Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα τελομερή είναι απαραίτητα για χρωμοσωμικές ακεραιότητας και της σταθερότητας. Βραχείες μήκους των τελομερών (TL) έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο καρκίνου και ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση του πληθυσμού. Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει συσχετισμούς μεταξύ TL και την πρόγνωση του καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα.

Μέθοδοι

Υποψήφιοι μελέτες για τη σχέση μεταξύ TL και την επιβίωση του καρκίνου εντοπίστηκαν από αναζήτηση PubMed μέχρι τον Μάιο 25, 2015. Δεν υπήρχαν περιορισμοί σχετικά με τον τύπο του καρκίνου ή την πηγή του DNA. Η ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα Newcastle-Οτάβα. προσεγγίσεις μετα-ανάλυση διεξήχθησαν για να προσδιοριστεί συγκεντρωτικές σχετικούς κινδύνους και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.

Αποτελέσματα

Τριάντα-τρία άρθρα που περιλαμβάνει σαράντα-πέντε ανεξάρτητες μελέτες τελικά εμπλέκονται σε μας μετα-ανάλυση, των το οποίο είκοσι επτά ήταν για τη συνολική επιβίωση του καρκίνου και δεκαοκτώ ήταν περίπου εξέλιξης του καρκίνου. Σύντομη TL συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο (RR = 1,30, 95% CI: 1,06 – 1,59) και η κακή εξέλιξη του καρκίνου (RR = 1,44, 95% CI: 1,10 – 1,88), τόσο με υψηλά επίπεδα ετερογένειας (

I

2

= 83,5%,

P

= 0.012for συνολική επιβίωση και

2

= 75,4%,

P

= 0,008 για προχώρηση). TL ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της συνολικής επιβίωσης του καρκίνου και την εξέλιξη σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Εκτός αυτού, μικρής τελομερή επίσης σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα από καρκίνο του παχέος εντέρου και μειωμένη συνολική επιβίωση του καρκίνου του οισοφάγου, αλλά όχι σε άλλους καρκίνους. εξέλιξης του καρκίνου σχετίστηκε με TL στους πληθυσμούς της Ασίας και της Αμερικής και της μικρής TL προβλέψει κακή επιβίωση του καρκίνου σε πληθυσμούς μεγαλύτερης ηλικίας. Σε σύγκριση με τα κύτταρα των ιστών όγκου, TL σε λεμφοκύτταρα αίματος ήταν καλύτερη για την πρόβλεψη. Επιπλέον, οι σύλλογοι παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα, όταν περιορίζεται σε μελέτες με προσαρμογές για την ηλικία, με τα μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων, τη μέτρηση TL χρησιμοποιώντας κηλίδωση Southern ή την εκτίμηση επιπτώσεων των κινδύνων από αναλογίες κινδύνου.

Συμπέρασμα

Σύντομη TL αποδειχθεί μια σημαντική συσχέτιση με κακή επιβίωση του καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανή προγνωστική σημασία της TL. Οι επιπρόσθετες μεγάλες καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας

Παράθεση:. Zhang C, Τσεν Χ, Λι L, Zhou Υ, Wang C, Χου S (2015) Ο Σύνδεσμος μεταξύ τελομερούς Μήκος και πρόγνωση του καρκίνου: Τα στοιχεία από μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10.1371 /journal.pone.0133174

Επιμέλεια: Gabriele Saretzki, Πανεπιστήμιο του Newcastle, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 7 Μαρ 2015? Αποδεκτές: 24 του Ιουνίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 15 Ιουλίου 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από την κινεζική Εθνικό Φυσικών Επιστημών Ίδρυμα έργου. Ο αριθμός επιχορήγηση είναι 81472095, καθώς και για λεπτομερείς πληροφορίες μπορούν να αναζητήσουν στην https://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ λάβει τη χρηματοδότηση. Είχε ένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Τα τελομερή είναι εξειδικευμένες δομές που κοσμούν. τα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων. Ανθρώπινα τελομερή αποτελούνται από σύντομες διαδοχικές επαναλήψεις 5′-TTAGGG-3 ‘και συναφών τελομερούς πρωτεΐνες [1]. Πιστεύεται γενικά ότι τα τελομερή προστατεύουν τα χρωμοσώματα από αποικοδόμηση και από άκρο σε άκρο της σύντηξης, παίζοντας έτσι σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας χρωμοσωμικό [2]. Σε φυσιολογικά ανθρώπινα σωματικά κύτταρα, τα τελομερή κυμαίνεται από 9 έως 15 kb αρχικά, και να συρρικνωθεί κατά περίπου 50-200 νουκλεοτίδια ανά κύκλο αντιγραφής [3]. Με συνεχή βράχυνση, τελομερή φθάσει σε ένα κρίσιμο μήκος και κατά συνέπεια, η ανεπάρκεια των τελομερών ενεργοποιεί μη αναστρέψιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου γνωστών ως κυτταρική γήρανση, απόπτωση και ακόμη κακοήθεια [4].

δομή τελομερούς ευαίσθητος σε ένα ευρύ φάσμα των ενδογενών και των περιβαλλοντικών παράγοντες όπως η γήρανση, το οξειδωτικό στρες, ανθυγιεινό τρόπο ζωής και γονοτοξικό στρες [5]. Αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν από κοινού για την τύχη των κυττάρων από κοινού με την τροποποίηση του μήκους των τελομερών (TL) και τη δομή και οδηγούν στην εμφάνιση της νόσου. Ως εκ τούτου, TL έχει προταθεί ως ένα ολοκληρωμένο βιοδείκτη για την ηλικία και γενικό κίνδυνο για σχετιζόμενη με την ηλικία ασθενειών [6]. Ειδικότερα, έχει αναφερθεί ότι σε μοντέλα ποντικών υπερβολική βράχυνση των τελομερών συμβάλλει στην εξέλιξη του γονιδιώματος αστάθεια και έτσι εμπλέκεται στο σχηματισμό του καρκίνου [7-9]. Κατά συνέπεια, τελομερή σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα ήταν συνήθως μικρότερη από αυτές στις γύρω φυσιολογικά κύτταρα των ιστών [10, 11].

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τους συσχετισμούς μεταξύ TL και του κινδύνου των διαφόρων μορφών καρκίνου. Επιπλέον, συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει αντίστροφη ενώσεις TL με τη νοσηρότητα του καρκίνου και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση [12-15]. Υπάρχουν επίσης μερικές προοπτικές μελέτες που εξέτασαν την επίδραση της TL για την επιβίωση του καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη έκθεση έδειξε ότι οι ασθενείς με μικρότερη TL λευκοκυττάρων είχαν σημαντικά χειρότερη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση από αυτούς με μεγαλύτερη TL στον καρκίνο του παχέος εντέρου [16]. Αντίθετα, Garcia-Aranda et al. διαπίστωσε ότι η μακρά TL προβλέψει φτωχή πρόγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου [17]. Svenson et al. έδειξε ότι πλέον TL συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του μαστού [18], ενώ κάποιες άλλες μελέτες απέτυχαν να παρατηρήσουν μια σημαντική συσχέτιση [19-21]. Αυτές οι προφανείς διαφορές δείχνουν ότι μεμονωμένες μελέτες μπορεί να είναι υπό τροφοδοτείται για την ανίχνευση της πραγματικής ενώσεις λόγω της περιορισμένης μεγέθη δείγματος. Με δεδομένο αυτό το λόγο, προχωρήσαμε σε μια μετα-ανάλυση για να παρέχει μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ TL και θανάτου από καρκίνο και εξέλιξη της νόσου.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα σχετικά με PubMed ηλεκτρονική βάση δεδομένων χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: «μήκος των τελομερών», «καρκίνος» ή «καρκίνωμα» ή «όγκος», και «επιβίωση» ή «πρόγνωση» ή «θνησιμότητα». Η τελευταία έρευνα ενημερώθηκε στις 25 Μαΐου, 2015. Για τον προσδιορισμό πιο σχετικές δημοσιεύσεις, οι κατάλογοι αναφοράς των επιλεγμένων αντικειμένων ήταν επίσης το χέρι αναζήτηση.

Μελέτη επιλογή

Οι μελέτες που πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια ήταν επιλέξιμες : (1). Μελέτη αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ TL και την επιβίωση του καρκίνου με ένα μελλοντικό σχεδιασμό. (2). Χρησιμοποιώντας μακρύ (ή μεγαλύτερο) TL ως σημείο αναφοράς, η μελέτη παρέχει σχετικούς κινδύνους (ΕΑ) ή κίνδυνο αναλογίες (HR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) για μικρότερες (ή μικρότερη) TL. Εναλλακτικά, επαρκείς πληροφορίες ήταν διαθέσιμες για την εκτίμηση των παραπάνω μεγεθών αποτέλεσμα. (3). Οι συμμετέχοντες θα πρέπει να διαγνωστεί πρόσφατα ασθενείς με καρκίνο. Ως εκ τούτου, οι μελέτες επικεντρώθηκαν στην ειδική θνησιμότητα λόγω καρκίνου στο αποκλείστηκαν γενικό πληθυσμό. (4). Μελέτες που αναλύουν τις ενώσεις της TL με κάθε αιτία θνησιμότητας απορρίφθηκαν επειδή ήμασταν επικεντρώνεται στην επιβίωση του καρκίνου. Αν η ίδια μελέτη αναφέρθηκε περισσότερες από μία φορά, έχουμε επιλέξει το πιο πρόσφατα δημοσίευσε ένα για να αποφευχθεί η επανάληψη. Επιπλέον, εάν ένα άρθρο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα για αρκετές διαφορετικές μελέτες κοόρτης εμείς τους θεωρούνται ως ανεξάρτητες μελέτες. Δεν υπήρχαν περιορισμοί στο είδος του καρκίνου, την πηγή του DNA ή μέτρηση του TL

Δεδομένα

εξόρυξη

Για κάθε επιλέξιμη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα τυποποιημένο έντυπο αφαίρεσης για να εξαγάγετε τις ακόλουθες πληροφορίες:. πρώτου συγγραφέα, έτος δημοσίευσης, σημαίνει ή μεσαίο σημείο παρακολούθησης του χρόνου, περιοχή, τύπο καρκίνου, τον αριθμό των συμμετεχόντων, η μέθοδος μέτρησης για TL, πηγή του DNA, αν προσαρμοστεί για την ηλικία, TL ταξινόμηση (διχοτόμηση, τριχοτόμηση ή τεταρτημόριο), καταληκτικό σημείο (θάνατος ή ασθένεια εξέλιξη), ΕΑ ή ώρες με αντίστοιχο 95% ΠΙ για σύντομες TL έναντι μακρύ TL, και προσαρμόζεται συγχυτικούς παράγοντες. Εάν είναι δυνατόν, συμπεριλήφθηκε το μέγεθος της επίδρασης με το μεγαλύτερο βαθμό προσαρμογής για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες.

Ποιότητα

αξιολόγηση

Η Newcastle Οττάβα Κλίμακα (NOS) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών που περιλαμβάνονται [ ,,,0],22]. Εν συντομία, κάθε μελέτη κρίθηκε στις τρεις ευρείες διαστάσεις: την επιλογή των συμμετεχόντων στη μελέτη, τη συγκρισιμότητα των πληθυσμών της μελέτης και τη διαπίστωση του αποτελέσματος του ενδιαφέροντος σε μελέτες κοόρτης. Συνολικά, κάθε μελέτη έλαβαν συνολική βαθμολογία από μηδέν έως εννέα αστέρια, και μια μελέτη θεωρήθηκε υψηλής ποιότητας αν σκόραρε επτά ή περισσότερα αστέρια.

Η στατιστική ανάλυση

Για να εμπλουτίσει το έργο μας, όχι μόνο ανέλυσε τη σύνδεση της TL με τον καρκίνο συνολική επιβίωση, αλλά επεκτείνεται επίσης και τα αποτελέσματα σε γεγονότα εξέλιξης του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων χωρίς θεραπεία επιβίωση, ελεύθερη υποτροπής επιβίωση, ελεύθερη νόσου επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Για τη συντριπτική πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση, η μέση τιμή (ή άλλα κομμένα-σημείο) του TL σε ασθενείς με καρκίνο χωρίζεται όλα τα θέματα σε δύο ομάδες: μια μικρή ομάδα TL και μια μεγάλη ομάδα TL. Η συσχέτιση μεταξύ του TL και τον καρκίνο επιβίωση εξετάστηκε από ΕΑ ή ώρες και αντιστοιχεί το 95% ΠΙ με το μακρύ τελομερών ως αναφορά. Ωστόσο, λίγες μελέτες ανέφεραν οργανώσεις για τριτημόριο ή τεταρτημόριο κατηγορίες TL. Σε αυτές τις περιπτώσεις, εμείς επιλέξαμε το μέγεθος της επίδρασης για συντομότερη των τελομερών σε σχέση με μακρύτερη τελομερών, με την ομάδα του μακρύτερου τελομερών ως αναφορά. Τέλος, σε συνδυασμό ώρες με ΕΑ και αναφέρονται σε ΕΑ τα μεγέθη περίληψη ισχύ για την απλότητα.

Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από τον Cochran

Q

δοκιμής και

I

2

στατιστική και θεωρήθηκε σημαντικό εάν

P

& lt? 0,05 για Cochran

Q

δοκιμή ή

I

2

& gt? 50%. Όταν εντοπίστηκε σημαντική ετερογένεια, αξίες από διαφορετικές μελέτες συνδυάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων? Αλλιώς, ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε. Για να αξιολογηθεί η επίδραση της TL στην επιβίωση σε ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου, ανιχνεύσαμε αυτή η σχέση με τον καρκίνο του τύπου ανεξάρτητα αν είχε αναφερθεί σε τουλάχιστον δύο μελέτες. Μετα-παλινδρόμησης έγινε για να βρει την πηγή της ετερογένειας. Πρώτον, ένα άδειο παλινδρόμηση τρέξει για να εκτιμηθεί η τιμή βάσης για

tau

2

. Στη συνέχεια, μονοπαραγοντική metaregressions διαδοχικά πραγματοποιήθηκε με μεταβλητές ομαδοποίηση. Εάν

tau

2

μειώθηκε σημαντικά μετά από μια μεταβλητή που έχουν εισαχθεί στο μοντέλο, τότε η μεταβλητή αυτή ήταν υπεύθυνη για την ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Σε ανάλυση υποομάδας, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες στρωματοποιημένη από τα ακόλουθα στοιχεία: ηλικία κατά τη διάγνωση, την παρακολούθηση του χρόνου, περιοχή, την κατηγορία του καρκίνου, αν προσαρμοστεί για την ηλικία, τον αριθμό των ατόμων, την τεχνική για τον προσδιορισμό TL, πηγή του DNA, ο αριθμός των αντιμαχομένων ομάδων TL και το είδος του κινδύνου. αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των συγκεντρωμένων μεγέθη αποτέλεσμα. Επιπλέον, ερευνήσαμε δημοσίευση προκατάληψη από οικόπεδο χωνί και δοκιμές παλινδρόμησης Egger του.

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata 10.0. Όλα

P

τιμές ήταν δύο όψεων και ένα

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, η στρατηγική αναζήτησης βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν αρχικά 739 άρθρα. Μετά τη σάρωση τους τίτλους και περιλήψεις, εξήντα εννέα εκδόσεις παρέμεινε για περαιτέρω έρευνα. Μεταξύ αυτών των άρθρων, τριάντα έξι εξαιρέθηκαν λόγω τους ακόλουθους λόγους: φυσιολογικό πληθυσμό ως υποκείμενα αλλά όχι ασθενείς με καρκίνο (n = 5), μελέτη σχετικά με άλλες ασθένειες ή θεραπεία νόσου (n = 4), που ασχολούνται με την αλλαγή του TL ή άλλα ενδιάμεσα φαινοτύπους (n = 17), τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα για ανάλυση επιβίωσης (n = 9), ή να αντιγραφεί μελέτες (n = 1). Υπήρχαν δέκα εκδόσεις που ερευνώνται τόσο η συνολική επιβίωση και την εξέλιξη της νόσου, και μια δημοσίευση που συλλέγονται τα αποτελέσματα δύο ανεξάρτητων ομάδες, έτσι θεωρήθηκαν ξεχωριστά. Τέλος, τριάντα-τρία άρθρα που περιλαμβάνει σαράντα-πέντε ανεξάρτητες μελέτες που εγγράφονται στο μας μετα-ανάλυση, εκ των οποίων είκοσι επτά μελέτες ήταν για τον καρκίνο συνολική επιβίωση και δεκαοκτώ μελέτες ήταν περίπου εξέλιξης του καρκίνου [16-21, 23-49]. Οι βασικές πληροφορίες για τους περιλαμβάνονται μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1 και S1 πίνακα. Diverse καρκίνοι ενεπλάκησαν, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, του καρκίνου του μαστού, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο της ουροδόχου κύστης και πολλά άλλα. Ωστόσο, επειδή υπήρχαν πάρα πολλοί τύποι καρκίνου, που σε συνδυασμό αυτών των καρκίνων σε αρκετές μεγάλες κατηγορίες, συμπεριλαμβανομένων του γαστρεντερικού καρκίνου, ο καρκίνος των γυναικών, ο καρκίνος του ουροποιητικού, νευρολογικές καρκίνο, καρκίνο του αίματος και άλλων, στη μετα-παλινδρόμησης και ανάλυση των υποομάδων. Οι πηγές του DNA περιλαμβάνονται αίμα (n = 21), ιστό του όγκου (n = 18), μικτή (n = 1) και ασαφείς (n = 1). Ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR) ήταν η κύρια μέθοδος για τον προσδιορισμό TL, ενώ κηλίδος Southern και in situ υβριδοποίηση με βάση (FISH) προσεγγίσεις επίσης χρησιμοποιούνται. Επιπλέον, το Ευρωπαϊκό ήταν η κυρίαρχη εθνοτική ομάδα ανέφερε, ακολουθούμενη από την Αμερική και την Ασία. Τριάντα οκτώ από τις σαράντα πέντε περιλαμβάνονται μελέτες κατηγοριοποιούνται TL σε δύο ομάδες: μια μεγάλη ομάδα TL και μία μικρή ομάδα TL. Όλες οι μελέτες, εκτός από ένα [44] ήταν υψηλής ποιότητας με βάση την αξιολόγηση της ποιότητας μας NOS.

Η

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

Παρατηρήσαμε συνεπής σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ TL και καρκίνος συνολική επιβίωση και την εξέλιξη (Σχήματα 2 και 3). Η συνδυασμένη κίνδυνο για καρκίνο συνολική επιβίωση ήταν 1,30 (95% CI: 1,06 – 1,59) για σύντομες TL σε σύγκριση με μακριά TL. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές εμφανίζεται υψηλή ετερογένεια (

I

2

= 83,5%,

P

= 0,012). Σύντομη TL συσχετίστηκε επίσης με τον κίνδυνο εξέλιξης του καρκίνου: η εκτίμηση ομαδοποιημένη κίνδυνος ήταν 1,44 (95% CI: 1,10 – 1,88), με σημαντική ετερογένεια (

I

2

= 75,4% ,

P

= 0,008). Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου (Σχήμα 4). Σύντομη TL προβλέψει κακή συνολική επιβίωση και εξέλιξη του καρκίνου σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οι συνδυασμένες ΕΑ ήταν 2,68 (95% CI: 1,70 – 4,23,

P

= 0.000,

I

2

= 52,9%) και 1,78 (95% CI: 1,25 – 2,54,

P

= 0,002,

I

2

= 61,9% ), αντίστοιχα. Σύντομη τελομερή επίσης σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα ορθοκολικού καρκίνου (RR = 2,54, 95% CI: 1,73 – 3,72,

P

= 0.000,

I

2

= 0,0%) και μειώθηκαν συνολική επιβίωση του καρκίνου του οισοφάγου (RR = 0,61, 95% CI: 0,45 – 0,82,

P

= 0.001,

I

2

= 0,0%). Αποτύχαμε να βρούμε σημαντικές συσχετίσεις με άλλες μορφές καρκίνου.

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται για τυχαία μοντέλα αποτελέσματα.

Η

ελεύθερη νόσου επιβίωση, χωρίς θεραπεία επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και relapse- επιβίωση χωρίς ενεπλάκησαν. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται για τυχαία μοντέλα αποτελέσματα.

Η

Μόνο τύπους καρκίνου περιλαμβάνονται τουλάχιστον δύο μελέτες που παρουσιάστηκαν.

Η

Meta-παλινδρόμησης και αναλύσεις υποομάδων

Meta -regression και υποομάδα αναλύσεις έγιναν για να διερευνήσει την πιθανή πηγή μεταξύ μελετών ανομοιογένειες. Αριθ υποομάδα παρουσιάζεται στην μελέτη μας θα μπορούσε να εξηγήσει τα τέλεια ετερογενή αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση καρκίνου (Πίνακας 2). Ωστόσο, όταν οι καρκίνοι ομαδοποιήθηκαν σε site-specific τύπους, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μικρή τελομερών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε καρκίνο του αίματος (RR = 2,68, 95% CI: 1,70 – 4,24,

P

= 0.000,

I

2

= 52,9%), αλλά όχι άλλες κατηγορίες του καρκίνου. Βρήκαμε επίσης η σχέση μεταξύ TL και τη συνολική επιβίωση του καρκίνου του ήταν σημαντική σε μελέτες με ηλικιωμένους ασθενείς (RR = 1,83, 95% CI: 1,24 – 2,68,

P

= 0,002,

I

2

= 70,1%), με πλήρη επανεξετάσουμε (RR = 1,60, 95% CI: 1.11 – 2.30,

P

= 0,011,

I

2

= 88,0%), με προσαρμογή για την ηλικία (RR = 1,39, 95% CI: 1,09 – 1,78,

P

= 0,008,

I

2

= 76,6%), τη μέτρηση TL χρησιμοποιώντας νότια blot (RR = 2,34, 95% CI: 01.05 έως 05.20,

P

= 0,038,

I

2

= 86,9%), χρησιμοποιώντας δείγματα αίματος (RR = 1,34, 95% CI: 1,05 – 1,70,

P

= 0.018,

I

2

= 85,9%), τη διαίρεση TL σε δύο ομάδες (RR = 1,30, 95% CI: 1,02 – 1,65,

P

= 0.035,

I

2

= 84,6%) ή τέσσερις ομάδες (RR = 1,88, 95% CI: 1,03 – 3,43,

P

= 0,040,

I

2

= 91,7%) και την εκτίμηση των επιπτώσεων των κινδύνων από το HRS (RR = 1,43, 95% CI: 1,10 – 1,86,

P

= 0,008,

I

2

= 84,9%). Όσο για την εξέλιξη του καρκίνου, το μέγεθος του δείγματος μπορεί να εξηγήσει μέρος της ετερογένειας, με

tau

2

σθεναρά μειωθεί 0,337 – 0,215 (

P

= 0,022) σε μια μονοπαραγοντική μοντέλο μετα-παλινδρόμησης. Επιπλέον,

tau

2

μειώθηκε 0,337 έως 0,265, όταν ανά τύπο κινδύνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι στατιστική μέθοδος μπορεί επίσης να εισαγάγει ετερογένεια (

P

= 0,050) . Κατά συνέπεια, μόνο μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος ή HRs αναφοράς παρέμεινε σημαντική μετά από διαστρωμάτωση, με ΕΑ είναι 1,93 (95% CI: 1,58 – 2,36,

P

= 0.000,

I

2

= 38,7%) και 1,69 (95% CI: 1,36 – 2,11,

P

= 0.000,

I

2

= 60,1 %), αντίστοιχα (Πίνακας 3). Επιπλέον, σύντομο τελομερών προέβλεψε άσχημα αποτελέσματα στην εξέλιξη του καρκίνου σε μελέτες με ηλικιωμένους συμμετέχοντες (RR = 1,86, 95% CI: 1,37 – 2,54,

P

= 0.000,

I

2

= 51,1%), με τις ασιατικές ή αμερικανικές θέματα (για τις ασιατικές: RR = 1,90, 95% CI: 1,44 – 2,51,

P

= 0.000,

I

2

= 37,6%? για τους Αμερικανούς: RR = 2,07, 95% CI: 1,32 – 3,26,

P

= 0,002,

I

2

= 0,0%), με προσαρμογή για την ηλικία (RR = 1,69, 95% CI: 1,38 – 2,08,

P

= 0.000,

I

2

= 20,1%), τη μέτρηση TL χρησιμοποιώντας νότιας κηλίδας ή qPCR (για νότια κηλίδα: RR = 1,79, 95% CI: 01.04 έως 03.10,

P

= 0.037,

I

2

= 67,8%? για qPCR: RR = 1,64, 95% CI: 1.30 – 2.7,

P

= 0.000,

I

2

= 52,4%), χρησιμοποιώντας δείγματα αίματος (RR = 2,01, 95% CI: 1,64 – 2,47,

P

= 0.000,

I

2

= 31,1%) και διχοτομηθεί TL (RR = 1,56, 95% CI: 01.21 – 02.02,

P

= 0.001,

I

2

= 72,0%).

η

Ευαισθησία ανάλυση και δημοσίευση προκατάληψη

η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε στη συνέχεια. Ωστόσο, η κατάργηση κάθε μελέτη ξεχωριστά δεν μετέβαλε τις σχέσεις μεταξύ TL και τα αποτελέσματα του καρκίνου υλικά (S2 Πίνακας). Τα συγκεντρωτικά ΕΑ για τη συνολική γκάμα επιβίωσης από 1,24 (95% CI: 1,02 – 1,52) σε 1,36 (95% CI: 1,12-1,65), και εξέλιξης του καρκίνου από 1,37 (95% CI: 1,05 – 1,81) σε 1,57 (95% CI : 01.23 – 02.01), ενώ δύο από τις σχετικές μεταξύ μελετών ετερογένειας παρέμεινε σημαντική. Ένα οικόπεδο χωνί σχεδιάστηκε για είκοσι επτά μελέτες που εστιάζονται στη συνολική επιβίωση καρκίνου, και τα αποτελέσματα δεν έδειξαν εμφανή ασυμμετρία (Σχήμα 5). Βάσει της δοκιμής παλινδρόμησης Egger και δοκιμασία Begg του, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης μεταξύ των μελετών (

P

= 0,431 για τη δοκιμή Egger, το

P

= 0,144 για τη δοκιμασία Begg του).

Συζήτηση

Οι παρούσες μετα-αναλύσεις των τριάντα τριών ανεξάρτητων άρθρα, που αφορούν έως και 11.429 ασθενείς με καρκίνο για τη συνολική επιβίωση και 4293 ασθενείς με καρκίνο για την εξέλιξη της νόσου, εντοπίστηκαν σημαντικές αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ TL και την επιβίωση του καρκίνου αποτελέσματα. TL ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της πρόγνωσης σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, αλλά όχι σε άλλους καρκίνους. Η ένωση αυτή φάνηκε να είναι πιο εμφανής σε ηλικιωμένους πληθυσμούς, αν και ήταν ακόμα σημαντική όταν προσαρμοστεί για την ηλικία. Σε σύγκριση με άλλες μεθόδους (qPCR και FISH), η εφαρμογή της νότιας blot οδήγησε σε μια πιο ισχυρή ένωση. Φάνηκε επίσης ότι TL στα κύτταρα του αίματος ήταν καλύτερος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης του καρκίνου από ό, τι TL στα κύτταρα του ιστού του όγκου. Επιπλέον, μεγάλα μεγέθη δείγματος και των κατάλληλων στατιστικών μεθόδων που εγγυάται μια σημαντική συσχέτιση.

Τα τελομερή διαδραματίζουν καίριο ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής γήρανσης και της ομοιόστασης. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, η αύξηση του αριθμού των μελετών έχουν παρατηρηθεί δυσλειτουργία των τελομερών στην έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου. Η τελομεράση φαίνεται να κατασταλεί στην ανθρώπινη φυσιολογική σωματικά κύτταρα, αλλά επανενεργοποιήθηκε σε καρκινικά κύτταρα [50, 51]. Αυξημένα mRNA έκφραση τελομεράσης και δραστικότητα τελομεράσης σε ασθενείς με καρκίνο και οι δύο προβλέψει μια φτωχή πρόγνωση [52, 53]. Κατά τα τελευταία λίγα χρόνια, αρκετές πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε σχετίζονται τελομερών βασικά γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί ως σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου [54-59] και την επιβίωση του καρκίνου [60]. Επιπλέον, Codd et al. έδειξε ότι SNPs που εμπλέκονται στην τελομερών βιολογίας που σχετίζονται με δεν σημαίνει μόνο λευκοκυττάρων TL, αλλά και με τους κινδύνους των διαφόρων μορφών καρκίνου και της γήρανσης που σχετίζονται με ασθένειες [61]. Μια υπόθεση ήταν ότι η υπερβολική βράχυνση των τελομερών και σοβαρή μη κάλυψης των τελομερών μπορούσε να προκαλέσει αντιδράσεις βλάβη του DNA στα άκρα των χρωμοσωμάτων, τα οποία στη συνέχεια αναγνωρίστηκε ως διπλά σπασίματα. Είτε δυσλειτουργική τελομερή οδήγησαν σε καρκίνο ή όχι θα εξαρτάται από την ακεραιότητα των απαντήσεων βλάβη του DNA [62]. Από την άλλη πλευρά, η κρίσιμη βράχυνσης των τελομερών υποτίθεται ότι αποτελούν κινητήρια δύναμη για κυτταρικό μετασχηματισμό προκαλώντας αστάθεια του γονιδιώματος, συμβάλλοντας έτσι στην ογκογένεση [63]. Ως ένα ολοκληρωμένο δείκτη της ενδογενούς και περιβαλλοντικών ζημιών, TL συσχετίστηκε αντίστροφα με την ευαισθησία του καρκίνου με βάση τις σχετικές μελέτες και συστηματικές ανασκοπήσεις. μετα-ανάλυση μας πρότεινε ότι TL θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένα χρήσιμο προγνωστικό καρκίνο βιοδεικτών και ένα πιθανό θεραπευτικό στόχο για την θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί πρέπει να διευκρινιστούν.

Ογκογένεση και την εξέλιξη είναι πολύπλοκες διεργασίες επηρεάζονται από διάφορους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες [64-67]. Αν και η παρούσα μελέτη έδειξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ βραχυπρόθεσμων TL και κακή πρόγνωση του καρκίνου, θα πρέπει ακόμα να εξαχθούν συμπεράσματα με προσοχή με βάση τα αποτελέσματα της διαστρωμάτωσης. Σύντομη TL μπορεί να προδιαθέτουν σε έναν αριθμό καρκίνων, αλλά σε αντίθεση με την κοινή μοτίβο, πλέον τελομερή συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ορισμένων καρκίνων, όπως μελάνωμα [68, 69] και το σάρκωμα των μαλακών ιστών [70]. Ομοίως, βρήκαμε σύντομη τελομερή προβλέψει φτωχή πρόγνωση σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά μείωσε τον κίνδυνο θανάτου στον καρκίνο του οισοφάγου. Ενδογενείς βιολογικές ετερογενειών σε διάφορους καρκίνους μπορεί να είναι μια λογική εξήγηση. Διακριτές βιολογικές οδοί μπορεί να επηρεαστεί αρκετά διαφορετικά από TL, με αποτέλεσμα διαφορετικές επιδράσεις στην επιβίωση των διαφόρων μορφών καρκίνου. Ωστόσο, ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται για κάθε τύπο του καρκίνου ήταν μακριά από επαρκής. Για να αποκτήσετε αξιόπιστα αποτελέσματα, οι περισσότερες σχετικές μελέτες δικαιολογημένη. Η ηλικία είναι κατά πολύ το κυρίαρχο μέσο πρόβλεψης των ατομικών TL, εξηγώντας ένα εκτιμώμενο 17,5% των ενδο-ατομική διακύμανση των λευκοκυττάρων TL [71]. Αξίζει θεωρώντας ότι TL ήταν σημαντικά σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου σε μελέτες οι οποίες προσαρμόζονται ως προς την ηλικία, ενώ καμία σημαντική απόδειξη ανιχνεύθηκε σε μελέτες χωρίς προσαρμογή της ηλικίας. Προφανώς, όχι μόνο την ηλικία, αλλά και πολλοί άλλοι παράγοντες που συνέβαλαν από κοινού στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου. Παρατηρήσαμε ότι αν ένας μελέτη προσαρμοσμένο για την ηλικία, συνήθως προσαρμόζεται για άλλους συγχυτικούς παράγοντες ταυτόχρονα, όπως το φύλο, το κάπνισμα, το στάδιο, ιστολογία και γονιδιακή έκφραση. Ωστόσο, οι άλλες μελέτες γίνονται προσαρμογές. Ως εκ τούτου, έχουμε την υποψία ότι σε μελέτες χωρίς προσαρμογή ηλικία, άλλα βασικά η σύγχυση θα μπορούσε προκατάληψη την πραγματική ένωση. Σε μετα-αναλύσεις μας, μικρή TL προβλέψει τρομερές πρόγνωση του καρκίνου σε ασθενείς με μεγάλα μέση ηλικία. Ωστόσο, η σχέση αυτή εξαφανίστηκε σε νεότερους ασθενείς. Πρόσφατα Jeon et al. ανέφερε ένα παρόμοιο αποτέλεσμα: μικρότερες TL συσχετίστηκε με σημαντικά κακή συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο περισσότερο από 63 ετών, αλλά όχι σε νεότερους ασθενείς [36]. Επιπλέον, Cawthon et al. βρέθηκαν τελομερών στο αίμα συνέβαλε στη θνησιμότητα σε άτομα ηλικίας 60 ετών και άνω [72]. Έχουμε σκεφτεί ότι ηλικίας των ασθενών ήταν ευάλωτα και, ως εκ τούτου θα μπορούσε να είναι πιο ευαίσθητα στην εύθραυστη τελομερών από τους νεότερους ασθενείς. Παρ ‘όλα αυτά, απέναντι και απροσδιόριστη ευρήματα υπάρχουν και [25, 33]. Στις ασιατικές και αμερικανικές θέματα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για την εξέλιξη του καρκίνου, αλλά όχι για τη συνολική επιβίωση του καρκίνου, ενώ TL ήταν ούτε σχετίζεται με τη συνολική επιβίωση, ούτε με την εξέλιξη του καρκίνου σε Ευρωπαίους. Λόγω της υψηλής ετερογένειας στο εσωτερικό μελέτες των ευρωπαϊκών θεμάτων, είναι δύσκολο να επιστήσει την αρνητική κατάληξη. Εκτός αυτού, η εθνικότητα μπορεί να διαφέρουν από άτομο σε άτομο, ακόμη και αν προέρχονται από την ίδια χώρα. Ωστόσο, δεν θα μπορούσαμε να διερευνήσουμε τη σχέση αυτή, διότι δεν υπήρχαν επαρκείς πληροφορίες.

Άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων του σχεδιασμού της μελέτης, πειραματική προσέγγιση και τη στρατηγική ανάλυση μπορούν επίσης να επηρεάσουν την ανίχνευση των σχέσεων μεταξύ TL και καρκίνους. Σε σύγκριση με qPCR, νότια κηλίδα παρείχε μέτρια ισχυρότερη επίδραση τόσο για τη συνολική επιβίωση και την εξέλιξη του καρκίνου. Σε αντίθεση με την άμεση μέτρηση όπως με στυπώματος Southern, qPCR αξιολογήσει TL χρησιμοποιώντας μια αναλογία τελομερών /γονίδιο ενός αντιγράφου (T /S) [73]. Αυτή η έμμεση μέθοδος δεν μπορεί να δημιουργήσει απόλυτες τιμές για την TL, και ως εκ τούτου μπορεί να εισάγει σφάλμα μέτρησης και η μεροληψία πραγματικά αποτελέσματα. TL στα κύτταρα του αίματος έδειξε μια ισχυρότερη σχέση με την ηλικία σε σύγκριση με TL σε άλλους ιστούς, είτε σε υγιείς πληθυσμούς ή σε ασθενείς με καρκίνο [72, 74]. Τα αποτελέσματά μας ήταν σε συμφωνία με αυτό και πρότεινε ότι λευκοκυττάρων TL θα μπορούσε να είναι προτιμησιακή ένδειξη για τη νόσο σχετιζόμενη με την ηλικία και την επιβίωση της νόσου. Αυτό ήταν συναρπαστικό, επειδή το αίμα είναι ένα βολικό ιστός να συλλέξει και να αποδίδει υψηλής ποιότητας DNA η οποία είναι περισσότερο κατάλληλη για προσδιορισμούς TL από αυτό από άλλους ιστούς όγκου ή μη-όγκου. Στη μεγάλη πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται, τα τελομερή χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: μια μεγάλη ομάδα των τελομερών και μια μικρή ομάδα των τελομερών. Παρά το γεγονός ότι τα κριτήρια ταξινόμησης θα μπορούσε να είναι διαφορετική (π.χ. μέση του TL, cut-σημείο από την καμπύλη ROC ή εμπειρική τιμή), τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι διχοτομηθεί TL ήταν αρκετή για να βρει μια σημαντική συσχέτιση. Ωστόσο, η σύνδεση ήταν μη σημαντική σε μελέτες που χωρίζεται τελομερών σε τρεις ομάδες. Δεδομένου ότι μόνο δύο μελέτες ήταν σε αυτή την υποομάδα, πιστεύουμε ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες. Επιπλέον, μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων και την εκτίμηση των επιπτώσεων των κινδύνων με τη χρήση HRs εξήγησε μέρος της ετερογένειας μεταξύ των μελετών για την εξέλιξη του καρκίνου και την κοινή συνεπή σημαντικές συσχετίσεις για τη συνολική επιβίωση και την εξέλιξη του καρκίνου, δείχνει ότι καλά σχεδιασμένες μεγάλες μελέτες κοόρτης είναι απαραίτητες για να ανακαλύψει τις πραγματικές ενώσεις .

Σε ό, τι γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση συζητούν τη σχέση μεταξύ TL και την επιβίωση του καρκίνου. Τα περιλαμβάνονται άρθρα που ήταν όλοι προοπτικές μελέτες, και τα αρχεία της TL και της έκβασης της νόσου θεωρούνται αξιόπιστες. Τα αποτελέσματά μας φαινόταν σταθερή και αξιόπιστη μετά την εκτέλεση αναλύσεων ευαισθησίας και τον έλεγχο της πόλωσης δημοσίευση. Παρά τα πλεονεκτήματά της, ορισμένοι περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, δεν καταφέραμε να βρούμε οριστική πηγές ετερογένειας στις μελέτες για τον καρκίνο συνολική επιβίωση. Διαφωνίες υπήρχε στα αποτελέσματα αρκετών υποομάδες μετά διαστρωμάτωση, για παράδειγμα, TL συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο συνολική επιβίωση σε μελέτες με μεγαλύτερα μέση ηλικία, αλλά όχι σε νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτές οι διαφορές δεν μπορεί να είναι η αιτία της ετερογένειας καθώς υπήρχε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε κάθε υποομάδα. Παρά το γεγονός ότι έχουμε εντοπίσει μια μερική πηγή ετερογένειας για την εξέλιξη του καρκίνου, δεν θα μπορούσαμε να διερευνήσουμε περαιτέρω λόγω της περιορισμένης πληροφόρησης. Δεύτερον, TLS μετρήθηκαν σε ένα μόνο χρονικό σημείο σε περιλαμβάνονται μελέτες μας. Μια σειρά από διαμήκη αρχεία TL θα μπορούσε να συμβάλει στην χαρακτηρισμό της δυναμικής μεταβολής αυτής της ένωσης. Τέλος, η επιβίωση καρκίνου καθορίζεται από πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων το στάδιο του καρκίνου, παθολογική μοτίβο, και κριτικά, η θεραπεία της νόσου. Μόνο συζητώντας ηλικία αναλύσεις διαστρωμάτωση μας θα μπορούσε να θεωρηθεί ανεπαρκής. Οι μελέτες περισσότερες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για να διερευνήσουν περαιτέρω τη σύνδεση και να αποκαλύψει την υποκείμενη βιολογικό μηχανισμό.

Εν κατακλείδι, μας μετα-αναλύσεις παρέχονται στοιχεία για μια αντίστροφη σχέση μεταξύ TL και τον κίνδυνο επιβίωσης του καρκίνου, ιδιαίτερα για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία . Η ένωση πρότεινε ότι λευκοκυττάρων TL μπορούσε να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για την πρόγνωση του καρκίνου σε ηλικιωμένα άτομα. Ωστόσο, τα ευρήματά μας θα πρέπει να επικαιροποιηθεί και να επιβεβαιωθεί στο μέλλον, και οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται για να χαρακτηριστεί περαιτέρω η φύση αυτής της ένωσης κάτω από διαφορετικές συνθήκες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. PRISMA λίστα ελέγχου:. Preferred Πληροφόρησης Στοιχεία για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις

doi: 10.1371 /journal.pone.0133174.s001

(DOC)

S1 πίνακα. Προσαρμοσμένη συγχυτικούς παράγοντες για κάθε μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0133174.s002

(DOCX)

S2 πίνακα. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0133174.s003

(DOCX)