αυτά, η άλλη δημοσιεύονται και μη δημοσιευμένες έρευνες μας επιτρέπουν να σκεφτούμε ότι τελικά δεν έχασε τυχαιοποιημένες μελέτες. Τρίτον, ορισμένες μελέτες αποκλείστηκαν εξαιτίας των ελλειπόντων στοιχείων, παρά επαφή με συγγραφείς και οι φαρμακευτικές εταιρείες (

cf.

Πίνακας S1), οι οποίες μπορεί να έχουν ελαφρώς προκατειλημμένη αποτελέσματα μας. Τέλος, τα αποτελέσματα μας δεν αντιστοιχία κατά την αναγωγή στα παιδιά, άλλους όρους εκτός της ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή της έκθεσης που υπερβαίνει τα δύο έτη.

Αυτή η μελέτη είναι η μεγαλύτερη MA RCT αφιερωμένο να διερευνήσει μια υποτιθέμενη επιπλέον κίνδυνος καρκίνου σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που εκτίθενται σε TNF -α ανταγωνιστές. Αυτή η μελέτη δεν κατάφερε να βρει τον σημαντικό αυξημένο κίνδυνο καρκίνου κατά τη διάρκεια έως δύο έτη θεραπείας. Παρ ‘όλα αυτά, υπήρχε μία τάση για αύξηση του ποσοστού του NMSC. Ο κίνδυνος για την μακροχρόνια έκθεση δεν διερευνήθηκε εδώ, αλλά τα αποτελέσματα από μελέτες παρατήρησης υπογράμμισε επίσης τον κίνδυνο NMSCs, ενώ περιορισμός στην παρούσα MA σε τυχαιοποιημένες μελέτες κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 52 εβδομάδων να οδηγήσει σε ελαφρώς υψηλότερη εκτίμηση του συνολικού κινδύνου καρκίνου. Μεθοδολογικά, η ανάλυση mITT μπορεί να υπερεκτιμούν την επίδραση της θεραπείας στην περίπτωση πολλών ασθενών εγκατάλειψης στα χέρια του εικονικού φαρμάκου. Αντίθετα, η ανάλυση PP αφορά ασθενείς που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια όλων των RCT. Παρ ‘όλα αυτά, κατά την εκτίμηση πολύ αραιά εκδηλώσεις και στην περίπτωση πολλών ασθενών drop-out για αναποτελεσματικότητα στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, η ανάλυση ΡΡ υποτιμά την επίδραση της θεραπείας. Η αλήθεια μπορεί να είναι μεταξύ τους. Προτείνουμε ότι και οι δύο αναλύσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την αξιολόγηση αραιή γεγονότα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Δοκιμές αποκλείεται στο δεύτερο στάδιο της διαδικασίας επιλογής.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s001

(DOC)

Πίνακας S2. Χαρακτηριστικά και αναφορές από τις 33 μελέτες

περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s002

(DOC)

Πίνακα S3.

Κακοήθειες που συνέβησαν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες εκτίμησης της πέντε κυκλοφορούν αντι-TNF-α σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s003

(DOCX)

Μέθοδος S1.

Αναζήτηση εξισώσεις που χρησιμοποιούνται για την επιλογή των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε βαθύτατα όλοι οι συγγραφείς και οι φαρμακευτικές εταιρείες που απάντησαν ευγενικά τα αιτήματά μας σχετικά με δίκη δεδομένων .