Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλά γονιδιώματος σε επίπεδο μελετών συσχέτισης για τον καρκίνο του πνεύμονα (LC ) έχουν αναφέρει παρόμοια ευρήματα μιας νέας θέση ευαισθησίας, 3q28. Μετά από αυτό, ένας αριθμός μελετών ανέφερε ότι η rs10937405, και rs4488809 πολυμορφισμός σε χρωμόσωμα 3q28 έχει ενοχοποιηθεί σε κίνδυνο LC. Ωστόσο, οι μελέτες έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα.

Μέθοδοι

PubMed, ISI Web of Science, EMBASE και οι βάσεις δεδομένων Υποδομών κινεζική Εθνική Γνώση συστηματικά αναζήτηση για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Τα δεδομένα που αντλούνται ανεξάρτητα από δύο σχολιαστές. Μια μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ rs10937405, rs4488809 πολυμορφισμός στο 3q28 και ευαισθησία σε LC. υπολογίστηκαν λόγοι πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ). Ετερογένεια και η μεροληψία δημοσίευσης ελέγχθηκαν επίσης.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 9 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 35.961 περιπτώσεις LC και 57.790 έλεγχοι που εμπλέκονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Μια συνολική τυχαίων δράσεων ανά αλληλόμορφο Ή of1.19 (95% CI: 1,14-1,25? P & lt? 10

-5) και 1,19 (95% CI: 1.13 – 1.25? P & lt? 10

-5) βρέθηκε για την rs10937405 και rs4488809 πολυμορφισμό αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης με τη χρήση κυρίαρχο ή υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο. Μετά από στρωματοποίηση ως προς την εθνικότητα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ Ανατολής Ασιάτες (ανά αλληλόμορφο OR = 1.22, 95% CI: 1.17-1.27? P & lt? 10

-5)? εκτιμώντας ότι χωρίς σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των Καυκασίων για rs10937405. Στην ανάλυση υπο-ομάδας από το μέγεθος του δείγματος, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αποτελέσματα για αυτούς τους πολυμορφισμούς σε όλες τις γενετικές μοντέλα. Όταν αναλύονται σύμφωνα με ιστολογικό τύπο, τα αποτελέσματα της rs10937405, και rs4488809 στο 3q28 σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα ήταν σημαντική κυρίως για αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα.

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι το αλληλόμορφο rs10937405-G και rs4488809-G αλληλόμορφο μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου που παρέχει για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα, ειδικά για τους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας

Παράθεση:. Zhang L, Wang XF, Ma YS, Xia Q, Zhang F, Fu D, et al. (2014) Ποσοτική αξιολόγηση της επίδρασης των TP63 Gene πολυμορφισμών και τον Καρκίνο του Πνεύμονα κινδύνου: Τα στοιχεία Βασισμένο σε 93751 Θέματα. PLoS ONE 9 (1): e87004. doi: 10.1371 /journal.pone.0087004

Επιμέλεια: Γιάννης Souglakos, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου και Εργαστήριο όγκων Κυτταρικής Βιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ελλάδα |

Ελήφθη: Οκτώβριος 2, 2013? Αποδεκτές: 16 Δεκ του 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Γενάρη του 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Εθνικό Φυσικό Ίδρυμα Επιστημών της Κίνας (81201535, 81302065), η Γνώση Πρόγραμμα Καινοτομίας της Σαγκάης Ινστιτούτα Βιολογικών Επιστημών, κινεζική Ακαδημία Επιστημών (2012KIP203) και του Ιδρύματος Σαγκάη Φυσικών Επιστημών (12ZR1436000). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα (LC) είναι η πιο συχνή κακοήθεια και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο, με εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 15% [1]. Οι διάφορες ιστολογικές μορφές LC συνήθως διαιρείται σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), που περιλαμβάνει αδενοκαρκίνωμα και πλακωδών καρκινωμάτων. Κάθε ένας από τους τύπους LC έχει διαφορετικά χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογοανατομικών αντικατοπτρίζουν διαφορές στην καρκινογένεση [2]. Παρά τη σημαντική έρευνα, τα αίτια δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι η έκθεση στον καπνό που σχετίζεται με τις καρκινογόνες ουσίες είναι σαφώς εμπλέκεται στην αιτιολογία της [3]. Εντούτοις, έχει επίσης αναφερθεί ότι μόνο το 20% των καπνιστών αναπτύσσουν LC, γεγονός που υποδηλώνει ότι γενετικές παραλλαγές και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στον καθορισμό των ατομικών διαφορών στην ευαισθησία LC [4], [5].

πρόσφατα, θεαματική πρόοδο έγινε στον εντοπισμό ευαίσθητα γονίδια που εμπλέκονται στην LC μέσω της στρατηγικής σύνδεσης γονιδιώματος επίπεδο (GWAS). Περιοχές του γονιδιώματος σε χρωμοσώματα 15q25.1 (CHRNA5, CHRNA3 και CHRNA4) [6] – [8], 5p15.33 (τ-CLPTM1L) [9], [10] και 6p21.33 (BAT3-MSH5) [9] έχουν έχουν ταυτοποιηθεί ότι συνδέονται με ευαισθησία σε LC με GWAS σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής. Ωστόσο, οι μελέτες έχουν δείξει επίσης την παρουσία της γενετικής ετερογένειας στην ευαισθησία LC μεταξύ των πληθυσμών της Ευρωπαϊκής καταγωγής και οι Ασιάτες [6] – [8]. Μια πρόσφατη GWAS σε πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα του κινδύνου στους Ιάπωνες και Κορεάτες πληθυσμούς εντοπίσει μια νέα θέση, 3q28 (TP63) [11]. Στη συνέχεια, μια σημαντική αλλά ασθενέστερη σύνδεση της 3q28 παραλλαγές με τον κίνδυνο αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα ελέγχθηκε σε Ευρωπαίους [12]. Μέχρι σήμερα, έχουν πολλές μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί ο ρόλος των TP63 στο 3q28 πολυμορφισμού σε γενετική προδιάθεση για την LC μεταξύ των διαφόρων πληθυσμών. Γενετικές μελέτες συσχέτισης μπορεί να είναι προβληματική για την αναπαραγωγή λόγω της ανεπαρκούς δύναμης, πολλαπλές δοκιμές υπόθεση, η διαστρωμάτωση του πληθυσμού, πηγή των ελέγχων, μεροληψία δημοσίευσης και φαινοτυπική ετερογένεια. Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση για όλες τις επιλέξιμες μελέτες για να εκτιμηθεί ο συνολικός κίνδυνος LC της 3q28 πολυμορφισμού, καθώς και για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και η πιθανή προκατάληψη.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική Αναζήτηση

μελέτες γενετικής συσχέτισης που δημοσιεύθηκε πριν από το τέλος του Οκτωβρίου 2013 LC και πολυμορφισμούς στο χρωμόσωμα 3q28 εντοπίστηκαν μέσω μιας αναζήτησης της PubMed, Web of Science, EMBASE και CNKI (κινεζική Εθνικό γνώση της υποδομής) χωρίς περιορισμό γλώσσας. Ο όρος αναζήτησης συνδυασμοί ήταν οι λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με το χρωμόσωμα 3q28 (π.χ., «3q28», «rs10937405», «rs4488809», «tp63″) σε συνδυασμό με λέξεις που σχετίζονται με LC (π.χ., καρκίνο του πνεύμονα »ή« καρκίνωμα του πνεύμονα »ή« κακοήθη νεοπλάσματα του πνεύμονα). Επιπλέον, μελέτες που εντοπίστηκαν από χειροκίνητη αναζήτηση των καταλόγων αναφοράς κριτικές και ανακτώνται μελέτες. Όλες οι μελέτες είχαν αξιολογηθεί προσεκτικά για τον εντοπισμό διπλότυπων δεδομένων. Κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό διπλότυπων δεδομένων περιλαμβάνονται διάρκεια της μελέτης, το νοσοκομείο, πληροφορίες για τη θεραπεία και τυχόν πρόσθετα κριτήρια ένταξης.

Επιλέξιμες Μελέτες και Εξόρυξη Δεδομένων

Για να συμπεριλάβετε τις σχετικές μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση, τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν: (1) περίπτωση ελέγχου ή ομάδα μελετών, (2) την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ 3q28 πολυμορφισμών και τον κίνδυνο LC, (3) τον προσδιορισμό των περιπτώσεων LC επιβεβαιώθηκε ιστολογικά ή παθολογικά, και (4) παρέχει επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό των πιθανοτήτων αναλογία (OR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95 του (CI) και P-αξίας. Οι κυριότεροι λόγοι για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (1) επικάλυψη δεδομένων, (2) μελέτες περιπτώσεων μόνο, (3) τις οικογενειακές μελέτες και άρθρα ανασκόπησης. Εάν περισσότερα από ένα άρθρο χρησιμοποιώντας τα ίδια δεδομένα, δόθηκε στη δημοσιότητα, μόνο η μελέτη με το μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων περιλήφθηκε στην μετα-ανάλυση.

Δύο ερευνητές πληροφορίες που προκύπτουν από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Για αντικρουόμενες αξιολόγησης, επιτεύχθηκε συμφωνία μετά από συζήτηση μεταξύ όλων των συγγραφέων. Για κάθε μελέτη, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά συλλέχθηκαν: όνομα, έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, την ταυτοποίηση των περιπτώσεων καρκίνου, ιστολογικό τύπο, την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα (ποτέ καπνιστές ή ποτέ καπνιστές), πηγή των ομάδων ελέγχου (βάσει πληθυσμού πρώτο συγγραφέα οι έλεγχοι και οι έλεγχοι νοσοκομείο-based), που ταιριάζουν παράγοντες, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) κατάσταση μεταξύ των ελέγχων, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, η συχνότητα του γονότυπου και τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά και κατηγοριοποιούνται ως Ανατολική Ασιατών και Καυκάσιων.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Για τις μελέτες σύνδεσης με αντιφατικά αποτελέσματα για τα ίδια πολυμορφισμούς, η μεθοδολογική ποιότητα θα πρέπει να να αξιολογηθεί με κατάλληλα κριτήρια για τον περιορισμό του κινδύνου εισαγωγής προκατάληψη σε μετα-αναλύσεις ή συστηματικές ανασκοπήσεις. Μια διαδικασία που είναι γνωστή ως «όρος επεκτάθηκε ποιότητας», έχει αναπτυχθεί για την αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών συσχέτισης. Οι βαθμολογίες διαδικασία κάθε χαρτί να τον κατατάσσουν ως έχουσα «υψηλή», «μεσαίο» ή «κακή» ποιότητα. Λεπτομερή διαδικασία της αξιολόγησης της ποιότητας περιγράφηκε προηγουμένως [13].

Στατιστικές Μέθοδοι

Απόκλιση από HWE για τους ελέγχους εξετάστηκε από χ

2 δοκιμές. Ή με 95% ΠΙ χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των πολυμορφισμών 3q28 (rs10937405, και rs4488809) και τον κίνδυνο LC. Η ανά-αλληλόμορφο ή του αλληλόμορφου κίνδυνος εκτιμήθηκε. Στη συνέχεια, έγινε η εκτίμηση των κινδύνων αυτών των πολυμορφισμών σε LC κάτω κυρίαρχο και υποτελή γενετικά μοντέλα. Τυχαίων δράσεων και περίληψη των μέτρων σταθερού αποτελέσματος υπολογίστηκαν ως αντίστροφος-διακύμανση σταθμισμένο μέσο όρο του λόγου πιθανοτήτων καταγραφής. Τα αποτελέσματα της περίληψης τυχαίων δράσεων αναφέρθηκαν στο κείμενο, διότι λαμβάνει υπόψη τη διακύμανση μεταξύ των μελετών. Ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους μελέτες υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το χ

2 δοκιμασία Q βασίζεται Cochran και I

2 τεστ που ακολουθείται από θυγατρική ανάλυση ή με τυχαία εφέ μοντέλα παλινδρόμησης με περιορισμένη μέγιστη πιθανοφάνειας [14], [15]. Σε γενικές γραμμές, I

2 τιμές & lt? 25% αντιστοιχεί σε καμία ή μικρή ετερογένεια, τιμές 25-50% αντιστοιχεί σε μέτρια ετερογένεια, και τις αξίες & gt? 50% αντιστοιχεί σε ισχυρή ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Πηγές της ετερογένειας ερευνήθηκαν από στρωματοποιημένη μετα-αναλύσεις με βάση την εθνικότητα, και το μέγεθος του δείγματος (περιπτώσεις Νο ≥1000 ή & lt? 1000). Εθνική ομάδα ορίστηκε ως την Ανατολική Ασία (δηλ, κινέζικα, ιαπωνικά και κορεατικά), και Καυκάσιους (δηλαδή τους ανθρώπους ευρωπαϊκής καταγωγής). Επιπλέον, η εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την ηλικία, το φύλο και γονοτυπική μέθοδος αναλύθηκε ως συμπαράγοντες στη μετα-παλινδρόμησης. Η σημασία του ομαδοποιημένου OR προσδιορίστηκε με δοκιμή Ζ. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη δοκιμή Egger και δοκιμή Begg [16], [17]. ανάλυση ευαισθησίας έγινε με την αφαίρεση κάθε μελέτη ξεχωριστά με τη σειρά του από το σύνολο και την εκ νέου ανάλυση του υπολοίπου. Η ανάλυση έγινε με τη χρήση του Stata έκδοση λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Όλες οι Ρ-τιμές ήταν για δύο όψεων ανάλυση και τις αξίες της P & lt?. 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Με βάση την στρατηγική αναζήτησης μας, η κύρια προβολή παράγονται 97 δυνητικά σχετικών άρθρων. 88 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή προφανώς δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης ή επικαλυπτόμενες αναφορές. Συνολικά 9 επιλέξιμων μελέτες [11], [12], [18] – [24] συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 35.961 περιπτώσεις LC και 57.790 ελέγχους. Η διαδικασία επιλογής λογοτεχνία έδειξε στο σχήμα S1. Μεταξύ αυτών, 23 σύνολα δεδομένων εντοπίστηκαν για τον πολυμορφισμό rs10937405, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 31.109 περιπτώσεις και 51.999 ελέγχους, καθώς και για τα σύνολα δεδομένων rs4488809 πολυμορφισμό 18 εντοπίστηκαν καλύπτει συνολικά 19.790 περιπτώσεις και 26.264 ελέγχους. Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους για όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνες με HWE. Severn μελέτες δόθηκαν υψηλής ποιότητας, καθώς και δύο μελέτες είχαν διάμεση ποιότητας. Καμία μελέτη «κακής ποιότητας» βρέθηκε. Τα χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Σύλλογος rs10937405 Πολυμορφισμός με καρκίνο του πνεύμονα

Συνολικά, υπήρχαν ενδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ αυξημένου κινδύνου LC και ο πολυμορφισμός rs10937405 σε διαφορετικά γενετικά μοντέλα, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η περίληψη ανά αλληλόμορφο ή του rs10937405 παραλλαγή G για LC ήταν 1,19 [95% CI: 1,14-1,25, P (Ζ) & lt? 10

-5, P (Q) & lt? 10

-5? Σχήμα 1], με αντίστοιχα αποτελέσματα σύμφωνα με κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα των 1,27 [95% CI: 1.15-1.40, P (Ζ) & lt? 10

-5, P (Q) & lt? 10

-4] και 1,25 [95% CI: 1,19 – 1,33, P (Ζ) & lt? 10

-5, P (Q) & lt? 10

-4], αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιώντας Bonferroni διόρθωσης, όλες οι σημαντικές ενώσεις για rs10937405 κάτω από διάφορες γενετικές μοντέλα παρέμεινε. Σημαντική ετερογένεια ήταν παρόντες μεταξύ των συνόλων 23 στοιχείων (P & lt? 0,05). Στην ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, η ηλικία (P = 0,26), το φύλο (P = 0,11), το μέγεθος του δείγματος (P = 0,06), και η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου (P = 0,78), δεν εξήγησε σημαντικά τέτοια ετερογένεια. Αντίθετα, η εθνικότητα (P = 0,001) συσχετίστηκε σημαντικά με το μέγεθος της γενετικής επίδρασης.

Η

Όταν μελέτες κατανεμήθηκαν για την εθνικότητα, σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν μεταξύ Ανατολής Ασιάτες σε όλα γενετικό μοντέλο [G αλληλόμορφο : OR = 1.22, 95% CI: 1.17-1.27? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,26, 95% CI: 1,13 – 1,38? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,28, 95% CI: 1,17-1,36]. Ωστόσο, δεν σημαντικά αποτελέσματα ανιχνεύθηκαν στον Καυκάσιο πληθυσμό [G αλληλόμορφο: OR = 1.07, 95% CI: 1,00 – 1,16? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.08, 95% CI: 0,99 – 1,21? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.10, 95% CI: 1,00 – 1,21]. Θυγατρική αναλύσεις του μεγέθους του δείγματος έδωσε ανά αλληλόμορφο ή μικρές μελέτες των 1,27 [95% CI: 1,17 – 1,37, P (Ζ) & lt? 10

-5] και για μεγάλες μελέτες των 1,16 [95% CI: 1,10 -1.22, P (Ζ) & lt? 10

-5? . Πίνακας 2]

Η

Σε αναλύσεις υποομάδων με ιστολογική τύπους LC, βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs10937405 συσχετίστηκε σημαντικά με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα [G αλληλόμορφο: OR = 1,26, 95% CI: 1.21 – 1.30, Ρ (Ζ) & lt? 10

-5] και πλακώδες καρκίνωμα [G αλληλόμορφο: OR = 1.14, 95% CI: 1,06-1,22, P (Ζ) & lt? 10

-4], ενώ καμία σημαντική ενώσεις ανιχνεύθηκαν για μικροκυτταρικό καρκίνωμα (Πίνακας 3). Ερευνήσαμε την σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού και γνωστών ανοίγματα του περιβάλλοντος καπνού. Η επίδραση του τον καπνό του περιβάλλοντος ήταν παρόμοια για μη καπνιστές με ανά-αλληλόμορφο Ή 1,27 (95% CI: 1,21 – 1,33), σε σύγκριση με το ποτέ καπνιστές (OR = 1,26, 95% CI: 1.18-1.34). Επιπλέον, στρωματοποιημένη τους περιλαμβάνονται μελέτες κατά φύλο. Ομοίως, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης σε άνδρες και γυναίκες (Πίνακας 3).

Η

Σύλλογος rs4488809 Πολυμορφισμός με καρκίνο του πνεύμονα

Για τον κίνδυνο LC και τον πολυμορφισμό rs4488809, μετα μας -την ανάλυση έδωσε μια συνολική Ή 1,19 (95% CI: 1.13 – 1.25, P & lt? 10

-5? Σχήμα 2), με στατιστικά σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια (P & lt? 10

-5). Σημαντικά αυξημένοι κίνδυνοι LC βρέθηκαν επίσης τη χρήση κυρίαρχο [OR = 1,24, 95% CI: 1,11 – 1,38, P (Ζ) & lt? 10

-5? P (Q) & lt? 10

-4] και υποτελούς μοντέλο [OR = 1,25, 95% CI: 1,14 – 1,37, P (Ζ) & lt? 10

-5? P (Q) = 0,01]. Δεδομένου ότι όλα περιλαμβάνονται μελέτες σχετικά με rs4488809 πολυμορφισμού διεξήχθησαν σε πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας, μπορούμε στη συνέχεια διεξήχθη η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση το μέγεθος του δείγματος. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος, σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν ανάμεσα μεγαλύτερες μελέτες σε όλες τις γενετικές μοντέλα (G αλληλόμορφο: OR = 1.24, 95% CI: 1,20-1,28, P & lt? 10

-5? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,39 , 95% CI: 1,31 – 1,48, P & lt? 10

-5? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,30, 95% CI: 1.22-1.37, P & lt? 10

-5) χωρίς σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια (P & gt ? 0,05 για όλες τις γενετικές μοντέλα). Παρόμοια σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης μεταξύ των μικρών μελετών με τη χρήση κυρίαρχο και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα (Πίνακας 4). Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιώντας διόρθωση Bonferroni, όλες οι σημαντικές ενώσεις για rs4488809 παρέμεινε.

Η

Σε αναλύσεις υποομάδων με ιστολογική τύπους LC, βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs4488809 συσχετίστηκε σημαντικά με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα [ ,,,0],G αλληλόμορφο: OR = 1,19, 95% CI: 1.10 – 1.29, Ρ (Ζ) & lt? 10

-5] Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές ενώσεις ανιχνεύθηκαν για πλακώδες καρκίνωμα ή καρκίνωμα μικρών κυττάρων (Πίνακας 3). Ενώσεις του πολυμορφισμού με κίνδυνο LC παρατηρήθηκαν τόσο σε όλο καπνιστές και μη καπνιστές και οι δύο άνδρες και γυναίκες (Πίνακας 3).

Στη μετα-παλινδρόμησης, το μέγεθος του δείγματος (P = 0,02) εξήγησε ένα μεγάλο μέρος της ετερογένεια, ενώ τη διανομή φύλο (P = 0,29), η μέση ηλικία (P = 0,14), και η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου (P = 0,31) εξήγησε λίγο ετερογένεια.

αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή των μεμονωμένων δεδομένων που τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ, καθώς και οι αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν ήταν ποιοτικά μεταβληθεί (Εικόνα S2 και S3). Το σχήμα των αγροτεμαχίων χοάνης ήταν συμμετρική για αυτούς τους πολυμορφισμούς (Σχήμα S4 και S5). Τα στατιστικά αποτελέσματα ακόμα δεν έδειξαν μικρή αποτελέσματα μελέτης σε αυτές τις rs4488809 μελέτες (δοκιμή Egger, P = 0,30) και rs10937405 (δοκιμή Egger, P = 0,06).

Συζήτηση

GWAS έχουν οδηγήσει σε η ταυτοποίηση των πολλαπλών νέων γενετικών παραλλαγών που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Τα περισσότερα από αυτά καρκίνου του πνεύμονα GWAS και αντιγραφή μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [6] – [10] και σε μικρότερο βαθμό στην Ανατολική Ασιάτες [11], [18], [19]. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις συχνότητες αλληλόμορφου και ο επιπολασμός του καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών. Είναι, ως εκ τούτου, σημαντικό να εκτιμηθεί ποσοτικά τα αποτελέσματα των GWAS-προσδιορίζονται δείκτες σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς και να εξερευνήσουν το δυναμικό της ετερογένειας των δημοσιευμένων στοιχείων. Μετα-ανάλυση είναι ένα μέσο για την αύξηση της αποτελεσματικό μέγεθος δείγματος υπό διερεύνηση μέσω της συγκέντρωσης των δεδομένων από μεμονωμένες μελέτες σύνδεσης, ενισχύοντας έτσι τη στατιστική ισχύ της ανάλυσης για την εκτίμηση των γενετικών επιπτώσεων [25]. Αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση, η οποία περιλαμβάνει συνολικά 35.961 περιπτώσεις και 57.790 έλεγχοι από 9 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, εξετάζοντας τη σύνδεση των δύο ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμών των 3q28 (rs10937405 και rs4488809) με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι το αλληλόμορφο rs10937405-G, και rs4488809-G αλληλόμορφο είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα.

Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στην Ανατολική Ασία για rs10937405 πολυμορφισμού σε όλες τις γενετικές μοντέλα ? ενώ δεν ενώσεις βρέθηκαν σε Καυκάσιους, προτείνοντας ένα πιθανό ρόλο των εθνοτικών διαφορών στο γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον που ζούσαν στην [26]. Στην πραγματικότητα, η κατανομή του αλληλομόρφου G κίνδυνο ποικίλλει ευρέως μεταξύ διαφορετικών φυλών, με επιπολασμό ~ 70% μεταξύ των Ανατολή Ασιάτες [19] – [22], και -55% μεταξύ των Καυκάσιων [12], [23]. Έτσι, παραλείποντας να εντοπίζουν κάθε σημαντική συσχέτιση σε Καυκάσιους πληθυσμούς μπορεί να οφείλεται σε σημαντικά χαμηλότερες στατιστική δύναμη που προκαλείται από το σχετικά χαμηλότερο επιπολασμό της G αλληλόμορφο της rs10937405. Ως εκ τούτου, οι πρόσθετες μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει περαιτέρω εθνοτική διαφορά στην επίδραση αυτού του πολυμορφισμού σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, ο σχεδιασμός της μελέτης ή μικρού μεγέθους του δείγματος ή κάποιοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Είναι πιθανό ότι παραλλαγή σε αυτό το τόπο έχει μέτρια αποτελέσματα στον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επικρατήσει στην πρόοδο του καρκίνου του πνεύμονα, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Ειδικά περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως ο τρόπος ζωής και το κάπνισμα που έχουν ήδη μελετηθεί καλά τις τελευταίες δεκαετίες [1]. Επιπλέον, διαφορετικοί πληθυσμοί συνήθως έχουν διαφορετικά πρότυπα ανισορροπία σύνδεσης. Ένας πολυμορφισμός μπορεί να είναι σε στενή σύνδεση με μια άλλη κοντινή παραλλαγή αιτιώδης σε μία εθνοτική πληθυσμού, αλλά όχι σε κάποιο άλλο. Αυτοί οι πολυμορφισμοί μπορεί να είναι σε στενή σύνδεση με διάφορα κοντινά παραλλαγές αιτιώδης σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Όσο για rs4488809, μόνο μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ Ανατολής Ασιάτες ήταν διαθέσιμα επί του παρόντος, περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένων ένα ευρύτερο φάσμα θεμάτων για τη διερεύνηση του ρόλου αυτής της παραλλαγής σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς θα χρειαστούν για να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα μας.

Όταν αναλύθηκαν σύμφωνα σε ιστολογικό τύπο, τα αποτελέσματα της rs10937405, και rs4488809 στο 3q28 σχετικά με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα ήταν σημαντική κυρίως για αδενοκαρκίνωμα. Ωστόσο, αδενοκαρκίνωμα αντιπροσωπεύει περίπου το 50% όλων των ιστολογικών τύπων καρκίνου του πνεύμονα [11]. Ο λόγος για την παρατηρούμενη όγκου-ειδικό διαφορά στον κίνδυνο που παρέχεται από αυτούς τους πολυμορφισμούς είναι άγνωστη. Ωστόσο, διαφορετικά καρκινογόνα διεργασίες μπορεί να ενέχονται στη γένεση των διαφόρων τύπων όγκου, λόγω της παρουσίας των λειτουργικά διαφορετικών πολυμορφισμών 3q28. Ως εκ τούτου, οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να χρησιμοποιούν τους ασθενείς με καρκίνο ομοιογενές. Όταν στρωματοποιημένη με τη συμπεριφορά και το φύλο το κάπνισμα, τα SNPs έτειναν να έχουν παρόμοια ή για τις γυναίκες και τους άνδρες, δεν είχαν καπνίσει ποτέ και ποτέ καπνιστές.

Αν και θα είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η ακριβής μηχανισμός με τον οποίο 3q28 μεταβολή επηρεάζει την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα , η συσσώρευση της βλάβης του DNA και την απουσία απάντησης στις γονοτοξικό στρες αναγνωρίζεται η συμβολή στην πνευμονική καρκινογένεση. TP63 (επίσης γνωστή ως ρ63) είναι ένα μέλος της οικογένειας ογκοκατασταλτικού γονιδίου ρ53, η οποία είναι ζωτικής σημασίας για την κυτταρική διαφοροποίηση και την ανταπόκριση σε κυτταρικό στρες [27]. Η έκθεση των κυττάρων σε βλάβη του DNA οδηγεί σε επαγωγή του TP63 και οι δύο ισομορφές έχουν την ικανότητα να διαενεργοποιούν γονίδια-στόχους ΤΡ53, ως εκ τούτου επηρεάζει την κυτταρική ανταπόκριση στην βλάβη του DNA [28], [29]. TP63 εκφράζεται κυρίως σε δύο ισομορφές, η ΤΑ και Ν-τερματικό-κολοβωμένη (ΔΝ) μορφές, και βιολογικός ρόλος του φαίνεται να είναι πιο πολύπλοκη από εκείνη ενός κλασικού ογκοκατασταλτικών [30]. TAp63 ισομορφές φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ισχυρός μεταγραφικά και είναι απαραίτητη για τη διατήρηση βλαστικών κυττάρων ενήλικα επιδερμικά [31], του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, τη διαφοροποίηση και την επιβίωση κατά την ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ [32]. TP63 υπερεκφράζεται και ενισχύεται μπορεί να αυξήσει τη διεισδυτικότητα και επιθετικότητα των κυττάρων σε φυσιολογικά ή υπερπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα [33], [34]. Η συσσώρευση της βλάβης του DNA και την απουσία απάντησης στις γονοτοξικό στρες συμβάλλει σε ένα προηγούμενο στάδιο στην καρκινογένεση. Επειδή οι πιθανές υποψήφιες SNPs που βρίσκεται στο ιντρόνιο 1 του TP63, το οποίο κωδικοποιεί ισομορφές TAp63, αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν ότι ένα ή περισσότερα από αυτά τα SNPs μπορεί να έχει ένα λειτουργικό ρόλο στην ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης TP63.

Τα πλεονεκτήματα αυτής της μελέτη περιλαμβάνουν το πολύ μεγάλο μέγεθος δείγματος, καμία απόκλιση από HWE, και την υψηλή ποιότητα των ειδικευμένων μελετών. Ωστόσο, η τρέχουσα μελέτη μας θα πρέπει να ερμηνευθεί με διάφορους τεχνικούς περιορισμούς στο μυαλό. Πρώτον, η συντριπτική πλειοψηφία των λευκών ατόμων στη μελέτη είναι ασιατικής καταγωγής Ανατολή και στατιστική ισχύ για αναλύσεις σε άλλες εθνικότητες είναι περιορισμένη. Επειδή το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρότερη για Καυκάσου μελέτες, τα κύρια συμπεράσματα από αυτό το χειρόγραφο με βάση τις αναλύσεις μεταξύ των λευκών πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας. Μελλοντικές μελέτες περιλαμβανομένων των μεγαλύτερων αριθμών του Καυκάσου ή της Αφρικής είναι αναγκαίο να αποσαφηνιστεί η συνέπεια των ευρημάτων σε όλη την εθνοτικές ομάδες. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση πρέπει να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα ατομικά στοιχεία, τα οποία θα επιτρέψουν την αναπροσαρμογή από άλλους συμπαράγοντες όπως η ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και ο τρόπος ζωής. Τρίτον, η υποομάδα μετα-αναλύσεις εξέταση ενώσεις μεταξύ των δύο πολυμορφισμών και τη συμπεριφορά του καπνίσματος, το φύλο, καθώς και μεταξύ των διαφόρων ιστολογικός τύπος του καρκίνου του πνεύμονα έγιναν με βάση ένα κλάσμα του συνόλου των πιθανών δεδομένα πρόκειται να συγκεντρωθεί, έτσι μεροληψία επιλογής μπορεί έχουν συμβεί και τα αποτελέσματά μας μπορεί να υπερ-φουσκωθεί. Παρ ‘όλα αυτά, ο συνολικός αριθμός των ατόμων που περιλαμβάνονται σε αυτό το μέρος της ανάλυσης περιλαμβάνει το μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος μέχρι στιγμής.

Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι rs10937405, και rs4488809 πολυμορφισμός στο 3q28 μπορεί να είναι κίνδυνος-ανάθεση παράγοντα για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα, ειδικά για τους πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας. Μεγαλύτερες μελέτες των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών, ιδιαίτερα με λεπτομερείς ατομικές πληροφορίες, που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας. Δεδομένου ότι είναι απίθανο ότι η γενετική παραλλαγή μόνο θα εξηγήσει το βάρος του καρκίνου του πνεύμονα, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να προσδιορίσει τις περιβαλλοντικές εκθέσεις και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος σε αυτούς τους πληθυσμούς. Επιπλέον, οι λειτουργικές γενετικές παραλλαγές και οι μηχανισμοί που στηρίζουν αυτή την ένωση θα απαιτήσει πρόσθετες μελέτες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1.

Μελέτη διαδικασία επιλογής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για 3q28-rs10937405 πολυμορφισμό και LC κίνδυνο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για 3q28

–

rs4488809 πολυμορφισμό και LC κίνδυνο

doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.. χοάνη οικόπεδο

Begg της 3q28-rs10937405 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087004.s004

(ΔΕΘ)

Εικόνα S5. χοάνη οικόπεδο

Begg της 3q28

–

rs4488809 πολυμορφισμός και τον καρκίνο του πνεύμονα

doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s005

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1..

doi: 10.1371 /journal.pone.0087004.s006

(DOC)