Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη αποτελείται από εκκριτικά κύτταρα και πληθυσμό ανώριμων κυττάρων. Η λειτουργία των κυττάρων ανώριμων και την αμοιβαία σχέση τους με εκκριτικά κύτταρα είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Ανώριμα κύτταρα είτε έχουν ιεραρχική σχέση με εκκριτικά κύτταρα (βλαστικά μοντέλο κυττάρων) ή να εκπροσωπούν έναν επαγόμενο πληθυσμού αναδυόμενη τα κατάλληλα διέγερση των διαφοροποιημένων κυττάρων. Αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGF) του υποδοχέα c-ΜΕΤ εκφράζεται ειδικά σε ανώριμα κύτταρα του προστάτη. Στόχος μας είναι να καθοριστεί ο ρόλος των ανώριμων κυττάρων στον καρκίνο του προστάτη με ανάλυση του μονοπατιού HGF /c-ΜΕΤ.

προφίλ γονιδιακής έκφρασης των DU145 καρκίνου του προστάτη κύτταρα διεγερμένα με HGF αποκάλυψε επαγωγή μιας μοριακή υπογραφή που σχετίζεται με βλαστικά κύτταρα, που χαρακτηρίζεται από αυξητική ρύθμιση του CD49b, CD49f, CD44 και SOX9, και ρύθμιση προς τα κάτω του CD24 ( «βλαστικά σαν υπογραφή»). Εμείς επιβεβαίωσε την απόκτηση ενός φαινοτύπου στελέχους που μοιάζει με ποσοτική PCR, ανάλυση FACS και κηλίδωση Western. Περαιτέρω, ο HGF οδήγησε στην ενεργοποίηση του μονοπατιού που σχετίζονται με Notch βλαστοκυττάρων από τα πάνω ρύθμιση των προσδεμάτων του Jagged-1 4. Τα μικρά μόρια SU11274 και PHA665752 στόχευση δραστηριότητα και Delta-όπως ο-ΜΕΤ ήταν και οι δύο σε θέση να εμποδίσει τις μοριακές και βιολογικές επιδράσεις της HGF. Knock-down του c-ΜΕΤ με μόλυνση shRNA οδήγησε σε σημαντική μείωση και η καθυστέρηση της ορθοτοπικό όγκο σχηματισμός σε αρσενικά ποντίκια NMRI. Ανοσοϊστοχημική ανάλυση σε προστατεκτομές αποκάλυψε σημαντικό εμπλουτισμό του ο-ΜΕΤ θετικά κύτταρα στο μεταναστευτικό μέτωπο, και απέδειξαν συν-έκφραση του c-ΜΕΤ με στέλεχος-όπως δείκτες CD49b και CD49f.

Εν κατακλείδι, η ενεργοποίηση της c-ΜΕΤ σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη που προκαλείται από ένα φαινότυπο στέλεχος-όπως, υποδεικνύοντας μία δυναμική σχέση μεταξύ διαφοροποιημένων και βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν σε αυτή την κακοήθεια. διαμεσολάβηση της αποτελεσματικής ογκο-σχηματισμό

in vivo

και κυρίαρχη έκφραση του υποδοχέα στην επεμβατική μπροστά εμπλέκουν ότι το c-MET ρυθμίζει διείσδυση όγκων σε περιβάλλοντες ιστούς πιθανώς από την απόκτηση ενός φαινοτύπου στελέχους-όπως.

Παράθεση: van Leenders GJLH, Sookhlall R, Teubel WJ, de Ridder CMA, Reneman S, Sacchetti A, et al. (2011) Η ενεργοποίηση του c-MET προκαλεί Stem-φαινότυπο σε ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη. PLoS ONE 6 (11): e26753. doi: 10.1371 /journal.pone.0026753

Επιμέλεια: Fazlul H. Sarkar, Wayne State University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 Ιαν 2011? Αποδεκτές: 3 Οκτ 2011? Δημοσιεύθηκε: 14 Νοεμβρίου, 2011

Copyright: © 2011 van Leenders et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η Ολλανδία Οργανισμός για την Υγεία Έρευνας και Ανάπτυξης (ZonMW? χορηγήσει 907-00-138? προσωπική επιχορήγηση με τον Δρ van Leenders? https://www.zonmw.nl/)? Ίδρυμα Επιστημονικής Έρευνας Ουρολογική (SUWO)? Ίδρυμα Adessium? Ίδρυμα Zabawas, Ολλανδία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

εντός του επιθηλίου προστάτη, ομοιόσταση του ιστού προκαλείται από τα βλαστικά κύτταρα που κατοικούν στο βασικό αδενικό επιθήλιο [1]. Μετά ασύμμετρη διαίρεση αρχέγονων κυττάρων δημιουργούν κύτταρα ενίσχυσης-διακίνησης, τα οποία είναι παρόντα σε αμφότερα βασική και αυλού επιθήλιο, και οι οποίες διαφοροποιούνται τελικά σε εκκριτικά κύτταρα του αυλού. Διάφορα μεμβρανώδης δείκτες εκφράζονται διαφορικά σε στέλεχος και διαφοροποιημένα κύτταρα σε καλοήθη τρωκτικών και ανθρώπου επιθήλιο προστάτη συμπεριλαμβανομένων Sca-1

+, α

6-ιντεγκρίνης /CD49f

+, α

2-ιντεγκρίνης /CD49b

+, CD133

+, CD117

+, CD44

+ και CD24

– [2] – [9]. Συνδυασμός αυτών των δεικτών θα μπορούσε να προωθήσει οριοθετούν στέλεχος, διαμετακόμισης-ενίσχυση και τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα στο φυσιολογικό επιθήλιο. Για παράδειγμα, τα βλαστικά κύτταρα που υποτίθεται ότι εκφράζουν α

2β

1-ιντεγκρίνης

+ /CD133

+, τα κύτταρα ενίσχυσης-διακίνησης α

2β

1-ιντεγκρίνης

+ /CD133

-, και τελικώς τα διαφοροποιημένα κύτταρα α

2β

1-ιντεγκρίνης

– /CD133

-. [3], [7]

πληθυσμούς κυττάρων με τη βιολογική χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτές της καλοήθους βλαστικών κυττάρων έχουν επίσης εντοπιστεί σε κακοήθεις όγκους [10] – [13]. Στον καρκίνο του προστάτη, α

2β

1-ιντεγκρίνης

+ /CD133

+ κύτταρα έχουν ισχύ για αυτο-ανανέωση και πολλαπλών κατευθύνσεων διαφοροποίηση

in vitro

[8], [ ,,,0],14]. Επιπλέον, CD44

+ /CD24

– κύτταρα που απομονώνονται από κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη καταδεικνύουν υψηλή όγκου σχηματισμού δυναμικού

in vivo

[4]. Παρά την προφανή μεταβλητότητας τους σε κλωνογενείς και ογκογενή δυναμικό, η αμοιβαία σχέση μεταξύ ανώριμα και διαφοροποιημένα κύτταρα είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Σε αντιστοιχία με τη σχέση τους σε φυσιολογικούς ιστούς, μια αυστηρή ιεραρχική σχέση μεταξύ των λεγόμενων καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC) και διαφοροποιημένα κύτταρα έχει προταθεί [12] – [14]. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, CSC είναι άμεση και μη αναστρέψιμη προγόνους των διαφοροποιημένων κυττάρων. Πρόσφατα, ωστόσο, αποδείχθηκε ότι τα διαφοροποιημένα κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν χαρακτηριστικά CSC στο μαστικό και καρκίνο του παχέος εντέρου [15], [16]. Ιδιαίτερα, τα φαινοτυπικά και βιολογικά χαρακτηριστικά συνέβαλαν βλαστικά κύτταρα μπορεί να αποκτηθεί, όταν περισσότερο διαφοροποιημένα κύτταρα υφίστανται επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης (ΕΜΤ), είτε με αναγκαστική κατάθλιψη Ε-καδερίνης ή από παράγοντες που εκκρίνονται από τον μικρο-περιβάλλον, όπως αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGF ) [15], [16]. Δεδομένου ότι ακριβή φύση και τη σχέση της με άλλους τύπους κυττάρων είναι ακόμα αμφιλεγόμενη, αναφερόμαστε στον πληθυσμό των κυττάρων που εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά βλαστικού κυττάρου ως βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν.

HGF και του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης του ο-ΜΕΤ είναι σημαντικοί μεσολαβητές της οργανογένεσης , την αναγέννηση των ιστών και την επούλωση του τραύματος [17]. Εντός του φυσιολογικό επιθήλιο προστάτη, ο-ΜΕΤ εκφράζεται ειδικά στην βασική και ατροφική αυλού κυττάρων, όπου μεσολαβεί υποθετικώς αναγέννηση των κατεστραμμένων εκκριτικών αδένων [18], [19]. Στον καρκίνο του προστάτη, ο-ΜΕΤ είναι παρόν σε χαμηλά επίπεδα, με μια μειοψηφία των κυττάρων που εμφανίζουν υψηλή έκφραση πρωτεϊνών [18], [20], [21]. Προηγουμένως, άλλα και δείξαμε ότι ο-ΜΕΤ και βασικοκυτταρικό κυτταρικό δείκτη κερατίνη 5 συν-εκφράζονται μέσα στο ίδιο πληθυσμό κυττάρων στον καρκίνο του προστάτη [14], [18]. Από το μονοπάτι HGF /c-MET έχει μια ρυθμιστική λειτουργία στη μετανάστευση και την εισβολή

in vitro

, έχουμε προτείνει ότι αυτός ο πληθυσμός κυττάρων είναι ειδικά επιρρεπής σε διείσδυση σε περιβάλλοντες ιστούς [18], [22].

Λίγα είναι γνωστά σχετικά με το ρόλο του ο-ΜΕΤ σε σχέση με βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν στον καρκίνο του προστάτη και τον τρόπο

in vitro

μελέτες σχετικά με τα βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν μεταφράζεται σε πραγματική καρκίνου σε ασθενείς. Σε αυτή τη μελέτη, δείχνουμε ότι η ενεργοποίηση της c-ΜΕΤ οδηγεί σε επαγωγή ενός φαινοτύπου στέλεχος που μοιάζει στον καρκίνο του προστάτη. Knock-down του c-ΜΕΤ μειώνεται περαιτέρω έντονα όγκο σχηματισμός σε γυμνούς ποντικούς. Τέλος, αποδεικνύουμε ότι ο-ΜΕΤ εκφράζεται κατά προτίμηση στην περίμετρο των δειγμάτων ανθρώπινης προστατεκτομή και είναι συν-εντοπισμένα με στόχους κατάντη του α

2-ιντεγκρίνης και α

6-ιντεγκρίνης. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν με μεσολαβήσει επέκταση του όγκου στην επεμβατική μπροστά από καρκίνο του προστάτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Η μελέτη εγκρίθηκε από την εθνική Ζώων πείραμα Επιτροπή (DEC? 102-08-01? EUR1396). Όλα τα δείγματα ασθενών ανώνυμα χρησιμοποιηθεί μετά από κατάλληλη γραπτή συγκατάθεση και υπό την έγκριση των ανθρώπινων ηθικής επιτροπή δεοντολογίας (metC? MEC02.0957).

Cells και Υλικά