Αφηρημένο

Οι κλινικές επιπτώσεις των μεταλλάξεων KRAS σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παραμένουν ασαφείς. Αξιολογήσαμε αναδρομικά την προγνωστική και προβλεπτική αξία των μεταλλάξεων KRAS σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Μεταξύ των 484 ασθενών με διαθέσιμα αποτελέσματα και για τις δύο KRAS και EGFR μεταλλάξεις, 39 (8%) είχαν KRAS και 182 (38%) EGFR μεταλλάξεις, με δύο περιπτώσεις που έχουν και τα δύο μεταλλάξεις. Η διάμεση συνολική επιβίωση για ασθενείς με KRAS μεταλλάξεις, μεταλλάξεις του EGFR, ή και τα δύο άγρια ​​είδη ήταν 7,7, 38,0, και 15,0 μήνες αντίστοιχα (P & lt? 0.001). Η μετάλλαξη KRAS ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας κακής στην πολυπαραγοντική ανάλυση (αναλογία κινδύνου = 2,6, 95% CI: 01.08 – 03.07). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) για την αγωγή με πεμετρεξίδη που βασίζεται στην ομάδα μετάλλαξη KRAS ήταν 14% και 2,1 μήνες, κατώτερα από αυτά (28% και 3,9 μήνες) στην ομάδα του άγριου τύπου KRAS. KRAS μετάλλαξη έτειναν να συνδέονται με τα αποτελέσματα κατώτερη θεραπεία μετά gemcitabine χημειοθεραπεία με βάση, ενώ δεν υπήρξε καμία διαφορά όσον αφορά το σχήμα ταξάνη που βασίζεται. Αν και οι κλινικές εκβάσεις σε αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR (TKIs) φαινόταν να είναι καλύτερα σε ασθενείς με KRAS άγριου τύπου από ό, τι τα άτομα με μεταλλάξεις KRAS, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά ανταπόκρισης και PFS ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS, όταν κατάσταση μετάλλαξης του EGFR θεωρήθηκε. Δύο ασθενείς με τόσο KRAS και EGFR μεταλλάξεις έδειξαν μερική ανταπόκριση σε EGFR TKIs. Αν και G12D μετάλλαξη εμφανίστηκε πιο συχνά σε μη καπνιστές, δεν υπήρχε διαφορά στην κλινική έκβαση, σύμφωνα με KRAS γονότυπους. Αυτά τα αποτελέσματα πρότειναν οι μεταλλάξεις KRAS έχουν ανεξάρτητη προγνωστική αξία, αλλά μια περιορισμένη προγνωστική ρόλο για EGFR TKIs ή κυτταροτοξική χημειοθεραπεία σε προχωρημένο NSCLC

Παράθεση:. Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Πάρκο Κ (2013) προγνωστική και προβλεπτική αξία των KRAS μεταλλάξεις σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10.1371 /journal.pone.0064816

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Μ D. Anderson Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 Φεβρουαρίου, 2013? Αποδεκτές: 18 Απριλίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: May 28, 2013

Copyright: © 2013 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την κορεατική Υγείας 21 R & amp? D Έργου, Υπουργείο Υγείας & amp? Πρόνοιας, την Κορέα, τη χορήγηση A040041. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σχετίζονται παρά τις εντατικές αντικαρκινική θεραπεία και τη βελτίωση των κλινικών τρόπων δει στις πρόσφατες δεκαετίες. Προκειμένου να παρέχουν πιο εξατομικευμένη θεραπεία για NSCLC, μια μεγάλη προσπάθεια έχει γίνει, στοχεύουν εναντίον αρκετών οδών σηματοδότησης που περιλαμβάνουν υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Η κλινική δραστικότητα του EGFR παράγοντα στόχευσης, αναστολέας της τυροσινικής κινάσης (TKI), όπως gefitinib και erlotinib, συνδέεται στενά με την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR στο ΜΜΚΠ, και την κλινική σημασία των μεταλλάξεων του EGFR ως θετικό προγνωστικός παράγοντας για τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ έχει τεκμηριωθεί καλά [1] – [5].

Όπως μεταλλάξεις του EGFR, KRAS μεταλλάξεις συχνά εμφανίζονται γενετικές αλλαγές σε NSCLC, που βρέθηκαν στο 15% έως 30% του NSCLC μεταξύ των δυτικών ασθενών, αν και η συχνότητα είναι χαμηλότερη σε Ασιάτες ασθενείς [ ,,,0],6] – [11]. Ωστόσο, οι κλινικές επιπτώσεις των μεταλλάξεων KRAS παραμένουν ασαφείς. Αν και μερικές μελέτες έχουν καθοριστεί προηγουμένως τη μετάλλαξη KRAS ως φτωχός προγνωστικός παράγοντας σε NSCLC [12] – [14], άλλοι απέτυχαν να αναπαράγουν αυτά τα αποτελέσματα [6], [8], [15] – [17]. Επιπλέον, KRAS μετάλλαξη έχει προταθεί ως μηχανισμός της πρωτογενούς αντίστασης σε EGFR ΤΚΙ [18], και πολλές μελέτες έδειξαν φτωχή κλινική έκβαση να EGFR TKIs σε ασθενείς με NSCLC που φέρουν μετάλλαξη KRAS [7], [9], [19], [20]. Ωστόσο, η ανάλυση της πρόβλεψης ρόλος της μετάλλαξης του KRAS για θεραπεία EGFR ΤΚΙ μπορεί να συγχέεται με την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR [21]. Ως εκ τούτου, η προγνωστική αξία του KRAS μετάλλαξης για θεραπεία EGFR ΤΚΙ θα πρέπει να αναλυθεί με εξετάζεται η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR.

Τα αντιφατικά αποτελέσματα όσον αφορά τα προγνωστικά και προβλεπτική αξία των μεταλλάξεων KRAS είναι εν μέρει προκλήθηκε από την ετερογένεια και το μικρό μέγεθος του πληθυσμού της μελέτης. Επιπλέον, πολλές προηγούμενες μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με πλήρη εκτομή καρκίνου του πνεύμονα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να βρείτε μικρές, αλλά σημαντικές επιπτώσεις ενός βιοδείκτη σχετικά με τα αποτελέσματα της επιβίωσης ή θεραπεία μετά τη χημειοθεραπεία.

Είναι ενδιαφέρον, KRAS μεταλλάξεις ήταν πρόσφατα προτείνεται ως ευαισθητοποίηση όγκων σε πεμετρεξίδη, ενδεχομένως με ρύθμιση προς τα πάνω ενός microRNA που μπορούν να ρυθμίζουν προς τα κάτω KRAS [22]. Η παρατήρηση αυτή μπορεί να είναι σημαντική, δεδομένου ότι, αν είναι αλήθεια, θα μπορούσε να επηρεάσει το πώς οι ασθενείς έχουν επιλεγεί στις κλινικές δοκιμές που διερευνούσαν νέοι παράγοντες στόχευσης για την οδό KRAS, καθώς και το πώς οι ασθενείς αντιμετωπίζονται στην κλινική πρακτική.

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί κατά πόσον υπάρχει οποιαδήποτε διαφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας σε διάφορους τύπους των χημειοθεραπευτικών σχημάτων ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης του KRAS, αλλά και για τη διερεύνηση της προγνωστικής ρόλο αυτού του βιοδείκτη.

ασθενείς και Μέθοδοι

ασθενείς και τη συλλογή δεδομένων

Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι είχαν ιστολογικά διάγνωση του προχωρημένου NSCLC σε Samsung Ιατρικό Κέντρο από τον Ιανουάριο του 2006 και τον Ιανουάριο του 2011. μεταξύ αυτών, οι ασθενείς που έλαβαν παρηγορητική χημειοθεραπεία και είχαν όγκους γνωστή και για τις δύο KRAS και την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR είχαν συμπεριληφθεί σε αυτή τη μελέτη.

τα αρχικά χαρακτηριστικά και τα κλινικά αποτελέσματα για τους χορηγούνται χημειοθεραπευτικά σχήματα που αποτελούνται από πρώτης έως τρίτης γραμμής χημειοθεραπεία αναδρομικά. το κάπνισμα ορίστηκε ως ποτέ (& lt? 100 τσιγάρα ζωής), πρώην (κλείστε ≥1 έτους πριν από τη διάγνωση), ή νυν καπνιστές (κλείσετε & lt? 1 χρόνια πριν από τη διάγνωση). Η ποσότητα του καπνίσματος κατηγοριοποιήθηκε ως μηδέν, 30 πακέτα-χρόνια ή λιγότερο, και περισσότερο από 30 py. Χημειοθεραπευτικών σχημάτων κατηγοριοποιήθηκαν σε 4 τύπους: την πεμετρεξίδη-based, σχήματα γεμσιταβίνη-based, ταξάνη-based (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη), και EGFR ΤΚΙ (gefitinib ή ερλοτινίμπη). Το αποτέλεσμα ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία ορίστηκε με βάση την ανταπόκριση Κριτήρια Αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST). Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Θεσμικών Αναθεώρηση της Samsung Medical Center. Η απαίτηση της ενήμερης συγκατάθεσης είχε αρθεί η μελέτη βασίστηκε στις αναδρομικές αναλύσεις των υφιστάμενων διοικητικών και κλινικών δεδομένων.

EGFR και KRAS δοκιμές μετάλλαξης

ελήφθησαν δείγματα όγκου για όλους τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη από διαγνωστικές ή χειρουργικές διαδικασίες. Οι αναλύσεις μεταλλάξεων του

EGFR

(εξόνια 18-21) και

KRAS

(εξόνια 2, 3) διεξήχθησαν με κατευθυντικό αλληλούχιση του αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) θραύσματα ενισχύθηκαν με γονιδιωματικό DNA από παραφίνη -embedded ιστού. PCR πραγματοποιήθηκε σε έναν όγκο 20 μL που περιέχει 100 ng του εκμαγείου DNA, 10 χ ρυθμιστικό διάλυμα PCR? 0.25 mMdNTPs, 10 pmol αρχικά τεμάχια και 1,25 μονάδες Taq DNA πολυμεράσης (Intron, Κορέα). Τα προϊόντα PCR ηλεκτροφορήθηκαν σε πηκτώματα 2% αγαρόζης και καθαρίστηκαν με ένα κιτ καθαρισμού QIAquick PCR (Qiagen, Hilden, Germany). Αμφίδρομη αλληλούχιση διεξήχθη χρησιμοποιώντας το BigDye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) σε έναν ΑΒΙ 3130xl γενετική αναλυτή (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Στατιστική ανάλυση

Η σχέση μεταξύ KRAS ή μεταλλάξεις του EGFR με άλλα κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά αναλύθηκε με χ

2 δοκιμές. Το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση.

Η διαφορά στα ποσοστά ανταπόκρισης μετά από κάθε χημειοθεραπευτική αγωγή σύμφωνα με KRAS ή μετάλλαξη του EGFR κατάσταση αναλύθηκε με χ

2 δοκιμές. Η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) μετρήθηκαν από την ημέρα της διάγνωσης του προχωρημένου καρκίνου του πνεύμονα και από την ημέρα έναρξης της κάθε χημειοθεραπευτική αγωγή, αντίστοιχα, και αναλύθηκαν από τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank. Μια πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ανάλυσης παλινδρόμησης του Cox για την αξιολόγηση του ανεξάρτητο προγνωστικό ρόλο του κάθε κλινικοπαθολογική παράγοντα.

Επιπλέον, OS σύμφωνα με τους διάφορους τύπους των μεταλλάξεων KRAS αναλύθηκαν για τον προσδιορισμό των πιθανών προγνωστικών διαφορές με βάση KRAS γονότυπους . Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SPSS 19.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), και η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε p ≤ 0,05.

Αποτελέσματα

Διανομές KRAS και οι μεταλλάξεις του EGFR

κατά τη διάρκεια της μελέτης, 1.824 ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα από προχωρημένο NSCLC σε Samsung Medical Center. Μεταξύ αυτών, 664 (36%) των ασθενών που παραπέμφθηκαν για KRAS ή δοκιμές μετάλλαξης του EGFR. Ωστόσο, μόνο οι μεταλλάξεις του EGFR εξετάστηκαν σε 112 ασθενείς, ούτε KRAS ούτε δοκιμή μετάλλαξης EGFR δεν θα μπορούσε να γίνει σε 32 ασθενείς λόγω της μικρής ποσότητας του DNA του όγκου, και 11 περιπτώσεις που δεν ελέγχθηκαν τόσο για εξόνιο 19 και 21 μεταλλάξεις του EGFR είχαν ταξινομηθεί ως άγνωστη κατάσταση μετάλλαξης. Κατά συνέπεια, τόσο KRAS και EGFR αποτελέσματα μετάλλαξης ήταν διαθέσιμα σε 509 ασθενείς. Αποκλείσαμε περαιτέρω 25 περιπτώσεις με προχωρημένο NSCLC οι οποίοι δεν είχαν λάβει παρηγορητική χημειοθεραπεία στο νοσοκομείο μας. Ως αποτέλεσμα, 484 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση (Εικ. 1).

Συνολικά, 484 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με έγκυρα αποτελέσματα και για τις δύο KRAS κατάσταση μετάλλαξης /EGFR και χημειοθεραπεία περιλήφθηκαν. Υπήρχαν 39 μεταλλάξεις KRAS, 182 μεταλλάξεις του EGFR, 265 και οι δύο άγρια ​​είδη. Είναι ενδιαφέρον ότι, δύο ασθενείς είχαν όγκους που φέρουν ταυτόχρονα τόσο KRAS και EGFR μεταλλάξεις.

Η

μεταλλάξεις KRAS ανιχνεύθηκαν σε όγκους από 39 (8%) και EGFR σε 182 (38%) ασθενείς. Δύο όγκοι είχαν ταυτόχρονα μεταλλάξεις τόσο για KRAS και EGFR (G12V /διαγραφή στο εξόνιο 19, G12D /L858R). Οι περισσότεροι μεταλλάξεις KRAS (95%) εμφανίστηκε στο κωδικόνιο 12 (13 G12D, 10 G12V, εννέα G12C, τρία G12A, μία G12S, και ένας G12K) με μία μετάλλαξη σε κάθε κωδικόνιο 13 (G13D) και το κωδικόνιο 61 (Q61H). Οι περισσότεροι μεταλλάξεις του EGFR (88%) ήταν τυπικά μεταλλάξεις (103 διαγραφές στο εξόνιο 19 και 61 μεταλλάξεις L858R στο εξόνιο 21). Οι άλλες μεταλλάξεις του EGFR ήταν τα παρακάτω: 11 μεταλλάξεις στο εξόνιο 20 (G796S, S768I, V786M, τρεις επαναλήψεις, και πέντε ενθέσεις), έξι μεταλλάξεις στο εξόνιο 18 (τρία G719A, δύο S720F, και ένας G719S), και μία μετάλλαξη L747P σε εξώνιο 19.

Η κατανομή των μεταλλάξεων KRAS ήταν σημαντικά διαφορετική από την κατάσταση και το ποσό του καπνίσματος στην μονοπαραγοντική ανάλυση (Πίνακας 1) κάπνισμα. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η τρέχουσα κατάσταση του καπνίσματος ήταν σημαντικά σχετίζεται με τα ποσοστά μετάλλαξης υψηλότερη KRAS (λόγος πιθανοτήτων = 2.7? 95% CI: 1.1 – 6.7). Παρά το γεγονός ότι αρκετές κλινικές χαρακτηριστικά όπως το φύλο, ιστολογία, το κάπνισμα, η ποσότητα του καπνίσματος που σχετίζονται με την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR στην μονοπαραγοντική ανάλυση, μόνο αδενοκαρκίνωμα βρέθηκε να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για μεταλλάξεις του EGFR (Αποδόσεις αναλογία = 5,4, 95% CI: 2,1 έως 14,0).

Η

προγνωστική αξία της KRAS μεταλλάξεις

με διάμεσος χρόνος για την παρακολούθηση των 30 μηνών, 312 εκδηλώσεις θάνατο τεκμηριώθηκαν. Το λειτουργικό σύστημα, σύμφωνα με τα κλινικά χαρακτηριστικά παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, οι γυναίκες, οι νεότεροι ασθενείς (& lt? 65 ετών), ποτέ καπνιστές και ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα, υποτροπιάζουσα νόσο μετά από θεραπευτική λειτουργία, KRAS όγκους φυσικού τύπου, και EGFR μετάλλαξη όγκοι που σχετίζονται με μεγαλύτερη επιβίωση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, KRAS μεταλλάξεις (Αναλογία κινδύνου [HR] = 2,6, 95% CI: 1.8 – 3.7) και το στάδιο IV (HR = 1,8, 95% CI: 01.01 – 03.01) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της κακής πρόγνωσης, και οι μεταλλάξεις του EGFR ήταν ένας ανεξάρτητος καλό προγνωστικό παράγοντα (HR = 0,4, 95% CI: 0,3-0,5)

η

Για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ KRAS και οι μεταλλάξεις του EGFR στην ανάλυση επιβίωσης, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες.: μεταλλάξεις KRAS, οι μεταλλάξεις του EGFR, και οι δύο άγρια ​​ομάδες τύπου. Δύο ασθενείς με τόσο KRAS και οι μεταλλάξεις του EGFR εξαιρέθηκαν από την ανάλυση αυτή. Οι καμπύλες επιβίωσης των τριών ομάδων ήταν καλά διαχωρισμένο (Εικ. 2). Η διάμεση OS για τους ασθενείς με KRAS μεταλλάξεις, μεταλλάξεις του EGFR, ή και τα δύο άγρια ​​είδη ήταν 7,7, 38,0, και 15,0 μήνες αντίστοιχα (P & lt? 0.001). Η διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των τριών ομάδων παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα με διάμεση OS 7,7, 38,0, και 16,1 μήνες, αντιστοίχως (Ρ & lt? 0.001), από την άλλη πλευρά, δεν ήταν σημαντική σε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα οφείλεται σε μικρό αριθμό ασθενών με μετάλλαξη KRAS (n = 1) ή μετάλλαξη EGFR (n = 5), (Σχ. S1). Η στατιστική σημαντικότητα διατηρήθηκε επίσης κατά τη σύγκριση της OS ανάμεσα στην μετάλλαξη KRAS και KRAS ομάδες άγριου τύπου μεταξύ των ασθενών με όγκους EGFR φυσικού τύπου (Ρ & lt? 0.001).

Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 38,0, 7,7 και 15,0 μήνες στις ομάδες της μετάλλαξης του EGFR, η μετάλλαξη KRAS, και οι δύο άγρια ​​είδη, αντίστοιχα.

Η

προγνωστική αξία της KRAS μεταλλάξεις για χημειοθεραπεία

Συνολικά, 321, 275, 112, και 288 ασθενείς έλαβαν pemetrexed-, gemcitabine-, ταξάνη με βάση σχήματα και EGFR ΤΚΙ, αντίστοιχα, ως πρώτης, δεύτερης ή τρίτης γραμμής χημειοθεραπεία. Τα κλινικά αποτελέσματα μετά από κάθε χημειοθεραπευτική αγωγή ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Τα ποσοστά ανταπόκρισης και PFS για την αγωγή με πεμετρεξίδη που βασίζεται στην ομάδα μετάλλαξη KRAS ήταν 14% και 2,1 μήνες αντίστοιχα οι οποίες ήταν χαμηλότερες από αυτές (28% και 3,9 μήνες) στην ομάδα του άγριου τύπου KRAS. Ακόμα και όταν η αγωγή πεμετρεξίδης με βάση χωρίστηκε σε πεμετρεξίδης μονοθεραπεία και πεμετρεξίδη συν πλατίνα χημειοθεραπεία, τα κλινικά αποτελέσματα στην ομάδα μετάλλαξη KRAS ήταν κατώτερα από εκείνα της ομάδας άγριου τύπου KRAS. Ειδικότερα, δεν υπήρξε καμία ανταπόκριση με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία σε όγκους μετάλλαξη 13 KRAS. Για την αγωγή της γεμσιταβίνης-based, οι ασθενείς με μετάλλαξη KRAS παρουσίασαν χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης (18% έναντι 36%) και η μικρότερη PFS (2,4 έναντι 4,2 μηνών) από ό, τι τα άτομα με KRAS άγριου τύπου. Για την αγωγή ταξάνη που βασίζεται, εν τούτοις δεν υπήρχε διαφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS. Ακόμα και όταν τα αποτελέσματα της θεραπείας αναλύθηκαν σε κάθε γραμμή της χημειοθεραπείας (η πρώτης, δεύτερης ή τρίτης γραμμής), τις ενώσεις τους με το καθεστώς μετάλλαξη KRAS παρουσίασαν παρόμοιες trends.While το ποσοστό ανταπόκρισης σε EGFR ΤΚΙ ήταν 56% σε άγρια ​​κατάσταση KRAS ομάδα τύπου, απόκριση στην ομάδα μετάλλαξη KRAS παρατηρήθηκε μόνο σε δύο (14%) των ασθενών (P = 0.002), και τα δύο εκ των οποίων είχαν ταυτόχρονη μεταλλάξεις του EGFR, καθώς και μεταλλάξεις KRAS. Οι δύο ασθενείς (ένα με G12V /διαγραφής στο εξόνιο 19 και το άλλο με ένα G12D μετάλλαξη /L858R) έδειξε μερική απόκριση στην erlotinib και gefitinib με PFS 17,7 και 7,1 μήνες αντίστοιχα. Η PFS για EGFR ΤΚΙ ήταν 1,6 και 7,0 μήνες στην μετάλλαξη KRAS και ομάδες άγριου τύπου, αντίστοιχα (P = 0,003). Όταν η προβλεπτική ρόλο των μεταλλάξεων KRAS αναλύθηκε σε ασθενείς με EGFR όγκους άγριου τύπου, το εύρος των διαφορών στα ποσοστά ανταπόκρισης (0% έναντι 18%, p = 0,12) και PFS (1,4 έναντι 1,8 μηνών, P = 0,09) μεταξύ η μετάλλαξη KRAS και ομάδες άγριου τύπου μειώθηκε στα ασήμαντα επίπεδα

η

τα κλινικά αποτελέσματα μετά από EGFR ΤΚΙ ήταν εντυπωσιακά διαφορετικές ανάλογα με την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR:. ποσοστά ανταπόκρισης (83% έναντι 16%, P & lt? 0.001 ) και PFS (11,8 έναντι 1,8 μηνών, P & lt? 0.001) στη μετάλλαξη του EGFR σε σχέση με τις ομάδες άγριου τύπου. Ωστόσο, όταν αναλύθηκε μετά από μεταλλάξεις του EGFR που χωρίζεται σε τυπικό (διαγραφή στο εξόνιο 19 και L858R) και άτυπα μεταλλάξεις, μόνο δύο (G719A, G796S) από τους 18 ασθενείς με άτυπη μεταλλάξεις επιτευχθεί αντικειμενική ανταπόκριση στο EGFR ΤΚΙ.

Τα κλινικά αποτελέσματα σύμφωνα με τους τύπους μετάλλαξη KRAS

Αν και 62% (8/13) των ασθενών με τύπου G12D ποτέ δεν ήταν καπνιστές, μόνο το 27% των ασθενών με άλλους τύπους μετάλλαξη KRAS ήταν ποτέ καπνιστές (Ρ = 0,04) . Όταν το λειτουργικό σύστημα αναλύθηκε μετά την ομαδοποίηση των ασθενών σύμφωνα με τέσσερις τύπους του KRAS μεταλλάξεις (G12D, G12V, G12C, και από την άλλη), η διάμεση OS δεν διέφεραν μεταξύ των τεσσάρων ομάδων με τις τιμές των 8,1, 9,6, 7,7, και 5,5 μήνες , αντίστοιχα (Ρ = 0.12), (Εικ. 3). Επιπλέον, δεν υπήρχε διαφορά στην PFS για θεραπεία EGFR ΤΚΙ σύμφωνα με τους γονότυπους KRAS (Ρ = 0,73). Όσον αφορά την απάντηση για πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία με βάση, υπήρχε μία απάντηση (11%, αντίστοιχα) σε κάθε ένα από εννέα G12V και G12D μεταλλάξεις, μηδέν σε επτά από G12C, και δύο αποκρίσεις σε άλλους τύπους.

Υπήρχαν δέκα G12V, 13 G12D, εννέα G12C, και επτά άλλοι μεταξύ των οποίων τρεις G12A, ένα G12S, ένα G12K, ένα G13D, και ένα Q61H.

Η

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι KRAS μεταλλάξεις είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης κακής πρόγνωσης σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, η κατάσταση μετάλλαξης του KRAS δεν έχει κανένα ρόλο στην πρόβλεψη των κλινικά αποτελέσματα μετά από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και είναι πιο αδύναμο προγνωστικό παράγοντα για την αγωγή EGFR ΤΚΙ, όταν κατάσταση μετάλλαξης του EGFR θεωρείται επίσης.

Από KRAS μετάλλαξη βρέθηκε για πρώτη φορά στον ανθρώπινο πνεύμονα καρκίνος το 1984 [23], πολλή προσπάθεια έχει δαπανηθεί για την αξιολόγηση κλινική επίπτωση της. Μια μετα-ανάλυση εντόπισε KRAS μεταλλάξεις ως αρνητικός προγνωστικός παράγοντας [13]. Επιπλέον, δείχθηκε ότι OS στην ομάδα μετάλλαξη KRAS ήταν σημαντικά φτωχότερη από ό, τι εκείνα της μετάλλαξης EGFR ή σε αμφότερες τις ομάδες άγρια ​​με εντελώς εκτομή πνευμονικού αδενοκαρκινώματος [14]. Ωστόσο, μια δαντέλα-bio μελέτη, η οποία περιελάμβανε 1543 ασθενείς οι οποίοι είχαν εγγραφεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες των επικουρική χημειοθεραπεία για την πλήρη εκτομή NSCLC, πρόσφατα πρότεινε ότι KRAS μεταλλάξεις δεν έχουν κανένα προγνωστικό ρόλο σε ασθενείς με πλήρη εκτομή NSCLC [17]. Ανάμεσα στις πολλές μελέτες με αντικρουόμενα αποτελέσματα, η παρούσα μελέτη έχει τα πλεονεκτήματα με μια καλά προσδιορίζονται πληθυσμό ομοιογενή μελέτη, ανάλυση έλεγχο για την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR, το σχετικά επαρκές μέγεθος δείγματος και περιεκτική ανάλυση σχετικά με προγνωστικά και προγνωστική αξία.

Ενώ δεν υπάρχει οριστική σχέση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του KRAS και το μονοκλωνικό αντίσωμα EGFR (cetuximab) σε προχωρημένο NSCLC [10], αν μεταλλάξεις KRAS δεν μπορεί να προβλέψει EGFR απάντηση ΤΚΙ ήταν αμφιλεγόμενο. Αν και πολλές μελέτες σημειωθεί φτωχότερες κλινικά αποτελέσματα μετά από θεραπεία με EGFR ΤΚΙ στην ομάδα μετάλλαξη KRAS σε σύγκριση με το KRAS ομάδα άγριου τύπου [7], [9], [18], [20], που είχε διαψεύδεται από τα ευρήματα ότι η κατάσταση μετάλλαξης του KRAS δεν έχει επίδραση στα κλινικά αποτελέσματα στη θεραπεία EGFR ΤΚΙ σε ανάλυση ασθενών με EGFR φυσικού τύπους [21]. Στη μελέτη μας, αν και KRAS μετάλλαξη φαίνεται να προβλέψουμε EGFR ανταπόκριση ΤΚΙ (KRAS μετάλλαξη εναντίον του KRAS άγριου τύπου: 14% έναντι 56%, p = 0,002) σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ή χωρίς μετάλλαξη του EGFR, η πρόβλεψη ισχύος της μεταλλάξεις KRAS μειώθηκε όταν θεωρήθηκε επίσης την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι υπήρχαν 20 απαντήσεις (18%) σε 113 ασθενείς με όγκους φυσικού τύπου τόσο KRAS και EGFR, ενώ δεν υπήρξε καμία ανταπόκριση σε 12 ασθενείς με KRAS μετάλλαξη και EGFR όγκους άγριου τύπου. Οι αισθητή απαντήσεις σε EGFR ΤΚΙ σε άγρια ​​ομάδα EGFR θα μπορούσε εν μέρει να εξηγηθεί από τη σχετικά χαμηλή ευαισθησία των δοκιμών άμεσης EGFR αλληλουχίας μετάλλαξη όπως σημειώνεται σε μια προηγούμενη μελέτη [24]. Αυτό υποδηλώνει ότι οι μεταλλάξεις KRAS έχουν ένα ρόλο ως αρνητική βιοδείκτη επιλογή για τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ, όταν η ευαισθησία της δοκιμής μετάλλαξης του EGFR είναι σχετικά χαμηλή.

Η ασχετοσύνη των μεταλλάξεων KRAS σε EGFR ΤΚΙ ανταπόκριση επιδείχθηκε απ ‘ευθείας από τις δύο περιπτώσεις τόσο με KRAS και EGFR μεταλλάξεις στη μελέτη μας. Αυτές οι δύο ασθενείς επιτευχθεί διαρκής αντικειμενική ανταπόκριση με EGFR TKIs. Οι ιστοί για τις δοκιμές μετάλλαξης του KRAS και EGFR έγινε βιοψία κατά τη στιγμή της διάγνωσης? Ως εκ τούτου, οι μεταλλάξεις ήταν de novo σε αυτούς τους δύο ασθενείς. Αν και οι KRAS και EGFR μεταλλάξεις είναι γνωστό ότι είναι αμοιβαία αποκλειόμενα, αρκετά επεισοδιακή περιπτώσεις και με τα δύο μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί [7], [21], [25]. Ωστόσο, για το καλύτερο της γνώσης μας, οι κλινικές εκβάσεις σε EGFR ΤΚΙ σε ασθενείς με όγκους που φέρουν δύο μεταλλάξεις ήταν άγνωστη και η μελέτη μας παρουσιάζει την πρώτη έκθεση των ευρημάτων αυτών.

Εκτός από EGFR ΤΚΙ, την κλινική αποτελέσματα με άλλα κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά σχήματα που δεν μπορούσε να προβλεφθεί από την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS. Σε αντίθεση με τα προκλινικά δεδομένα αναφέρουν ότι οι όγκοι με μεταλλάξεις KRAS, τουλάχιστον το συγκεκριμένο γονότυπο όπως G12C, θα ήταν πιο ευαίσθητοι με την πεμετρεξίδη [22], [26], οι ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS έδειξε κατώτερη αποτελέσματα της θεραπείας με το σχήμα πεμετρεξίδη που βασίζεται σε σύγκριση με εκείνους με KRAS άγρια ​​είδη, ανεξάρτητα από το KRAS γονότυπους. Επιπλέον, KRAS μεταλλάξεις έτειναν να σχετίζονται με την κακή έκβαση της θεραπείας με γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση. Τα συνολικά κακή έκβαση της θεραπείας στην ομάδα μετάλλαξη KRAS σε χημειοθεραπευτικά σχήματα φαίνεται να προκαλείται από την αρνητική προγνωστική αξία και όχι από την αρνητική προγνωστική αξία του KRAS μεταλλάξεις για συγκεκριμένες θεραπευτικές αγωγές.

Υποτίθεται ότι διαφορετικές μεταλλάξεις KRAS μπορεί έχουν διαφορετικές επιδημιολογικών στοιχείων, την ευαισθησία στη χημειοθεραπεία, και τα αποτελέσματα επιβίωσης. Συνεπής με την προηγούμενη έκθεση [27], G12D γονότυπο ήταν κοινή σε μη καπνιστές σε σύγκριση με άλλους γονότυπους στην παρούσα μελέτη. Αν και οι ασθενείς με KRAS γονότυπους όπως G12V ή G12C έχουν αναφερθεί να έχουν κακή έκβαση της επιβίωσης με G12D σε προηγούμενες μελέτες [28], [29], τα αποτελέσματα επιβίωση δεν ήταν διαφορετική ανάλογα με το KRAS γονότυπους στη μελέτη μας. Ωστόσο, η κλινική επίπτωση γονότυπων διαφορετικά είναι δύσκολο να προσδιοριστεί στην παρούσα μελέτη λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.

Η παρούσα μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, αυτή η αναδρομική μελέτη περιλάμβανε μια ομάδα που είχε δοκιμαστεί για KRAS και EGFR μεταλλάξεις σε κλινική πρακτική η οποία αποτελούνταν από περισσότερες γυναίκες και μη καπνιστές. Αν και αυτή η μεροληψία επιλογής του πληθυσμού της μελέτης θα μπορούσε να εξηγήσει το σχετικά χαμηλό ποσοστό μετάλλαξης του KRAS στα δεδομένα μας, η διαφορά από την πραγματική αξία μπορεί να είναι μικρή κατά την εξέταση χαμηλό ποσοστό μετάλλαξης του KRAS στον ασιατικό πληθυσμό [8]. Δεύτερον, επανεξετάζονται χημειοθεραπευτικών σχημάτων που χορηγήθηκαν ως θεραπεία πρώτης, δεύτερης και τρίτης γραμμής. Ως αποτέλεσμα, δεν ήταν δυνατό ότι τα αποτελέσματα της θεραπείας μετά από διάφορες αγωγές θα μπορούσαν να επηρεαστούν από τις γραμμές της χημειοθεραπείας. Ωστόσο, ακόμη και όταν αναλύθηκε σε κάθε γραμμή της χημειοθεραπείας, η σχέση μεταξύ των αποτελεσμάτων της θεραπείας και την κατάσταση της μετάλλαξης του KRAS δεν άλλαξε, όπως φαίνεται στον πίνακα 3. Ως εκ τούτου, δεν υποψιάζονται την ετερογένεια των γραμμών χημειοθεραπεία είχε οποιεσδήποτε επιπτώσεις στην ανάλυση της πρόβλεψης ρόλος των μεταλλάξεων KRAS.

Αυτή η μελέτη εντόπισε KRAS μεταλλάξεις ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης, αλλά έχει περιορισμένο ρόλο στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας μετά από ΤΚΙ EGFR ή κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Με βάση τις παρατηρήσεις μας, οι ασθενείς με KRAS μεταλλαγμένο NSCLC θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως μια ειδική ομάδα που χαρακτηρίζεται ως έχουσα κακή πρόγνωση, χωρίς αξιόλογα αποτελέσματα σε οποιαδήποτε χημειοθεραπευτική αγωγή. Αν και δεν έχει ακόμη αποδειχθεί κλινικά, ανάπτυξη παραγόντων για την αναστολή της οδού KRAS έχει επιδιωχθεί ενεργά [30] – [32]. Περαιτέρω προσπάθειες χρειάζονται επειγόντως να βελτιώσουν τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών με KRAS μεταλλαγμένο NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

συνολική επιβίωση από την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (α) και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (β). Η διαφορά στην επιβίωση ήταν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα, από την άλλη πλευρά, δεν ήταν σημαντική σε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0064816.s001

(ΔΕΘ)