Αφηρημένο

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνή μορφή καρκίνου. Το ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα είναι περίπου 5%, κατά συνέπεια, εναλλακτικές θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία αυτής της ασθένειας είναι κριτικά χρειάζεται. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι το λιπίδιο βιοσυνθετικές οδούς, ιδιαίτερα τη σύνθεση λιπαρών οξέων και αποκορεσμού, είναι ελπιδοφόρα μοριακοί στόχοι για τη θεραπεία του καρκίνου. Έχουμε αναφέρει προηγουμένως ότι η αναστολή της stearoylCoA δεσατουράσης-1 (SCD 1), το ένζυμο που παράγει μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (MUFA), παρεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του πνεύμονα, επιβίωση και διεισδυτικότητα, και μειώνει δραματικά σχηματισμό όγκων σε ποντίκια. Στην παρούσα έκθεση, δείχνουμε ότι η αναστολή της δράσης SCD σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα πνεύμονα με το μικρό αναστολέα SCD μόριο CVT-11127 μειωμένη σύνθεση λιπιδίων και διαταραχή του πολλαπλασιασμού αναστέλλοντας την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου μέσω της G

1 /S όριο και με προκαλώντας προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Αυτές οι μεταβολές που προκύπτουν από αποκλεισμό SCD αντιστράφηκαν πλήρως είτε ελαϊκό (18: 1η-9), παλμιτελαϊκό οξύ (16: 1η-7) ή cis-βαξενικό οξύ (18: 1η-7) που καταδεικνύει ότι η οίδ-μονοακόρεστα αποτελούν βασικά μόρια για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Επιπροσθέτως, συν-επεξεργασία των κυττάρων με CVT-11127 και CP-640,186, ενός αναστολέα ειδικού ακετυλΟοΑ καρβοξυλάσης (ACC), δεν ενίσχυσε την επίδραση αναστολής της ανάπτυξης αυτών των ενώσεων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αναστολή της ACC ή SCD 1 επηρεάζει μια παρόμοια στόχο κρίσιμη για την κυτταρική πολλαπλασιασμός, πιθανόν MUFA, το κοινό προϊόν λιπαρού οξέος στο μονοπάτι. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από την παρατήρηση ότι εξωγενείς ελαϊκό οξύ αντιστρέφει το αποτέλεσμα αντι-ανάπτυξης αναστολέων SCD και ACC. Τέλος, εξωγενές ελαϊκό οξύ αποκατασταθεί η παγκόσμια μειωμένα επίπεδα κυτταρικών λιπιδίων σε κύτταρα που υποβάλλονται σε αποκλεισμό της δράσης SCD, υποδεικνύοντας ότι η σύνθεση δραστικών λιπιδίων απαιτείται για το οξύ με τη μεσολάβηση αποκατάσταση οξέα του πολλαπλασιασμού σε SCD 1-ανέστειλε κύτταρα. Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι SCD 1 ελέγχει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης και, κατά συνέπεια, το συνολικό ποσοστό του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων μέσω MUFA μεσολάβηση ενεργοποίηση της σύνθεσης των λιπιδίων

Παράθεση:. Hess D, Chisholm JW, Ιγάλ RA (2010) Αναστολή της StearoylCoA δράση δεσατουράσης Blocks Κύκλου Κυττάρου Πρόοδος και επάγει προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα. PLoS ONE 5 (6): e11394. doi: 10.1371 /journal.pone.0011394

Επιμέλεια: Alfons Navarro, Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης, Ισπανία

Ελήφθη: 11, Απρ του 2010? Αποδεκτές: 2 Ιουνίου, 2010? Δημοσιεύθηκε: 30, Ιουνίου, 2010

Copyright: © 2010 Hess et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από κεφάλαια από τη Σχολή Περιβάλλοντος και Βιολογικών Επιστημών και της Johanna και Charles Ίδρυμα Busch, Πανεπιστήμιο Rutgers, και επιχορήγηση Hatch από το Υπουργείο Γεωργίας των ΗΠΑ. Gilead Sciences Inc. παρέχεται CVT-11127 στην υποστήριξη των μελετών και JWC συνέβαλαν επιστημονικά με την ερμηνεία των δεδομένων και τη σύνταξη του χειρογράφου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. JWC είναι υπάλληλος και μέτοχος της Gilead Sciences Inc. (Palo Alto) και μια εφευρέτης σε σχετικές SCD δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και αρκετές αιτήσεις ευρεσιτεχνίας SCD.

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στον ανεπτυγμένο κόσμο. Το ποσοστό επιβίωσης 5-ετών είναι -15% για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, και μειώνεται σε ~ 5% σε άτομα με μεταστατικό καρκίνο του [1], ως εκ τούτου νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που βασίζονται σε νέα μοριακών στόχων απαιτείται. Τα τελευταία χρόνια, μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η συστατική ενεργοποίηση της βιοσύνθεσης λιπιδίων, ιδιαίτερα τη σύνθεση του κορεσμένου (SFA) και μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (MUFA), είναι ένα κρίσιμο γεγονός στην καρκινογένεση [2], [3], υποδηλώνοντας ότι lipogenic οδοί μπορεί είναι πολύτιμη στόχοι για παρέμβαση του καρκίνου. SCD είναι μια οικογένεια Δ9-λιπαρών οξέων ισομορφές αποκορεστάση που μετατρέπει SFA σε μονοακόρεστα [4]. Δύο ισομορφές είναι παρούσα σε ανθρώπους? SCD1, η οποία εκφράζεται στους περισσότερους ιστούς ενηλίκων, και SCD5, η οποία εκφράζεται έντονα σε ιστούς του εμβρύου και του εγκεφάλου των ενηλίκων [5], [6]. Έχει δειχθεί ότι κακοήθη μετασχηματισμό σε κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα συσχετίζεται θετικά με την δραστικότητα SCD1 και έκφρασης [7]. Επιπλέον όταν αρκετές καρκινικές κυτταρικές σειρές σε διαλογή με βιβλιοθήκη siRNA κατά 3.700 γονίδια για τον εντοπισμό κατάλληλοι στόχοι για την επαγωγή κυτταροτοξικότητας και θανάτου κυττάρου, SCD 1 ήταν ένας από τους κύριους στόχους που προσδιορίζονται [8]. Στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα, κατάργηση της γονιδιακής έκφρασης SCD1 οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση των λιπιδίων de novo, μειωμένο συντελεστή πολλαπλασιασμού των κυττάρων, η απώλεια της αγκύρωση-ανεξάρτητη ανάπτυξη και υψηλότερα ποσοστά κεραμιδιού-ανεξάρτητη απόπτωση [9]. Αυτά τα ευρήματα εμπλέκουν έντονα SCD 1 στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της διεισδυτικότητας και επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

SCD 1 παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό του όγκου και την ανάπτυξη. Στα ποντίκια, το επίπεδο υποβάθρου της έκφρασης SCD 1 συσχετίζεται με προδιάθεση σε ήπαρ καρκινογένεση? τρωκτικά με υψηλότερα επίπεδα SCD 1 είναι πιο ευαίσθητα σε επαγωγή καρκίνου [10]. Περαιτέρω, χρησιμοποιώντας αθυμικούς «γυμνούς» ποντικούς, δείξαμε για πρώτη φορά ότι τα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα με μειωμένα επίπεδα SCD1 εμφανίζουν σοβαρά μειωμένη ικανότητα για σχηματισμό και την πρόοδο της ανάπτυξης του όγκου του όγκου, γεγονός που υποδηλώνει ότι SCD 1 είναι ένας κρίσιμος παράγοντας στην ογκογένεση [11] .

Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν [9], [11], [12] ότι SCD 1, μετατρέποντας SFA σε μονοακόρεστα, ρυθμίζει τη λιπογένεση καρκινικό κύτταρο με: i) τη διατήρηση ACC σε κατάσταση ενεργοποίησης του αν η μετατροπή των κορεσμένων acylCoAs που είναι αλλοστερικοί αναστολείς της ACC σε μονοακόρεστα? ii) την προώθηση της αποφωσφορυλίωσης και αδρανοποίηση του ΑΜΡΚ, το κύριο αισθητήρα καυσίμου των καρκινικών κυττάρων που στοχεύει ACC για φωσφορυλίωση /απενεργοποίηση? και iii) την επαγωγή της ενεργοποίησης του μονοπατιού Akt, το οποίο ενεργοποιεί την έκφραση των βασικών lipogenic ενζύμων [3]. Ενώ αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν σαφώς SCD 1 ως κεντρικό ρυθμιστή της λιπογένεσης σε καρκινικά κύτταρα, δεν εξηγούν πλήρως πώς SCD1 και λιπογένεση αλληλεπιδρούν στη ρύθμιση των καρκινικών κυττάρων μιτογένεση και μετασχηματισμού.

Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η ρόλο της SCD 1 σε διαμόρφωση εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου. Χρησιμοποιώντας ένα νέο μικρό μόριο αναστολέα της δράσης SCD, διαπιστώσαμε ότι η οξεία φαρμακολογική αναστολή της SCD 1 σε κύτταρα πνεύμονα εμποδίζει τη δίοδο των κυττάρων ποδηλασίας από το G

1 σε S-φάση και επάγει την είσοδο των κυττάρων σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Επιπλέον, σε κύτταρα επωάζονται με ένα μικρό μόριο αναστολέα του ACC, ενός περιορισμού του ρυθμού lipogenic ένζυμο που διαμορφώνεται από τα επίπεδα δράσης SCD 1, παρατηρήθηκαν παρόμοιες μεταβολές στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Συνεπής με τη σύνθεση λιπαρών οξέων είναι η κοινή οδός στόχος, δεν υπήρχε συνεργική κυτταροστατική επίδραση όταν τα κύτταρα επωάστηκαν με τόσο σε ACC και αναστολέα SCD.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά