Αφηρημένο

Ιστορικό

Σε προηγούμενες μετα-αναλύσεις, η χρήση ασπιρίνης έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Ωστόσο, η αβεβαιότητα παραμένει σχετικά με τις ακριβείς σχέσεις δόσης-κινδύνου και τη διάρκεια κινδύνου.

Μέθοδοι

συγκεκριμένων μελετών με αναζήτηση αρκετών αγγλικά και στα κινεζικά ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων και την αναθεώρηση των σχετικών άρθρων. Η δόση-απόκριση μετα-ανάλυση διεξήχθη με γραμμική παλινδρόμηση τάση και περιορίζεται κυβικά παλινδρόμησης spline. αναλύσεις των υποομάδων έγιναν για να διερευνήσει πιθανή ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Πιθανοί ετερογένεια υπολογίστηκε ως

Q

στατιστική και

I

2 αξία. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδα χωνί και ποσοτικά με δοκιμασία του Begg και Egger του.

Αποτελέσματα

Δώδεκα μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και του παχέος εντέρου παρατηρήθηκε τόσο στην συνολική ομάδα (RR = 0,74, 95% CI 0,64 έως 0,83 για τη δόση ασπιρίνης? RR = 0,80, 95% CI 0.75-0.85 για τη συχνότητα της χρήσης ασπιρίνης? RR = 0,75 , 95% CI 0,68 – 0,81 για χρόνια χρήση ασπιρίνης) και υποομάδες στρωματοποιημένη ανά φύλο και τον τόπο του καρκίνου. Η δόση-απόκριση μετα-ανάλυση έδειξε ότι υπήρχε 20% στατιστικά σημαντική μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου για 325 mg ασπιρίνης ανά ημέρα αύξηση, 18% μειωμένο κίνδυνο για 7 φορές ασπιρίνη ανά εβδομάδα αύξηση και 18% μειωμένο κίνδυνο για 10 χρόνια ασπιρίνη προσαύξηση .

Συμπέρασμα

μακροπρόθεσμη (& gt? 5 έτη), χαμηλής δόσης (75-325 mg ημερησίως) και την τακτική χρήση ασπιρίνης (2-7 φορές την εβδομάδα) μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Ye Χ, Fu J, Γιανγκ Υ, Chen S (2013) οι σχέσεις δόσης-Risk και Διάρκεια-Risk μεταξύ ασπιρίνη και τον καρκίνο του παχέος εντέρου: μια μετα-ανάλυση των Δημοσιεύθηκε κοόρτης Σπουδών . PLoS ONE 8 (2): e57578. doi: 10.1371 /journal.pone.0057578

Συντάκτης: Claudia Daniela andl, Πανεπιστήμιο Vanderbilt, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 10 Οκτωβρίου του 2012? Αποδεκτές: 22 του Ιανουαρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Φλεβάρη, 2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από ταμείο από το διεθνές πρόγραμμα συνεργασίας της Επιστήμης και Τεχνολογίας του Προεδρείου Guangzhou (Νο 2011J5200017). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και την ανάλυση δεδομένων και την ερμηνεία των δεδομένων

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή μορφή καρκίνου και η τέταρτη κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο [1], έτσι αποτελεσματικοί παράγοντες χημειοπροφύλαξης θα έχουν σημαντικές συνέπειες για τη δημόσια υγεία. χρήση ασπιρίνης έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο CRC σε δύο περιπτώσεις-ελέγχου και μελέτες κοόρτης [2] – [6]. Ο μηχανισμός προστασίας έχει αποδοθεί στην αναστολή μιας κυκλοοξυγενάσης (COX) -2 μονοπάτι να μειώσει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αναστέλλουν την αγγειογένεση, και επάγει απόπτωση [7], [8]. Μερικές μελέτες προτείνουν πιθανές βιολογικούς μηχανισμούς δράσης για ασπιρίνη που δεν περιλαμβάνουν την οδό COX-2, αλλά περιλαμβάνουν την ινσουλίνη που σχετίζονται με την οδό, την αναστολή του πυρηνικού παράγοντα-kappaβ, ή την προς τα πάνω ρύθμιση των γονιδίων καταστολής όγκων [9] – [11].

Δύο μετα-αναλύσεις των επιδημιολογικών μελετών σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ ασπιρίνης και CRC αναφέρονται χωριστά 29% [12] και 27% [13] τη μείωση του κινδύνου CRC με τη χρήση ασπιρίνης. Ωστόσο, οι σχέσεις δόσης-κινδύνου και τη διάρκεια κινδύνου δεν είναι σαφείς. Λίγες μελέτες κοόρτης ανέφεραν μια συσχέτιση δόσης-απόκρισης αντίστροφη μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και CRC συχνότητα [5] – [7], ενώ άλλες μελέτες κοόρτης δεν βρήκαν καμία ένωση ή σε ένα υπερυψωμένο σύνδεση μεταξύ των δύο [14] – [16]. Ως εκ τούτου, επιδιώξαμε να αντιμετωπίσει το ανεπίλυτο ζήτημα του κατά πόσον υπάρχει μια σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και του κινδύνου CRC, και να εξερευνήσετε την βέλτιστη δόση και τη διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης στην πρόληψη του CRC, ώστε να καθοδηγήσει την ορθολογική χρήση της ασπιρίνης ως χημειοπροληπτικές παράγοντας εναντίον των καρκίνων.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Η μετα-ανάλυση διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που PRISMA [17] και τη λίστα ελέγχου PRISMA ήταν παρατίθενται στον πίνακα S1 . Μια συστηματική έρευνα του MEDLINE, PUBMED, EMBASE, ISI Web, Web of Science, Wanfang και CNKI διεξήχθη για να προσδιορίσει επιδημιολογικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν από τον Ιανουάριο 1990 έως τον Ιούνιο του 2012. Η έρευνα διεξήχθη χρησιμοποιώντας οποιοδήποτε συνδυασμό των λέξεων-κλειδιών: [ασπιρίνη ή ΜΣΑΦ ή «μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ‘] και [‘ παχέος νεοπλάσματα» ή «CRC» ή «καρκίνωμα του παχέος ‘] και κινδύνου. Επιπλέον, οι σελίδες περιεχομένου των μεγάλων επιδημιολογικών περιοδικά και καταλόγους αναφοράς των σχετικών και αναθεώρηση άρθρα αναθεωρήθηκαν το χέρι. Η αναζήτηση περιορίστηκε σε μελέτες σε ανθρώπους και αγγλική γλώσσα χρησιμοποιήθηκε

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα κριτήρια ένταξης που απαιτούνται μελέτες για:. 1) έχουν ένα σχέδιο μελέτης κοόρτης? 2) παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη χρήση ασπιρίνης σε σχέση με CRC? 3) περιλαμβάνουν τρία ή περισσότερα ποσοτικά μετρήθηκε κατηγορίες έκθεσης του χρήση ασπιρίνης (όπως δόση, συχνότητα και διάρκεια)? 4) έχουν CRC επίπτωση όπως ορίζεται παραπάνω ως το τελικό σημείο? και 5) αναφέρουν αρχικά δεδομένα και περιλαμβάνουν δείκτες κινδύνου (HR) ή σχετικούς κινδύνους (RR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) (ή πληροφορίες που μας επιτρέπει να υπολογίσουμε τους). Μελέτες εξαιρέθηκαν εάν: 1) δεν είχαν δημοσιευθεί ως πλήρεις εκθέσεις, όπως περιλήψεις συνεδρίων και επιστολές προς τους συντάκτες? 2) α διατομής ή case-control σχέδιο χρησιμοποιήθηκε? 3) που βασίστηκαν σε επιλεγμένους ασθενείς με συγκεκριμένες ασθένειες (όπως αδενώματα, ελκώδη κολίτιδα ή πριν από τον καρκίνο). Όταν πολλές εκθέσεις δημοσιεύονται στον ίδιο πληθυσμό ή τον υποπληθυσμό, επιλέξαμε στη μετα-ανάλυση μόνο η πιο πρόσφατη και ενημερωτική.

Data Extraction

Τα στοιχεία που εξάγονται από κάθε μελέτη συμπεριέλαβε το όνομα του ο πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την ηλικία, το φύλο, τον αριθμό των ατόμων, η παρακολούθηση έτη, το site του καρκίνου, προσαρμογές, μέτρα έκβασης, κατηγορίες έκθεσης ασπιρίνη (συμπεριλαμβανομένης δόση, τη συχνότητα και τη διάρκεια), ΕΑ της CRC και το αντίστοιχο 95% ΚΠ για κάθε κατηγορία χρήσης ασπιρίνης. Σε όλο αυτό το χαρτί, RR χρησιμοποιείται για να αναφερθεί σε όλες τις εκτιμήσεις κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της ΕΑ ή ώρες. Δύο ερευνητές (XH Ye και JJ Fu), επανεξετάζονται από ανεξάρτητα και διασταυρώνονται τα στοιχεία, και τις διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση.

rescaling της έκθεσης

Όταν διαστήματα των κατηγοριών ασπιρίνης αναφέρθηκαν, το μέσο του διαστήματος επιλέχθηκε. Για την ανοικτή άνω χρονικό διάστημα, υπάρχουν τρεις μέθοδοι για τον υπολογισμό του μέσου σημείου: 1) 20% υψηλότερα από το χαμηλό τέλος του διαστήματος [18]? 2) 50% υψηλότερη από το κάτω άκρο του διαστήματος [19]? 3) 75% του πλάτους του εύρους του προηγούμενου κατηγορίας προστέθηκε στο κατώτερο όριο [20]. Εμείς επιλέξαμε την πρώτη μέθοδο (20% υψηλότερα από το χαμηλό τέλος του διαστήματος), το οποίο αποδείχθηκε ότι παράγουν μια καλύτερη τακτοποίηση από τους άλλους.

Στατιστική Ανάλυση

Εμείς ποσοτικά πρώτα τη σύνδεση της χρήσης ασπιρίνης με CRC κινδύνων με τη χρήση μετα-ανάλυση των εκτιμήσεων RR που σχετίζονται με την υψηλότερη και την χαμηλότερη κατηγορία πρόσληψης ασπιρίνης. Δεύτερον, η υποομάδα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με το φύλο (άνδρες ή γυναίκες) και το site του καρκίνου (παχέος εντέρου ή του ορθού) να διερευνήσει τον κίνδυνο CRC κάθε υποομάδας.

Για να προκύψει η σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και του κινδύνου CRC, χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο που προτείνει Ορσίνι και τη Γροιλανδία [21], [22] για να συγκεντρώσουν τις εκτιμήσεις κινδύνου. Εμείς χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ένα περιορισμένο μοντέλο παλινδρόμησης κυβικά πολύσφηνο (εντολή Stata RC_SPLINE) με τρεις κόμβους για τη δημιουργία σφήνας μεταβλητές, τότε αντλούν τη γενικευμένη τουλάχιστον εκτίμηση πλατείες τάση (εντολή Stata GLST) περιλαμβάνοντας μεταβλητές spline. Έχουμε τοποθετηθεί επίσης ένα άλλο μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης χωρίς τους όρους spline. Τέλος, η σημασία της τυχόν μη-γραμμικότητα εξετάστηκε με τη δοκιμασία του λόγου πιθανοτήτων που συνέκρινε το μοντέλο μόνο με το γραμμικό όρο και το μοντέλο τόσο με τη γραμμική και τα κυβικά όρους spline.

Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τόσο το Cochrane

Q

στατιστική (σημαντική σε

P

& lt? 0,1) και το

I

2 αξία.

I

2 σειρές των 25% -50%, 50% -75% και ≥75% θεωρήθηκαν αντιπροσωπεύουν χαμηλή, μέτρια και υψηλή ετερογένεια αντίστοιχα [23], [24]. ανάλυση των υποομάδων χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει την επίδραση του φύλου και το site του καρκίνου στην ετερογένεια.

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση του οικοπέδου χοάνη Begg και δοκιμάζονται με τη δοκιμή του Begg και δοκιμή Egger του (σημαντική σε

P

& lt? 0.1) [25], [26]. Επιπλέον, η μέθοδος τελειώματα-and-γέμισμα (εντολή Stata METATRIM) χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε την συγκεντρώνονται RR και 95% CI αν υπήρχε [27] παρατηρείται προκατάληψη δημοσίευση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata στατιστική έκδοση λογισμικού 10.0.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Η διαδικασία αναζήτησης βιβλιογραφίας και την επιλογή της μελέτης φαίνεται στο Σχήμα S1. Δώδεκα μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση, μεταξύ των οποίων πέντε μελέτες για τη δόση της ασπιρίνης χρήση [4], [15], [28] – [30], δέκα μελέτες για τη συχνότητα της ασπιρίνης χρήση [4] – και εννέα μελέτες για διάρκεια της ασπιρίνης χρησιμοποιούν [4], [5], [15], [28] – [33]. Όλες οι μελέτες με βάση το σχεδιασμό ομάδας. Μεταξύ των συμμετεχόντων, 18750 νέες περιπτώσεις του CRC κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης που κυμαίνονται 3-24 χρόνια. Οκτώ από αυτές τις μελέτες διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες, ενώ οι τέσσερις ήταν στην Ευρώπη [16], [28], [30], [33] (Πίνακες 1, 2, 3).

Η

υψηλότερη Versus χαμηλότερη δόση, συχνότητα και διάρκεια της ασπιρίνης χρησιμοποιείται

Οι συνολικές ΕΑ της CRC σύγκριση κατηγορίες της υψηλότερης και της χαμηλότερης δόση, τη συχνότητα και τη διάρκεια της ασπιρίνης που χρησιμοποιήθηκαν παρουσιάζονται στο Σχήμα 1. Σημαντικές μείωση του κινδύνου του CRC παρατηρήθηκε σε σχέση με τη δόση (RR = 0,74, 95% CI 0,64 – 0,83), τη συχνότητα (RR = 0,80, 95% CI 0.75-0.85), και η διάρκεια (RR = 0,75, 95% CI 0.68- 0.81) της ασπιρίνης που χρησιμοποιείται. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών σχετικά με τη δόση (

P

για ετερογένεια = 0,545,

I

2 = 0,0%), τη συχνότητα (

P

για ετερογένεια = 0,384,

I

2 = 40,7%), και η διάρκεια (

P

για ετερογένεια = 0.160,

I

2 = 31,1%).

Η συνδυασμένη σχετικός κίνδυνος επιτεύχθηκε με τη χρήση σταθερών αποτελεσμάτων μοντέλο. Γκρι τετράγωνο αντιπροσωπεύει σχετικού κινδύνου σε κάθε μελέτη, με τετράγωνο μεγέθους αντανακλώντας τη μελέτη, το ειδικό βάρος και το 95% CI αντιπροσωπεύονται από οριζόντιες γραμμές. Το διαμάντι υποδεικνύει εκτίμηση περίληψη κίνδυνο.

Η

ιστοσελίδα του καρκίνου (παχέος εντέρου ή του ορθού) και το φύλο (άνδρες ή γυναίκες) σε συνδυασμό της χρήσης ασπιρίνης αξιολογήθηκαν ξεχωριστά (Πίνακας 4). Οι εκτιμήσεις RR από αυτές τις υποομάδες ανάλυσης μεταβάλλεται μόνο ελαφρά και δεν υπάρχει σημαντική διαφορά, υποδεικνύοντας ότι η πρόσληψη ασπιρίνης συσχετίστηκε με συνέπεια με μειωμένο κίνδυνο CRC. Ο αριθμός των μελετών σχετικά με τη δόση της χρήσης ασπιρίνης ήταν πολύ μικρή για να εκτελέσει την ανάλυση υποομάδας για

Η

Οπτικός έλεγχος του οικοπέδου χοάνη και στατιστικών ελέγχων πρότεινε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης για μελέτες σχετικά με τη δόση (Σχήμα 2.? δοκιμασία Begg του

P

= 0.221? τεστ Egger του

P

= 0,119). Ελαφρά προκατάληψη δημοσίευση για μελέτες σχετικά με τη συχνότητα (Σχήμα 2? Δοκιμασία Begg του

P

= 0,076? Τεστ Egger του

P

= 0,019) και τη διάρκεια (Σχήμα 2? Δοκιμασία Begg του

P

= 0.283? τεστ Egger του

P

= 0,025) παρατηρήθηκε. Οι εκτιμήσεις RR διέφεραν μόνο ελαφρώς μετά τη χρήση της μεθόδου τελειώματα-and-γέμισμα για να ρυθμίσετε την πιθανή προκατάληψη δημοσίευση (RR = 0,75, 95% CI 0,66 έως 0,85, για τη δόση? RR = 0,82, 95% CI 0,76 έως 0,87, για τη συχνότητα? RR = 0,75, 95% CI 0,67 έως 0,84, για τη διάρκεια), υποδεικνύοντας ότι η χρήση ασπιρίνης συνδέεται σταθερά με μειωμένο κίνδυνο του CRC.

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση.

δόσης-απόκρισης Ανάλυση

σε μια τυχαία αποτελέσματα κυβικό μοντέλο πολύσφηνο που περιλάμβανε όλες τις μελέτες για τη δόση της χρήσης ασπιρίνης (mg /ημέρα), βρήκαμε στοιχεία που δείχνουν μια μη γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης ασπιρίνης χρήση και κίνδυνος CRC (

P

για τη μη γραμμικότητα = 0.020? Σχήμα 3). Το μειωμένο κίνδυνο CRC για τα 75 mg ανά ημέρα αύξηση της ασπιρίνης ήταν 0,90 (95% CI 0,86 – 0,94), και υπήρχε ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για την υψηλότερη δόση ασπιρίνης (RR = 0,80, 95% CI 0,74 έως 0,88, για 325 mg ανά ημέρα και RR = 0,74, 95% CI 0,65 έως 0,83, για 650 mg ανά ημέρα).

P

μη γραμμικότητα = 0.020. Συνεχής γραμμή αντιπροσωπεύει την εκτιμώμενη σχετικός κίνδυνος και οι dot-διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Οι διακεκομμένες γραμμές χρησιμοποιούνται για να εξηγήσουν το σχετικό κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου για διαφορετική δόση της χρήσης ασπιρίνης (RR = 0,90, 95% CI 0,86 έως 0,94, για 75 mg ανά ημέρα? RR = 0,86, 95% CI 0,81-0,91, για 163 mg ανά ημέρα? RR = 0,80, 95% CI 0,74 έως 0,88, για 325 mg ανά ημέρα? RR = 0,74, 95% CI 0,65 έως 0,83, για 650 mg ανά ημέρα)

Η

Η τυχαία. επιδράσεις κυβικά μοντέλο πολύσφηνο που περιλάμβανε όλες τις μελέτες για τη συχνότητα της χρήσης ασπιρίνης (ώρες /εβδομάδα) έδειξε μία μη-γραμμική σχέση μεταξύ CRC κίνδυνο και τη συχνότητα της χρήσης ασπιρίνης (

P

για μη-γραμμικότητα = 0,007? Σχήμα 4) . Το μειωμένο κίνδυνο CRC για δύο φορές την εβδομάδα χρήστη ασπιρίνης ήταν 0,92 (95% CI 0.88-0.95), και υπήρχε μια ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για 7 φορές την εβδομάδα χρήστη ασπιρίνη (RR = 0,82, 95% CI 0,78 – 0,87). Ωστόσο, δεν υπήρχε μια ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για περισσότερο από 7 φορές την εβδομάδα προσαύξησης (RR = 0,82, 95% CI 0,78 έως 0,87, για 10 φορές την εβδομάδα).

P

μη γραμμικότητα = 0.007. Συνεχής γραμμή αντιπροσωπεύει την εκτιμώμενη σχετικός κίνδυνος και οι dot-διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Οι διακεκομμένες γραμμές χρησιμοποιούνται για να εξηγήσουν το σχετικό κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου για διαφορετική συχνότητα της χρήσης ασπιρίνης (RR = 0,92, 95% CI 0.88-0.95, για δύο φορές την εβδομάδα? RR = 0,86, 95% CI 0,81-0,91, για 4 φορές την εβδομάδα? RR = 0,82, 95% CI 0,78 έως 0,87, για 7 φορές την εβδομάδα? RR = 0,82, 95% CI 0,78 έως 0,87, για 10 φορές την εβδομάδα)

Η

Η μη. γραμμική σχέση μεταξύ CRC κίνδυνο και τη διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης δεν είχε καμία σημασία στο κυβικό μοντέλο πολύσφηνο (

P

για μη-γραμμικότητα = 0,187), έτσι, ένα μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης ήταν εφοδιασμένο (

P

για γραμμική τάση & lt? 0,001? Σχήμα 5). Ο κίνδυνος του CRC μειώθηκε προοδευτικά και η διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης αυξηθεί. Ο κίνδυνος της CRC για 5 χρόνια χρήσης της ασπιρίνης ήταν 0,90 (95% CI 0.88-0.92). Υπήρχε μια τάση ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα η ασπιρίνη χρησιμοποιείται (RR = 0,82, 95% CI 0,78 έως 0,86, για 10 χρόνια και RR = 0,67, 95% CI 0,61 έως 0,73, για 20 χρόνια).

P

γραμμικότητα = 0.000. Συνεχής γραμμή αντιπροσωπεύει την εκτιμώμενη σχετικός κίνδυνος και οι dot-διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Οι διακεκομμένες γραμμές χρησιμοποιούνται για να εξηγήσουν το σχετικό κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου για διαφορετικούς διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης (RR = 0,90, 95% CI 0.88-0.92, για 5 χρόνια χρήσης ασπιρίνης? RR = 0,82, 95% CI 0,78 έως 0,86, για 10 χρόνια? RR = 0,74, 95% CI 0,69-0,79, για 15 χρόνια?. RR = 0,67, 95% CI 0,61 έως 0,73, για 20 χρόνια)

Η

Συζήτηση

σε αυτή την μετα-ανάλυση παρατηρούμε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της πρόσληψης της ασπιρίνης και κινδύνου CRC. Η μείωση του κινδύνου CRC είναι γύρω στο 20% -26%. Το εύρημα αυτό είναι συνεπές με την προηγούμενη συγκεντρωτική ανάλυση μελέτη παρατήρησης [13], η οποία ανέφερε περίπου 20% μείωση -30% στον κίνδυνο της CRC για την τακτική χρήση ασπιρίνης. Ωστόσο, η μελέτη περιλάμβανε τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων που θα μπορούσαν να υπόκεινται σε επιλογή και την ανάκληση προκατάληψη, που οδηγεί σε ετερογενή αποτελέσματα. Στην παρούσα μελέτη, περιλαμβάνει όλες τις μελέτες κοόρτης που δημοσιεύθηκε από το 1990 έως το 2012. Δεν υπάρχει καμία απόδειξη της ετερογένειας μεταξύ όλων των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτήν την ανάλυση, έτσι τα αποτελέσματα είναι πιο ακριβή. Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) έδειξε ότι η κατανάλωση ασπιρίνης μείωσε όχι μόνο τον κίνδυνο ορθοκολικού εμφάνισης αδενωμάτων ή επανάληψης [34] – [37], αλλά επίσης μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης, μακρινή μετάσταση και τη θνησιμότητα των CRC [38] – [42] . Εν κατακλείδι, τα στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες και μελέτες παρατήρησης υποστήριξε έναν ευεργετικό ρόλο της ασπιρίνης στην CRC.

Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες δεν παρέχουν σχέση δόσης-κινδύνου μεταξύ της πρόσληψης της ασπιρίνης και κινδύνου CRC. Στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση της σχέσης δόσης-απόκρισης μεταξύ της πρόσληψης της ασπιρίνης και του κινδύνου CRC. Χρησιμοποιώντας δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα της χρήσης ασπιρίνης, μια μονοτονικά φθίνουσα σχέση παρατηρήθηκε για χαμηλής συχνότητας πρόσληψη ασπιρίνης (RR = 0,92 για δύο φορές την εβδομάδα χρήστη ασπιρίνη? RR = 0,82 για 7 φορές την εβδομάδα), αλλά τα επίπεδα μείωσης των κινδύνων off για υψηλής πρόσληψη ασπιρίνης συχνότητα (RR = 0,82 για & gt? 7 φορές την εβδομάδα). Η τάση αυτή είναι συνεπής με την πρόσφατη συγκεντρωτική ανάλυση όλων των κινδύνων καρκίνου από μελέτες ασθενών-μαρτύρων αναφορά των διαφόρων κατηγοριών συχνότητας της χρήσης ασπιρίνης, αλλά οι σχέσεις δόσης-κινδύνου μεταξύ ασπιρίνης και του κινδύνου CRC είναι άγνωστες στην εν λόγω μελέτη [38]. Ένα ενδιαφέρον και νέο εύρημα στη μελέτη μας είναι η ύπαρξη ενός αποτελέσματος κατωφλίου μεταξύ της συχνότητας χρήσης ασπιρίνης και του κινδύνου CRC. Το όριο της ασπιρίνης συνδέεται με τον κίνδυνο του CRC είναι καθημερινό χρήστη, που υποδεικνύει καμία ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για & gt? Καθημερινοί χρήστες ασπιρίνης. Για τα δεδομένα σχετικά με τη δόση ασπιρίνης, αυτό δείχνει μια σημαντική σχέση δόσης-κινδύνου. Ένα νέο εύρημα είναι ότι ακόμη και με την πρόσληψη χαμηλή δόση ασπιρίνης (& lt? 75 mg /ημέρα), μια μείωση του κινδύνου CRC παρατηρήθηκε, αν και είναι λιγότερο από 10%. Σημειώνεται ότι οι δυο RCT της ασπιρίνης σε χαμηλή δόση δεν παρουσίασαν καμία μείωση του κινδύνου του καρκίνου του παχέος εντέρου [43], [44], και η συγκεντρωτική ανάλυση των δυο RCT της ασπιρίνης υψηλής δόσης έδειξε ότι η τακτική χρήση, τουλάχιστον 300 mg ασπιρίνης καθημερινά είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή πρόληψη του ορθοκολικού καρκίνου [41]. Ήταν αξιοσημείωτο ότι υπήρχε ένα 20% CRC μείωση του κινδύνου για την πρόσληψη ασπιρίνης 325 mg /ημέρα, αλλά μόνο μια μείωση του κινδύνου κατά 26% για τη διπλή δόση στη μελέτη μας. Αυτό το αποτέλεσμα που εμπλέκονται ότι η κλίμακα της μείωσης των κινδύνων είναι όλο και μικρότερα με την αύξηση της δόσης της πρόσληψης ασπιρίνης. Ωστόσο, αξίζει να συζητάμε αν είναι οικονομικά αποδοτική χρήση ασπιρίνης υψηλής δόσης ως χημειοπροφύλαξη έναντι CRC. Δεδομένου του μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών που προκαλούνται από την ασπιρίνη υψηλής δόσης [45] και σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της, η βέλτιστη δόση της ασπιρίνης για την πρόληψη του CRC μπορεί να είναι εντός του εύρους των 75-325 mg ανά ημέρα και 2-7 φορές την εβδομάδα , στην οποία μονοτονικά φθίνουσα σχέσεις δόσης-απόκρισης και παρατηρήθηκε μία μείωση περισσότερο από 10% του κινδύνου CRC. Υπήρξε κάποια στοιχεία ότι 81-325 mg καθημερινή χρήση ασπιρίνης μπορεί να μειώσει τη συχνότητα και την υποτροπή του ορθοκολικού αδενώματος [35] – [37], [46], και ότι η συνιστώμενη δόση ασπιρίνης για την δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου είναι 75-150 mg ημερησίως [47]. Τα επικαλυπτόμενα διαστήματα εμπιστοσύνης δείχνουν ότι η βέλτιστη δόση που συνιστάται στη μελέτη μας μπορεί να αποτρέψει αδενώματα του παχέος εντέρου και των καρδιαγγειακών παθήσεων ταυτόχρονα.

Η σχέση διάρκεια κινδύνου μεταξύ των ετών της χρήσης ασπιρίνης και του κινδύνου CRC είναι ακόμα ασαφής. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση της σχέσης δόσης-απόκρισης χρησιμοποιώντας δεδομένα για χρόνια χρήση ασπιρίνης. Ένα ενδιαφέρον εύρημα είναι ότι παρατηρήθηκε μια αρνητική γραμμική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου CRC και τη διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης. Ο κίνδυνος του CRC μειώθηκε κατά 10% για 5 χρόνια αύξηση της χρήσης ασπιρίνης, και ο μειωμένος κίνδυνος είναι σχεδόν διπλάσια όταν ασπιρίνη χρήση συνεχίστηκε για 10 χρόνια. Τρεις μετα-αναλύσεις από τυχαιοποιημένες και μελέτες παρατήρησης [13], [38], [41], επίσης, ανέφερε ότι υπήρχε μια ισχυρότερη μείωση του κινδύνου για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα τη χρήση ασπιρίνης, και η ευεργετική επίδραση της ασπιρίνης στην CRC ήταν εμφανής για όσους χρησιμοποιούν ασπιρίνη για περισσότερα από 5 χρόνια. Ως εκ τούτου, η μακροπρόθεσμη (τουλάχιστον 5 έτη) η χρήση ασπιρίνης συνιστάται για την πρόληψη της CRC.

Σε αναλύσεις υποομάδων από την ιστοσελίδα του καρκίνου, δεν υπάρχει καμία διαφορά στην εμφανή επίδραση στη Caner παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού. Αυτό το εύρημα είναι συνεπές με την προηγούμενη συγκεντρωτική ανάλυση [13]. Ωστόσο, πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες έκανε αναφορά ότι όφελος της ασπιρίνης ήταν μεγαλύτερη για καρκίνους στο εγγύς παχέος εντέρου από ότι σε άπω καρκίνων του παχέος εντέρου [40]. Αλλά οι μελέτες για εγγύς και άπω καρκίνων του παχέος εντέρου είναι πολύ περιορισμένα για να εκτελέσει την ανάλυση υποομάδας για. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των περιπτώσεων σε κάθε υποομάδα, τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Ως εκ τούτου, περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν τις δυνατότητες διαφορετική επίδραση της χρήσης ασπιρίνης με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τη διαφορά στην κανονική φυσιολογία, τους παράγοντες κινδύνου, τους μηχανισμούς της καρκινογένεσης, και τα μοριακά και γενετικά χαρακτηριστικά των καρκίνων [48] – [51] .

Αν και οι βιολογικοί μηχανισμοί είναι αβέβαιο, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η προστατευτική δράση της ασπιρίνης για καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με το φύλο, με βάση τις μετα-αναλύσεις από τις τυχαιοποιημένες μελέτες [52], [53]. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία διαφορά στο σεξ για χρήση ασπιρίνης και κινδύνου CRC στη μελέτη μας. Το εύρημα αυτό είναι συνεπές με την προηγούμενη στοιχεία από τυχαιοποιημένες και μελέτες παρατήρησης [41]. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των περιπτώσεων σε κάθε υποομάδα, πρέπει να δίνεται προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Οι επιβεβαιωτικές μελέτες για να διερευνήσει τις πιθανές διαφορές στο φύλο του προστατευτική επίδραση της ασπιρίνης.

Αρκετές πιθανούς περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης είναι αξίζει να συζητάμε. Πρώτον, η εγγενής περιορισμός των μελετών παρατήρησης σχετικά με τη χρήση ασπιρίνης, που σχετίζεται κυρίως σε σφάλματα μέτρησης στην έκθεση στην ασπιρίνη και η μεταβλητότητα του ορισμού χρήση ασπιρίνης σε όλες τις μελέτες. Αυτές οι ασυνέπειες μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την ετερογένεια όσον αφορά τις εκτιμήσεις κινδύνου σε όλες τις μελέτες. Δεύτερον, παρόλο που περιλαμβάνονται μόνο τα αποτελέσματα από τα πλήρως προσαρμοσμένα μοντέλα, τα αποτελέσματα μπορούν ακόμη να υποβληθούν σε υπολειπόμενη συγχυτική δράση ή άλλες προκαταλήψεις, γιατί διαφορετικά μελέτες μπορεί να προσαρμοστεί για διαφορετικούς συμπαράγοντες. Τρίτον, δεν είχαμε επιχειρήσει να αποκαλύψει αδημοσίευτες μελέτες και μόνο περιλαμβάνονται μελέτες που είχαν τρία ή περισσότερα ποσοτικά μετρήθηκε κατηγορίες έκθεσης της χρήσης ασπιρίνης (όπως τη δόση, τη συχνότητα και τη διάρκεια), η οποία θα μπορούσε να φέρει μια προκατάληψη δημοσίευση και την επίδραση της ασπιρίνης ως chemopreventive μπορεί να είναι πάνω από υπογράμμισε. Ωστόσο, οπτική επιθεώρηση του οικοπέδου χωνί και στατιστικές δοκιμές δείχνουν καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης για μελέτες σχετικά με τη δόση, και μόνο ελαφρές αποκλίσεις δημοσίευση για μελέτες σχετικά με τη συχνότητα και τη διάρκεια σημείωσε. Επιπλέον, οι εκτιμήσεις ποικίλλουν RR μόνο ελαφρώς μετά τη χρήση της μεθόδου τελειώματα-and-γέμισμα για να ρυθμίσετε την πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Τέλος, και οι δύο δόση και τη διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τον κίνδυνο CRC, αλλά οι περισσότερες από τις περιλαμβάνονται μελέτες δεν παρέχουν στοιχεία σχετικά με αθροιστική δόση (δισκίο-χρόνου). Κατά συνέπεια, δεν είχαμε επαρκή στοιχεία για την αξιολόγηση του κινδύνου CRC που συνδέονται με την αθροιστική δόση.

Τα πλεονεκτήματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι τα εξής. Τα δεδομένα ασπιρίνη παρατηρήθηκαν προοπτικά, ελαχιστοποιώντας έτσι την επίδραση των σφαλμάτων στην ανάκληση και τις προκαταλήψεις που σχετίζονται με τη συλλογή ελλιπή στοιχεία από τους συμμετέχοντες, ιδιαίτερα εκείνων με μοιραία διαγνώσεις. Επιπλέον, δεν υπάρχει ένδειξη ετερογένειας μεταξύ όλων των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση. Επιπλέον, οι πληροφορίες για τη σχέση με τη δόση, τη συχνότητα και τη διάρκεια της χρήσης ασπιρίνης θεωρήθηκε προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα τη δόση κινδύνου και τις σχέσεις διάρκειας κινδύνου.

Εν κατακλείδι, ένα εντελώς νέο εύρημα στη μελέτη μας είναι η ύπαρξη ενός αποτελέσματος ορίου μεταξύ της πρόσληψης της ασπιρίνης και του κινδύνου CRC, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συνιστώμενη δόση ασπιρίνης για την πρόληψη του CRC είναι 75-325 mg ημερησίως και 2-7 φορές την εβδομάδα. Επιπλέον, παρατηρήθηκε γραμμική σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της διάρκειας χρήσης και προστασία από τον καρκίνο, έτσι ώστε μακροπρόθεσμα (& gt? 5 χρόνια) συνεπή χρήση της ασπιρίνης φαίνεται αναγκαία για να επιτευχθεί μια προστατευτική επίδραση. Εν κατακλείδι, η μακροχρόνια, χαμηλής δόσης και η τακτική χρήση ασπιρίνης συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο του CRC. Οι πιθανές βλάβες που σχετίζονται με τη χρήση ασπιρίνης και τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την μετάφραση των αποτελεσμάτων στην κλινική πράξη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

PRISMA Διάγραμμα ροής της αναζήτησης βιβλιογραφίας και επιλογής σπουδών

doi:. 10.1371 /journal.pone.0057578.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

PRISMA λίστα ελέγχου αυτής της μετα-αναλύσει

doi:. 10.1371 /journal.pone.0057578.s002

(DOC)