Αφηρημένο

Στόχοι

Bcl-2 είναι ένα κρίσιμο αναστολέας της απόπτωσης με την καθιερωμένη ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, και μπορούν να παρέχουν ανθεκτικότητα των κυττάρων του καρκίνου σε θεραπευτικές αγωγές με την ενεργοποίηση αντι-αποπτωτικών κυτταρική άμυνα. Υποθέσαμε ότι οι γενετικές παραλλαγές του

BCL2

γονίδιο μπορεί να σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα και την πρόγνωση.

Μέθοδοι

Τρία επιλεγμένα tagSNPs του

BCL2

(rs2279115 , rs1801018 και rs1564483) ήταν ο γονότυπος σε 1017 ζεύγη αρσενικών κινεζική περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και των ελέγχων με τη δοκιμασία TaqMan. Οι ενώσεις αυτές τις παραλλαγές με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και η συνολική επιβίωση των 242 ανδρικού καρκίνου προχωρημένο μη μικροκυτταρικό πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς ξεχωριστά διερευνηθεί.

Αποτελέσματα

Σε σύγκριση με το

BCL2

3’ΙΙΤΡ rs1564483GG γονότυπο, το rs1564483GA, ΑΑ, και GA + γονότυποι ΑΑ συσχετίστηκαν με σημαντικά μειωμένη ευαισθησίες του καρκίνου του πνεύμονα σε αρσενικούς κινέζικα (προσαρμογή OR = 0,78, 0,73 και 0,76,

P

= 0.016, 0.038 και 0.007, αντίστοιχα), ενώ rs1564483A αλληλόμορφο έχει μια σχέση δόσης-απόκρισης αντίστροφο με τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (

P

τάση = 0,010). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν πιο εμφανής στους υπερήλικες, οι καπνιστές και άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (

P

τάση = 0,017, 0,043 και 0,005, αντίστοιχα). Επιπλέον, η προηγμένη αρσενικά NSCLC που μεταφέρουν

BCL2

rs1564483 γονότυπους AA GA + είχαν σημαντικά μεγαλύτερο διάμεσο χρόνο επιβίωσης (Long-rank

P

= 0.036) και μειωμένο κίνδυνο θανάτου (προσαρμοσμένη HR = 0,69,

P

= 0,027) από ό, τι οι ασθενείς με γονότυπο rs1564483GG. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν πιο εμφανής σε ασθενείς με το κάπνισμα, το στάδιο IIIA, καθώς και σε ασθενείς χωρίς χειρουργική επέμβαση, αλλά υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία (προσαρμοσμένη HR = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, αντίστοιχα, όλα τα

P

& lt? 0,05 ).

Συμπέρασμα

Το

BCL2

3’ΙΙΤΡ rs1564483A αλληλόμορφο συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και καλύτερη επιβίωση για προχωρημένο NSCLC σε αρσενικούς κινεζική, η οποία μπορεί να προσφέρει ένα μυθιστόρημα βιοδείκτη για τον προσδιορισμό του πληθυσμού υψηλού κινδύνου και την πρόβλεψη κλινικές εκβάσεις

Παράθεση:. Xu P, Liu L, Wang J, Zhang Κ, το Χονγκ Χ, Ντενγκ Q, et al. (2013) γενετική παραλλαγή στο

BCL2

3′-UTR συνδέθηκε με καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου και πρόγνωση σε Male κινεζικού πληθυσμού. PLoS ONE 8 (8): e72197. doi: 10.1371 /journal.pone.0072197

Επιμέλεια: keitaro Matsuo, Kyushu University Σχολή της Ιατρικής Επιστήμης, Ιαπωνία

Ελήφθη: May 29, 2013? Αποδεκτές: 6 Ιούλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 16 Αυγ, 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίζεται από τις Εθνικές Φυσικής Επιστημονικό Ίδρυμα της Κίνας επιχορηγήσεων (αρ. 81272589), και το Πρόγραμμα για New Century εξαιρετικά ταλέντα στο Πανεπιστήμιο του Υπουργείου Παιδείας της Κίνας (αρ. NCET-12-0209). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνή κακοήθεια με κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζεται με τον καρκίνο στην Κίνα και σε όλο τον κόσμο [1]. Περίπου το 80% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα ήταν μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), και η πλειονότητα των ασθενών με NSCLC διαγνώστηκαν σε προχωρημένο στάδιο [2]. Παρά το γεγονός ότι περισσότερο από το 85% του πνεύμονα θανάτου από καρκίνο οφείλονται στο κάπνισμα τσιγάρων [3], μόνο ένα κλάσμα των καπνιστών αναπτύσσουν τελικά καρκίνο του πνεύμονα, η οποία τονίζει το δυναμικό ρόλο της γενετικής ευαισθησίας σε αυτή τη νόσο. Για περισσότερο από δύο δεκαετίες, η πιο αποτελεσματική συστηματική χημειοθεραπεία για τον προχωρημένο NSCLC ήταν η θεραπεία συνδυασμού με βάση την πλατίνα, αλλά η αποτελεσματικότητα έχει προφανώς φθάσει σε ένα οροπέδιο, με το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών εξακολουθεί να είναι μόνο 15% [1]. Ο εντοπισμός των ειδικών γενετικούς δείκτες για να καθοδηγήσει εξατομικευμένη στρατηγική θεραπείας ήταν ζωτικής σημασίας για την ελαχιστοποίηση της αντίστασης θεραπεία και μπορεί να βελτιώσει την κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC.

Η απόπτωση έχει πλέον ευρέως αποδεκτή ως εξέχων μηχανισμό καταστολής του καρκίνου του πνεύμονα, και μπορεί να να ενεργοποιείται μέσω μιας εγγενούς Bcl-2 οδού και ενός εξωγενούς οδού του υποδοχέα θανάτου [4]. Προ-αποπτωτικά και αντι-αποπτωτικά μέλη της οικογένειας Bcl-2 οικογένεια ελέγχου κρίσιμο σημείο ελέγχου της εγγενούς αποπτωτικό μονοπάτι μιτοχόνδριο-ξεκίνησε, όπου Bcl-2 δρα ως ένα κρίσιμο αντι-αποπτωτικό ρυθμιστής [5]. Το ογκογόνο δυναμικό των Bcl-2 έχει εδραιωθεί [6]. Μπορεί να αναστείλουν την απόπτωση από διάφορα ερεθίσματα στρες, όπως βλάβη του DNA, μικροσωληνίσκων διαταραχή, και την ενεργοποίηση ογκογονιδίου [7]. Επιπλέον, Bcl-2 έχει αναφερθεί για την πρόληψη της εγγενούς αποπτωτικό μονοπάτι μέσω της αλληλεπίδρασης με μια ποικιλία από προ-αποπτωτικών παραγόντων και καταστολή της απελευθέρωσης του κυτοχρώματος

γ

από μιτοχόνδρια μέσω καναλιών ανιόν, το σχηματισμό αποπτωσώματος, και η επακόλουθη ενεργοποίηση του καταρράκτη των κασπασών τελεστών. [5], [8], [9]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι, πέραν ρόλους στην καρκινογένεση, Bcl-2 μπορεί να ενεργοποιήσει αντι-αποπτωτικό κυτταρικό άμυνα του πνεύμονα καρκινικών κυττάρων σε θεραπευτικές αγωγές, όπως κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, και τα μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα [10]. Διάφοροι πολυμορφισμοί μονού νουκλεοτιδίου (SNP) σε αποπτωτικά γονίδια έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλει στον καρκίνο του πνεύμονα [11] – [13], αλλά τα στοιχεία είναι τρομάξει στις ενώσεις

BCL2

παραλλαγές με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και την πρόγνωση.

από Bcl-2 μπορεί να διαδραματίσει έναν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της απόπτωσης και την επιβίωση των φυσιολογικών και κακοήθων κυττάρων του πνεύμονα, ο στόχος της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθεί κατά πόσο οι γενετικές παραλλαγές των

BCL2

γονίδιο με συνδέθηκαν την ευαισθησία και την επιβίωση έκβαση του καρκίνου του πνεύμονα σε άνδρες κινέζικα.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Τα άτομα της μελέτης που προβλέπεται γραπτή συγκατάθεση τους μετά από μια σαφή εξήγηση στόχος της μελέτης. Όλα τα θέματα είναι γενετικά άσχετη εθνοτικών Κινέζων Χαν και αυτή η μελέτη έχει εγκριθεί από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review της Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας.

Πληθυσμός μελέτης

Ο πληθυσμός της μελέτης αυτής της υπόθεσης -Έλεγχος μελέτη είχε προηγουμένως αναφερθεί [14]. Εν συντομία, θα προσληφθούν 1017 αρσενικό περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα από το Cancer Center Νοσοκομείο Ένωσης, Wuhan Steel Group /Corporation Προσωπικό-Worker Νοσοκομείο και Wuhan Zhongnan Νοσοκομείο μεταξύ του Ιανουαρίου του 2003 και το Δεκέμβριο του 2009 στην πόλη Wuhan, Hubei επαρχία της Κεντρικής Κίνας. Για να κάνετε έναν αγώνα 1:01 συχνότητα σε αυτές τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα σε ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο, επιλέξαμε τυχαία 1017 αρσενικά υγιή άτομα από μια εξέταση της υγείας των 4073 ατόμων στην ίδια πόλη κατά την ίδια περίοδο.

στην ομάδα επιβίωση περίπτωση μόνο, ακολουθήσαμε μέχρι τους ασθενείς που εγγράφονται στο Wuhan Iron and Ομάδα Χάλυβα /Corporation Προσωπικό-Worker νοσοκομείο από τον Ιανουάριο του 2003 έως τον Δεκέμβριο του 2009, επειδή οι ασθενείς σε αυτό το νοσοκομείο ήταν υπάλληλοι της Wuhan Steel Group /Corporation , οι οποίοι ζούσαν στην ίδια περιοχή και είχε μια παρόμοια κοινωνικο-οικονομική κατάσταση. Αφού διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα, αυτοί οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στο ίδιο νοσοκομείο μέχρις ότου πέθαναν από την ασθένεια, και περισσότερο από το 98% των ασθενών διατηρούν καλή συνέχεια. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη λόγω της επιλογής του ασθενούς, η ασυνέπεια των θεραπειών, καθώς και επιμέρους κοινωνικο-οικονομική κατάσταση μεταξύ των ασθενών σε διαφορετικά νοσοκομεία, οι 242 ασθενείς με ΜΜΚΠ αρσενικό προχωρημένο οποίοι είχαν ολοκληρώσει την παρακολούθηση και κλινικές πληροφορίες από Wuhan Iron and Group /Corporation χάλυβα προσωπικό-Worker νοσοκομείο συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση επιβίωσης. Όλοι αυτοί οι άνδρες ασθενείς με NSCLC συμπεριλήφθηκαν στις 1017 περιπτώσεις της παραπάνω μελέτης ασθενών-μαρτύρων. Ένα μεγάλο μέρος των υποκειμένων έχει δημοσιευτεί [14]. Η ταξινόμηση στάδιο TNM αξιολογήθηκε από την ιατρική ογκολόγους σύμφωνα με το εγχειρίδιο σταδιοποίηση του AJCC /UICC [15]. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν από τηλεφωνήματα κάθε τρεις μήνες, μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2010. Ημερομηνία του θανάτου ελήφθη από ενδονοσοκομειακή και εξωνοσοκομειακή αρχεία ή τις οικογένειες των ασθενών μέσω της παρακολούθησης τηλεφωνικών κλήσεων. Οι ασθενείς που ήταν ακόμα ζωντανοί στις 31 Δεκεμβρίου, 2010 θεωρείται ως λογοκρισία, και ο χρόνος επιβίωσης για κάθε ασθενή υπολογίζεται από την ημερομηνία κατά την οποία οι ασθενείς επιβεβαιώθηκαν διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, μέχρι την ημερομηνία του θανάτου ή την τελευταία παρακολούθηση.

Όλοι οι ασθενείς και τα θέματα ελέγχου που προβλέπονται γραπτή συγκατάθεση τους να συμμετάσχουν στη μελέτη. Πληροφορίες που αφορούν δημογραφικά χαρακτηριστικά, συνήθειες καπνίσματος, την κατανάλωση αλκοόλ, το ιατρικό ιστορικό, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου συλλέχθηκαν μέσω μια συνέντευξη χρησιμοποιώντας ένα προελεγμένη ερωτηματολόγιο. Όσοι κάπνιζαν λιγότερο από ένα τσιγάρο την ημέρα για λιγότερο από ένα χρόνο σε ολόκληρη την διάρκεια της ζωής τους ορίστηκαν ως μη-καπνιστές? όσοι είχαν σταματήσει το κάπνισμα για περισσότερο από 1 χρόνο προηγουμένως θεωρήθηκαν πρώην καπνιστές? και εκείνοι που εξακολουθούν να καπνίζουν κατά το προηγούμενο έτος ορίστηκαν ως νυν καπνιστές.

SNP επιλογής και Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται με τη χρήση του Gentra κιτ Puregene αίματος (Qiagen, Hilden, Γερμανία) μετά τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι τρεις

BCL2

πολυμορφισμούς, rs2279115 C & gt? Α (-938C & gt? Α), rs1801018A & gt? G (+ 21Α & gt? G), και rs1564483G & gt? (Γ. * 1204G & gt? Α), ήταν η πιο συχνά μελετηθεί SNPs που βρίσκεται στην λειτουργική περιοχή της 5′-υποκινητή, το εξώνιο-2, και 3 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR) του

BCL2

γονίδιο, αντίστοιχα. Σε αυτή τη μελέτη, ο προσδιορισμός του γονοτύπου των τριών αυτών

BCL2

πολυμορφισμούς σε όλα τα υποκείμενα διεξήχθη με τη μέθοδο TaqMan® χρησιμοποιώντας το ΑΒΙ 7900HT Σύστημα Ανίχνευσης Αλληλουχίας (Applied Biosystems). Όλοι οι εκκινητές και ανιχνευτές παραγγέλθηκαν από την Applied Biosystems. Για το rs2279115 C & gt? Ένας πολυμορφισμός, οι εκκινητές TaqMan ήταν 5′-GCATTTGCTGTTCGGAGTTT -3 ‘και 5′-ATCCACGGGACCGCTTCAC -3’, ενώ οι ανιχνευτές ήταν φώνων TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB για rs2279115C και υπο- στήριξης CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB για rs2279115A. Οι αριθμοί καταλόγου για την rs1801018 A & gt? G και rs1564483 G & gt? Ένα πολυμορφισμοί ήταν C_11449823_10 και C_7905447_1_, αντίστοιχα. Οι συνθήκες των κύκλων είχαν ως εξής: 50 ° C για 2 λεπτά, αρχική μετουσίωση στους 95 ° C για 10 λεπτά, και ακολουθεί 45 κύκλους που συνίστανται από 95 ° C για 15 δευτερόλεπτα και 60 ° C για 1 λεπτό

Στατιστική Ανάλυση

το ένα δείγμα Komogorov-Smirnov τεστ κανονικότητας χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τις κατανομές συνεχών μεταβλητών, και το Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει τις κατανομές των κατηγορικών μεταβλητών μεταξύ υπόθεσης και τον έλεγχο θέματα και να υπολογίσει Hardy-Weinberg ισορροπία κάθε παραλλαγής στην ομάδα ελέγχου. Σε όλα τα μαθήματα και τις στρωματοποιημένη υποομάδες, οι πολλαπλές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης ήταν συμπεριφοράς για την αξιολόγηση των ενώσεων της κάθε SNP με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, την προσαρμογή για την ηλικία, την κατάσταση, πακέτα-έτη και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του καπνίσματος. Οι τροποποιήσεις επίδραση από την ηλικία, το κάπνισμα, το πακέτο-χρόνια κάπνιζαν, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και SNP στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα δοκιμάστηκαν επίσης στα πολλαπλά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Η μέθοδος Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό και τη σύγκριση του μέσου χρόνου επιβίωσης (MST) των ασθενών με διαφορετικές

BCL2

γονότυπους. Οι συσχετίσεις μεταξύ των

BCL2

SNPs και τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών με προχωρημένο NSCLC υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τα πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox, με προσαρμογή της ηλικίας, κατάστασης, ιστολογία, το στάδιο TNM, και θεραπείες θεραπεία χειρουργική εκτομή, χημειοθεραπεία καπνίσματος, και ακτινοθεραπεία. Οι τροποποιήσεις επίδραση από την ηλικία, το στάδιο και SNPs για τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών με προχωρημένο NSCLC αρσενικό αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Wald στην πολυμεταβλητή μοντέλα αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης μετά την προσαρμογή για τις συγχυτικούς παράγοντες. Η κατασκευή της

BCL2

απλοτύπων και τις ενώσεις τους με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και του κινδύνου θανάτου μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο NSCLC προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό v3.1 THESIAS με ρύθμιση για τις παραπάνω συγχυτικούς παράγοντες, αντίστοιχα. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) και η δίπλευρη

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

SNPs BCL2 και καρκίνο του πνεύμονα Κίνδυνος

τα γενικά χαρακτηριστικά για τα 1017 ζεύγη των αρσενικών περιπτώσεις και τον έλεγχο του καρκίνου του πνεύμονα έδειξε στον πίνακα 1. Οι κατανομές ηλικίας δεν ήταν διαφορετικά μεταξύ υπόθεσης και την ομάδα ελέγχου, με τις μέσες ηλικίες 60,3 ± 10,7 και 59,7 ± 12,1, αντίστοιχα. Υπήρχαν περισσότεροι καπνιστές με υψηλότερη κάπνισμα πακέτα-έτη στις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα σε σχέση με τους μάρτυρες (

P

& lt? 0.001), και υπήρχαν και άλλα άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε περιπτώσεις από ό, τι στους ελέγχους (

P

& lt? 0.001). Κατά τη σύγκριση με τις

BCL2

rs1564483 GG γονότυπο, άτομα με το rs1564483 GA ή ΑΑ είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (OR = 0,78 και 0,73,

P

= 0,016 και 0,038, αντίστοιχα) . Όταν συνδυάζοντας τις rs1564483 GA και ΑΑ γονότυπους, εξακολουθούμε να βρεθεί μια ισχυρή μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με GG γονότυπο (OR = 0,76 και

P

= 0,007). Υπήρξε μια συσχέτιση δόσης-απόκρισης μεταξύ του αυξανόμενου αριθμού του rs1564483 Α αλληλόμορφο σε μειωμένο κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (

P

τάση = 0,010). Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές ενώσεις του

BCL2

rs2279115 C & gt? Α και rs1801018 Α & gt?. G με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε αρσενικούς Κινέζικα (Πίνακας 2)

Η

BCL2 απλότυποι και τον Καρκίνο του πνεύμονα Κίνδυνος

Ο απλότυπος μπορεί να είναι μια πραγματική εκπροσώπηση της συνδυαστικής εμφάνιση όλων των γενετικών παραλλαγών. Κατασκευάσαμε περαιτέρω τις

BCL2

απλοτύπων και να αξιολογηθούν οι ενώσεις τους με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα με τη χρήση του λογισμικού v3.1 THESIAS, μετά την προσαρμογή της ηλικίας, κατάστασης, πακέτα-έτη καπνιστά, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του καπνίσματος. Φαίνεται στον Πίνακα 2, ότι, σε σύγκριση με το μεγάλο απλότυπος ΠΟΔ, ο απλότυπος ΥΠΑ συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (προσαρμογή OR = 0,81,

P

= 0,028), ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις ήταν εμφανίζονται τα απλοτύπων AAG και ΑΑΑ.

Η διαστρωμάτωση Ανάλυση για Σύλλογοι μεταξύ rs1564483 BCL2 και καρκίνο του πνεύμονα κίνδυνος

αξιολογηθούν περαιτέρω τις ενώσεις μεταξύ των

BCL2

rs1564483 γονότυπους και τον κίνδυνο των NSCLC στρωματοποιημένη ανά υποομάδες ηλικία, το κάπνισμα, το πακέτο-χρόνια καπνιστά, και ιστολογικό τύπο, αναλαμβάνοντας τόσο πρόσθετης ύλης και κυρίαρχη γενετική μοντέλα που βασίζονται σε παραπάνω αποτελέσματα. Αποδείχθηκε ότι η ένωση του rs1564483 GA + ΑΑ γονότυπο με μειωμένη ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα ήταν πιο ισχυρή στους υπερήλικες (ηλικίας & gt? 60) (OR = 0,67,

P =

0.004), οι καπνιστές (OR = 0.81,

P

= 0.049), και άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (OR = 0,73,

P =

0,003) (Πίνακας 3). Υπάρχει μια εμφανής επίδραση δόσης-απόκρισης του rs1564483 Α αλληλόμορφο στη μείωση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα στην παραπάνω υποομάδες (

P

τάση = 0.017, 0.043, 0.044 και 0.005, αντίστοιχα). Επιπλέον, η ηλικία μπορεί να τροποποιήσει σημαντικά την επίδραση της rs1564483A αλληλόμορφο στη μείωση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα (

P

αλληλεπίδρασης = 0,008), αλλά όχι σημαντικές αλληλεπιδράσεις βρέθηκαν μεταξύ rs1564483 Α αλληλόμορφο και το κάπνισμα, το πακέτο-χρόνια καπνιστό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα (

P

αλληλεπίδρασης = 0,659, 0,931 και 0,124, αντίστοιχα).

η

SNPs BCL2 και την επιβίωση του Male ασθενών με προχωρημένο NSCLC

στην ομάδα επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC αρσενικό, μόνο 3 άνδρες ασθενείς χάθηκαν κατά την παρακολούθηση. Δύο άτομα φέρουν το γονότυπο rs1564483GG και ένα άτομο φέρει το γονότυπο rs1564483AA. Γι ‘αυτό και δεν περιλαμβάνουν αυτές τις ασθενείς στην περαιτέρω ανάλυση επιβίωσης. Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των 242 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC αρσενικά που είχαν ολοκληρώσει τις πληροφορίες παρακολούθησης παρατίθενται στον Πίνακα 4. Σε αυτούς τους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν 64,17 ± 9,36 χρόνια, 185 (76,4%) των ασθενών που πέθαναν από καρκίνο του πνεύμονα, 71 (29,3%) έλαβαν χειρουργικές επεμβάσεις, 183 (75,6%) έλαβαν χημειοθεραπείες, και 110 (45,5%) έλαβαν radiotherapies. Η ανάλυση Kaplan-Meier, δοκιμασία log-rank, και μονοπαραγοντική ανάλυση Cox έδειξε ότι γέροντας ασθενείς και σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο είχαν σημαντικά μικρότερη MST και αυξημένο κίνδυνο θανάτου (

P

& lt? 0,05 στον Πίνακα 4 ). Αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της κατάστασης του καπνίσματος, η ιστολογική υπότυπο, χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία και σε MST και τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών με προχωρημένο NSCLC αρσενικό.

Η

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 5, το Kaplan-Meier μέθοδο και δοκιμή log-rank έδειξε ότι οι ασθενείς με προχωρημένο αρσενικό που μεταφέρουν τα

BCL2

rs1564483 GA και GA + γονότυπους ΑΑ είχαν την MST των 16,9 και 15,2 μήνες, η οποία ήταν σημαντικά μεγαλύτερος από τον χρόνο επιβίωσης των

BCL2

φορείς γονότυπο GG rs1564483 (MST = 11,7, Log-Rank

P =

0.025 και 0.036). Τα πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox αποκάλυψε ότι η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (HR) για θάνατο ήταν 0,69 για rs1564483GA, 0,66 για rs1564483AA, και 0,68 για rs1564483GA + ΑΑ γονότυπο (Πίνακας 5, Εικόνα 1), σε σύγκριση με τον γονότυπο GG rs1564483. Υπήρχε μια επίδραση δόσης-απόκρισης του αλληλόμορφου G rs1564483 στη μείωση του κινδύνου θανάτου (

P

τάσης = 0.030). Δεν παρατηρήσαμε μια σημαντική αλληλεπίδραση της ηλικίας ή του σταδίου κατά τη διάγνωση με το

BCL2

rs1564483 GA + γονότυπους ΑΑ σχετικά με τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών της μελέτης (

P =

0.413 και 0.802, αντίστοιχα). Για

BCL2

rs2279115 C & gt? Α και rs1801018 Α & gt?. Πολυμορφισμούς G, δεν βρήκαμε κανένα ενώσεις των γονότυπων τους με τα αποτελέσματα της επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο NSCLC αρσενικό

Η

BCL2 απλότυποι και την επιβίωση των Άντρας ασθενείς με προχωρημένο NSCLC

σε σύγκριση με τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC αρσενικό με το

BCL2

CAG απλότυπος, δεν υπήρχαν διαφορές στον κίνδυνο θανάτου των ασθενών που φέρουν την ΥΠΑ και απλοτύπων Α.Ε.Ε. (

P

= 0,702 και 0,358, αντίστοιχα), αλλά οι ασθενείς που φέρουν τον απλότυπο ΑΑΑ είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο θανάτου (HR = 0,71 και

P

= 0,033). Επιπλέον, σε σύγκριση με το

BCL2

AAG απλότυπος, ο απλότυπος ΑΑΑ συσχετίστηκε επίσης με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο θανάτου (HR = 0,62 και

Ρ = 0,012

, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

η διαστρωμάτωση Ανάλυση για Σύλλογοι μεταξύ rs1564483 BCL2 και τη συνολική επιβίωση των Άντρας Advance NSCLC ασθενείς

Οι 242 ασθενείς με ΜΜΚΠ αρσενικό προχωρημένη περαιτέρω στρωματοποίηση από τα χαρακτηριστικά της ηλικίας τους, το κάπνισμα, ιστολογία, το στάδιο TNM, και η θεραπεία θεραπείες. Βρήκαμε ότι στις υποομάδες των ασθενών που καπνίζουν, οι ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ, και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία, οι rs1564483 GA + AA φορείς γονότυπο έχουν σημαντικά μεγαλύτερο MST από τους φορείς rs1564483 GG γονότυπο (Log-Rank

P = 0,037

, 0.031, και 0.026, αντίστοιχα) (Πίνακας 6). Η συσχέτιση μεταξύ rs1564483 GA + AA γονότυπος και μειωμένο κίνδυνο θανάτου των ασθενών με NSCLC ήταν πιο εμφανής στους καπνιστές (HR = 0,68,

P =

0.016), οι ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ (HR = 0,49,

P =

0.037), ασθενείς χωρίς χειρουργική επέμβαση (HR = 0,67,

P =

0,047), αλλά με χημειοθεραπεία (HR = 0,69,

P = 0,039

) ή ακτινοθεραπεία (HR = 0,50,

Ρ =

0.003) (Πίνακας 6). Ωστόσο, δεν υπήρχαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των παραπάνω χαρακτηριστικών και rs1564483 για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με NSCLC (όλα

P

αλληλεπίδραση & gt? 0,05).

Η

Συζήτηση

για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που να αποδεικνύει ότι οι γενετικές παραλλαγές του

BCL2

μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην πρόβλεψη της ευαισθησίας του καρκίνου του πνεύμονα και η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC σε άνδρες κινέζικα. Βρήκαμε ότι το

BCL2

3′-UTR rs1564483 Α αλληλόμορφο έχει μια αντίστροφη σχέση δόσης-απόκρισης με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, το οποίο ήταν πιο εμφανής στις υπερήλικες, οι καπνιστές και άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Επιπλέον, οι

BCL2

3′-UTR rs1564483 Α αλληλόμορφο συνδέθηκε με ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα επιβίωσης για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC αρσενικό, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν περισσότερο εμφανής σε ασθενείς με το κάπνισμα, το στάδιο IIIA, καθώς και σε ασθενείς χωρίς χειρουργική επέμβαση, αλλά υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία.

Bcl-2 είναι ένα από τα πιο σημαντικά πρωτο-ογκογονίδιο που μπορεί να προωθήσει ογκογένεση μέσω αναστολής της εγγενούς αποπτωτικό μονοπάτι [5]. Η

BCL2

γονίδιο ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στο t (14,18) χρωμόσωμα μετατόπισης σημείο διακοπής στο οζώδες λέμφωμα Β-κυττάρων, καθώς και οι προηγούμενες λογοτεχνίες επικεντρώθηκε κυρίως στη λειτουργία και σύνδεση των

BCL2

παραλλαγές με κίνδυνο λευχαιμίας [16], [17]. Μελέτες Bcl2 πραγματοποιήθηκαν επίσης στις συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα. Bcl-2 εκφράζεται σχετικά νωρίς κατά τη διάρκεια της βρογχικής προνεοπλασίας [18]? τόσο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) και NSCLC έδειξε υπερ-έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-2 [19], [20]. Το αντι-αποπτωτική λειτουργία του Bcl-2 συνδέεται στενά με τα επίπεδα έκφρασης της [6]. Μέχρι πρόσφατα, μόνο ένας Καυκάσιος μελέτη προτείνει ότι οι

BCL2

rs1462129 C και rs2551402 αλληλόμορφο συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (661 υποθέσεις και 959 έλεγχοι), αλλά αυτές οι ενώσεις δεν έχουν αναπαραχθεί σε μεγαλύτερο Καυκάσιο πληθυσμό της 1154 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 1073 ελέγχους, αν και η

P

-τιμή στο αποτέλεσμα των συγκεντρωμένων συνόλου δεδομένων φτάσει το επίπεδο σημαντικότητας. Επιπλέον, αυτές οι δύο SNPs (rs1462129 και rs2551402) που βρίσκεται στο ιντρόνιο και μη ρυθμισμένη περιοχή του

BCL2

γονίδιο, έτσι μπορεί να μην είναι δυνατόν να είναι οι παραλλαγές συνάφεια [11]. Η έκφραση του Bcl-2 μπορεί να ρυθμίζεται τόσο σε μεταγραφικό και μετα-μεταγραφικό επίπεδο. Ένας σημαντικός μηχανισμός του τελευταίου τροποποίηση βασίζεται στο

BCL2

σταθερότητα του mRNA, το οποίο ελέγχεται κυρίως από την 3′-UTR του

BCL2

γονίδιο [21]. Πολλές miRNAs, συμπεριλαμβανομένων miR-181β [22], miR-200BC /429 [23], και miR-204 [24], έχουν αναφερθεί να συνδέονται με τον

BCL2

3′-UTR και διαμορφώνουν

BCL2

επίπεδα mRNA. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι το αλληλόμορφο rs1564483A στην 3′-UTR του

BCL2

γονίδιο που συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στους αρσενικούς κινέζικα, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν περισσότερο εμφανής στις υπερήλικες, καπνιστές, και τα θέματα χωρίς οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Κάποιος μπορεί να υποπτεύονται ότι ο rs1564483 G σε Α υποκατάσταση μπορεί να αλλάξει τη δομή στελέχους-βρόχου της 3′-UTR ή να εισάγουν μια θέση πρόσδεσης miRNA, που μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα Bcl-2 σταθερότητα του mRNA και της έκφρασης. Η μειωμένη Bcl-2 θα μειώσει την ικανότητα αντι-απόπτωση των φυσιολογικών κυττάρων του πνεύμονα, και στη συνέχεια να συμβάλουν σε ένα ρόλο προστασίας έναντι της καρκινογένεσης. Ωστόσο, ο μηχανισμός πραγματικός υπογράμμιση warrants περαιτέρω έρευνα.

περισσότερους καρκίνους του πνεύμονα, ένας κύριος μηχανισμός καρκινικών κυττάρων ανθεκτικών είναι η λεγόμενη αντοχή φαρμάκου μη αντλία που είναι κατά κύριο λόγο οφείλεται στην ενεργοποίηση των αντι-αποπτωτικών κυτταρικών άμυνα των κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα, και Bcl-2 πιστεύεται ότι είναι ένας βασικός παράγοντας σε αυτή την άμυνα [10], [25]. πρωτεΐνη Bcl-2 μπορεί να εξασκεί διακριτές βιολογικές επιδράσεις σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων [26]. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το

BCL2

-938CC (rs2279115) γονότυπο σχετίζονταν με κακή πρόγνωση για καρκίνο του νεφρού [27] για SCLC ασθενείς [28], αλλά με ευνοϊκό επιβίωσης για ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία [29] και Β μεγάλο λέμφωμα [30], ενώ το + 21αα (rs1801018) γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία [31]. Ωστόσο, οι παραπάνω μελέτες δεν εξερευνήσετε την rs1564483G & gt? Ένα πολυμορφισμός στην επιβίωσή τους αναλύσεις και δεν υπάρχουν μελέτες έχουν διερευνήσει τις ενώσεις του

BCL2

παραλλαγές με την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο NSCLC ακόμα. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι το

BCL2

rs1564483A αλληλόμορφο συσχετίστηκε με σημαντικά ευνοϊκή επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC αρσενικό, ειδικά σε καπνιστές ασθενείς και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Εάν οι ασθενείς με αλληλόμορφο rs1564483 Α συσχετίστηκαν με χαμηλότερο επίπεδο πρωτεΐνης Bcl-2, μπορεί να είναι βιολογικά εύλογο ότι η μειωμένη αντι-αποπτωτικό κυτταρικό άμυνα του καρκίνου του πνεύμονα κυττάρων μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας ή ραδιοθεραπείας στρατηγικές, και στη συνέχεια να οδηγήσει σε μια ευνοϊκή έκβαση των ασθενών με προχωρημένο NSCLC.

Παρά τις εκτεταμένες προσπάθειες έχουν γίνει κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων διασπάσεις, τα αποτελέσματα της θεραπείας των ασθενών με NSCLC, ιδιαίτερα της ασθενών με προχωρημένο NSCLC NSCLC, έχουν ακόμη να θεωρηθεί μελαγχολική [ ,,,0],32]. Γενετική προφίλ μοριακού στοχευμένη θεραπεία που βασίζεται έχει γίνει ένα από τα πιο υποσχόμενες προσεγγίσεις για τη βελτίωση της πρόγνωσης του ατόμου των ασθενών με καρκίνο. Αρκετές μελέτες Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες έχουν βρει ότι συνδυάζοντας bcl-2 αντιπληροφοριακό με χημειοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει αντικαρκινική απόκριση, αυξάνουν την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, και αυξάνει την επιβίωση των ασθενών με NSCLC [20], [33]. Μπορούμε να αναμένουμε ότι οι συνδυασμένες αναλύσεις του

BCL2

πολυμορφισμών και κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά των ασθενών μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της επιβίωσης των ασθενών με NSCLC.

Αναδυόμενες αποδείξεις, υπήρχαν πολύ σαφείς διαφορές στη βιολογία, ιστολογικές υποτύπους, την ευαισθησία και την ανταπόκριση στη θεραπεία μεταξύ καρκίνου του πνεύμονα σε άνδρες και γυναίκες [34] – [36]. Οι επιδημιολογικές μελέτες του καρκίνου του πνεύμονα με ανισορροπίες από την άποψη του φύλου μπορεί να ωθούν τα αποτελέσματα και να οδηγήσει σε συμπεράσματα προκατάληψη. Σε αυτή τη μελέτη, προκειμένου να αποφευχθεί η ανισότητα μεταξύ των φύλων, έχουμε επικεντρωθεί στα άρρενα άτομα για να διερευνήσει τις ενώσεις του

BCL2

παραλλαγές με αρσενικό κινέζικα. Η μελέτη αυτή έχει επίσης ορισμένους περιορισμούς. Για παράδειγμα, δεδομένου ότι όλα τα άτομα που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη ήταν εθνική Κινέζων Χαν και η βιολογική λειτουργία του rs1564483 G & gt? Ένα πολυμορφισμός παραμένει ασαφής, οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση των ενώσεων στις άλλες ανθρώπινες φυλές και να αποκαλύψει τη βιολογική λειτουργία του rs1564483 G & gt? A πολυμορφισμός στη ρύθμιση της έκφρασης Bcl-2.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας παρέχει τις πρώτες ενδείξεις και τα προκαταρκτικά ευρήματα ότι ο rs1564483 Α αλληλόμορφο που βρίσκεται στο 3′-UTR του

BCL2

γονίδιο που σχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε άνδρες Κινέζοι και με ευνοϊκή πρόγνωση προχωρήσει άνδρες NSCLC. Ωστόσο, τα ευρήματα αυτά πρέπει να επικυρώνονται από πρόσθετες βασισμένη στον πληθυσμό προοπτικές μελέτες, καθώς και ένστολοι κλινικές δοκιμές, καθώς και των πιθανών μοριακών μηχανισμών της rs1564438G & gt? Ένα πολυμορφισμός χρειάζεται διευκρίνιση από την περαιτέρω βιολογικές μελέτες

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε όλα τα άτομα που προσφέρθηκαν εθελοντικά να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη. Πρέπει επίσης να αναγνωρίσουμε Δρ Mu Chen του Χάρβαρντ Σχολή Δημόσιας Υγείας για τη βοήθεια γραφή του σε αυτό το χειρόγραφο.