Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (CEPS) και κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών κυττάρων (ΧΚΕ) είναι εν δυνάμει βιοδείκτες της απάντηση στην αντι-αγγειογενετική θεραπευτικά σχήματα. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η επίδραση της docetaxel και sunitinib στο CEP κινητική /CEC και την κλινική ανταπόκριση του καρκίνου ανθεκτική ευνουχισμό του προστάτη (CRPC) ασθενείς.

Ασθενείς και μέθοδοι

λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς με CRPC εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή για να λάβουν είτε sunitinib (37,5 mg /d), σε συνδυασμό με docetaxel (75 mg /m

2) ή docetaxel μόνη της. CEP και CEC κινητική αναλύθηκαν για κάθε κύκλο. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να συγκρίνει CEP /CEC φαρμακοδυναμική μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Πρέπει επίσης να διερευνηθεί αν αιχμές CEC /CEP, που προκαλείται από MTD docetaxel, καταστέλλονται με sunitinib σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με docetaxel /sunitinib σε σχέση με τη μονοθεραπεία με docetaxel.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 27 ασθενών που εντάχθηκαν . Παρατηρήσαμε σημαντική αύξηση της CEP /CEC (σύνολο /βιώσιμα) μετράει την πάροδο του χρόνου σε κάθε κύκλο (συντελεστές 0.29233, 0.22092 και 0.26089, αντίστοιχα? P & lt? 0.001). Ωστόσο, καμία διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας, από την άποψη της CEP και CEC κινητική, ανιχνεύθηκαν. Στο σκέλος μονοθεραπείας docetaxel 4 (30%) των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με πτώση PSA 50%, ενώ 9 (64%) ασθενείς παρουσίασαν μείωση του PSA στην ομάδα συνδυασμού (n.s.). Οι διάμεση PFS στην ομάδα μονοθεραπείας docetaxel ήταν 3,1 μήνες (2,6-3,6 μήνες, 95% CI) και 6,2 μήνες (4.9 έως 7.4 μήνες, 95% CI? P = 0,062) στο σκέλος του συνδυασμού. Sunitinib /docetaxel ήταν αρκετά καλά ανεκτή και η τοξικότητα διαχειρίσιμο.

Συμπέρασμα

Εν κατακλείδι, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο CEC και CEP κινητική μεταξύ των ομάδων θεραπείας, αν και μια πολύ σημαντική αύξηση των ΠΧΧ /CECs μέσα σε κάθε κύκλο πάροδο του χρόνου ανιχνεύθηκε. Τα αποτελέσματα αυτά αντικατοπτρίζουν την πρόκληση που έχουμε να αντιμετωπίσουμε όταν χρησιμοποιούν αντι-αγγειογενετική στρατηγικές CRPC. Πρόσθετες προκλινική έρευνα είναι απαραίτητη για τη διαλεύκανση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών. Ωστόσο, η θεραπεία με docetaxel /sunitinib οδήγησε σε μια καλύτερη ανταπόκριση από την άποψη της μείωσης PSA και μια τάση προς βελτιωμένη PFS.

Δίκη registery

clinicaltrialsregister.eu EudraCT 2007-003705-27

Παράθεση: Fuereder Τ, Wacheck V, Strommer S, Horak P, Gerschpacher Μ, Lamm W, et al. (2014) Κυκλοφορούν ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα στο Ευνουχισμός Ανθεκτικό Καρκίνος του προστάτη: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, βιοδεικτών Μελέτη. PLoS ONE 9 (4): e95310. doi: 10.1371 /journal.pone.0095310

Επιμέλεια: Jose Luis Perez-Gracia, Πανεπιστημιακή Κλινική της Ναβάρα, Ισπανία

Ελήφθη: 4 Νοεμβρίου, 2013? Αποδεκτές: 25, Μαρτίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 22η Απριλίου, 2014

Copyright: © 2014 Fuereder et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση χωρίς περιορισμό της Sanofi και η Pfizer Corporation. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Pfizer Corpporation και Sanofi, ο οποίος χρηματοδότησε τη μελέτη από μια επιχορήγηση χωρίς περιορισμό, ως ανταγωνιστικά ενδιαφέρον. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Αυτό δεν αλλάζει προσήλωση μας στην PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άνδρες, και αντιπροσωπεύει τη δεύτερη πιο κοινή αιτία του καρκίνου των σχετικών θάνατοι [1]. Με βάση τις δύο μελέτες ορόσημο docetaxel θεωρήθηκε το πρότυπο της περίθαλψης σε CRPC για πολλά χρόνια [2], [3]. Πολύ πρόσφατα, τρεις νέες ενώσεις, αμπιρατερόνη, enzalutamide και καμπαζιταξέλη, εγκρίθηκαν για CRPC θεραπεία [4], [5]. Sipuleucel-T παρέχει μια πρόσθετη θεραπευτική επιλογή [6]. Αν και αυτά τα νέα θεραπευτικά οδήγησε σε σημαντική αύξηση στην επιβίωση του καρκίνου του προστάτη, υπάρχει ακόμα επιτακτική ανάγκη για νέες ιδέες θεραπεία. Η αγγείωση του όγκου έχει αναδειχθεί ως ένα κλινικά επικυρωμένο θεραπευτικός στόχος από το 1970 [7]. Εντατική έρευνα οδήγησε στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της αγγειογένεσης. ΠΧΧ, ένα μικρό υποπληθυσμό μυελού των οστών προερχόμενα ενδοθηλιακά κύτταρα, αναγνωρίσθηκαν ως βασικοί συντελεστές στην διαδικασία του

de novo

αγγειογένεση [8]. Επιπλέον, ΧΚΕ διερευνήθηκαν και βρέθηκε να είναι αυξημένα σε ανθρώπινες κακοήθειες [8]. Υπάρχουν εκτενή στοιχεία ότι τόσο η συμβατική χημειοθεραπεία και αντι-αγγειογενετική φάρμακα ρυθμίζουν CEP και CEC κινητική αντικατοπτρίζοντας τόσο, μια απάντηση στην αντι-αγγειογενετική θεραπεία, και ένας μηχανισμός διαφυγής στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία [8], [9]. Ειδικότερα, η χορήγηση χημειοθεραπείας στη μέγιστη ανεκτή δόση μπορεί να οδηγήσει σε πρόσληψη CEP, η οποία φιλοξενεί το βιώσιμο χείλος του όγκου που παραμένει χαρακτηριστικά μετά από μια τέτοια θεραπεία [10]. Η διακοπή της ακίδα CEP από αντι-αγγειογόνες φαρμακευτικές ουσίες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στο μέγεθος του όγκου και χείλος της ροής του αίματος

in vivo

[10] .Για ημερομηνία, διάφορους αναστολείς της αγγειογένεσης έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία ανθρώπινων κακοηθειών . Μεταξύ αυτών sunitinib έχει μελετηθεί εκτενώς σε κλινικές δοκιμές και έχει εγκριθεί για τον καρκίνο των νεφρικών κυττάρων, GIST και νευροενδοκρινείς καρκίνο του παγκρέατος. Ωστόσο, για CRPC, οι αρχικές ελπιδοφόρα αποτελέσματα των προκλινικών αντι-αγγειογενετική προσεγγίσεις, δοκιμάσει και τα δύο αντι-αγγειογενετική μικρό μόριο αναστολείς VEGFR και αντισώματα, δεν θα μπορούσε να μεταφραστεί σε κλινική. Για παράδειγμα, η μονοθεραπεία sunitinib, η οποία αξιολογήθηκε σε μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, δεν πληρούσαν το κύριο καταληκτικό σημείο της παρέτεινε τη συνολική επιβίωση, παρά την αύξηση στην PFS [11] – [13]. Λόγω συγκρότημα μεταβολές στην γενετικό υπόβαθρο του όγκου, τη στόχευση αγγείωσης του όγκου από αντι-αγγειογενετική μονοθεραπεία δεν είναι επαρκής στις περισσότερες περιπτώσεις. Έτσι, η μεγάλη πλειοψηφία των αντι-αγγειογενετικών συνθέσεων, που χρησιμοποιούνται στην κλινική, υλοποιούνται με τη μορφή στρατηγικών συνδυασμού. Συνέπεια, υπάρχει καλή προκλινικές αποδείξεις ότι οι στρατηγικές συνδυασμό του sunitinib με συμβατικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα είναι επωφελής [14]. Με βάση αυτό το υπόβαθρο υποθέσαμε ότι η θεραπεία με sunitinib της CRPC οι ασθενείς μπορούν να αμβλύνουν που προκαλείται docetaxel αιχμές CEP, η οποία θα πρέπει να οδηγήσει σε ένα καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με docetaxel. Επιπλέον, επιδιώξαμε να έχουμε καλύτερη εικόνα των μηχανισμών για την αποτυχία αντι-αγγειογενετική θεραπεία, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς CRPC μέχρι στιγμής. Εδώ, θα αναφέρουν τα αποτελέσματα της διερευνητικής δίκη βιοδείκτη διερεύνηση CEP και CEC κινητική σε CRPC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sunitinib /docetaxel έναντι της μονοθεραπείας docetaxel.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη λίστα ελέγχου CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1 και το πρωτόκολλο S1.

Μελέτη και Ασθενών Επιλογής

Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της διερευνητικής, 1:01 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτη ήταν να καθορίσει εάν η αναμενόμενη CEC /CEP αιχμές, που προκαλείται από docetaxel, καταστέλλονται με sunitinib σε CRPC ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία αγωγή είτε με docetaxel /sunitinib ή μονοθεραπεία με docetaxel. Επιπλέον, με στόχο να συγκρίνουν CEP /CEC κινητική μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Δευτερεύοντες στόχοι ήταν (i) να εκτιμήσει κατά πόσον docetaxel /sunitinib αυξάνει το ποσοστό ανταπόκρισης και η διάρκεια της θεραπείας διακοπών σε σχέση με τη μονοθεραπεία με docetaxel, και (ii) εάν η θεραπεία με sunitinib /docetaxel είναι ασφαλής και ανεκτή.

Οι επιλεγμένους ασθενείς που υπέστησαν από ιστολογικά επιβεβαιωμένη και προηγμένες CRPC, όφειλαν να έχουν μια κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-2, και επαρκή λειτουργία των οργάνων (χολερυθρίνη ≤1, 5 × UNL (ανώτερο φυσιολογικό επίπεδο), ASAT, ALAT ≤1.5 × UNL, κρεατινίνη ≤1.5 UNL , WBC ≥3.5 × 109 /L, ANC ≥1.5 × 109 /L, Hb ≥10 g /dl, αιμοπετάλια ≥100 x 109 /L). Επιπλέον, LVEF μετράται με ηχοκαρδιογραφία έπρεπε να είναι 50%, και σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές αποκλείστηκαν. Πριν από την πρόσληψη, ο στόχος και η φύση της δοκιμής εξηγήθηκαν στους ασθενείς, οι οποίοι είχαν τότε να υπογράψουν ένα έντυπο συγκατάθεσης.

Ένα πρόσωπο δεν αποτελεί μέρος της ομάδας μελέτης που παράγεται στη λίστα τυχαιοποίησης χρησιμοποιώντας μια γεννήτρια σχέδιο τυχαιοποίηση web-based (μέγεθος μπλοκ των τεσσάρων). φάκελοι κατανομή των ασθενών δημιουργήθηκαν σύμφωνα με τη λίστα τυχαιοποίησης, και οι φάκελοι σφραγίστηκαν, υπογεγραμμένο και χρονολογημένο από αυτό το πρόσωπο. Η νοσοκόμα της μελέτης, στη συνέχεια, αποδίδεται στους ασθενείς να παρεμβάσεις σύμφωνα με τους φακέλους κατανομή των ασθενών.

Η μελέτη, η οποία διεξήχθη μεταξύ του 2008 και του 2012, αποτελούνταν από δύο συνεχόμενα τμήματα της θεραπείας. Στο μέρος Ι, όλοι οι ασθενείς έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία με φροντίδα της docetaxel (75 mg /m2 q 21δ × 4 κύκλους). Πρεδνιζολόνη (2 × 5 mg ανά ημέρα) χορηγήθηκε αρχίζοντας από τον κύκλο 3. Εκτός από την καθιερωμένη θεραπεία, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο χέρι Μια έλαβαν sunitinib (37,5 mg /d) σε ένα πρόγραμμα επανάληψης τριών εβδομάδων, με δύο εβδομάδες καθημερινής θεραπείας που ακολουθείται από ξεκούραση μίας εβδομάδας από την έναρξη της ημέρας μετά από κάθε χορήγηση docetaxel. Από τις αρχές αλλαγές στη CEC /αναμένονταν μετράει CEP, θεραπεία με ντοσεταξέλη διεκόπη μετά από τέσσερις κύκλους. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν από την PSA και εξέταση ακτινολογικές για την αντιμετώπιση και θεραπεία συντήρησης sunitinib, οι οποίες θα πρέπει να τηρούν τους αριθμούς CEP χαμηλή, ξεκίνησε για άτομα που προσφέρουν, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία που παρέχεται στο μέρος Ι, όπως ορίζεται από το PSA μείωση των ≥50% σε σύγκριση με την αρχική τιμή, χωρίς αντικειμενική πρόοδο σύμφωνα με modRECIST, ήταν επιλέξιμες για το μέρος II της δίκης [15]. Όλοι οι άλλοι ασθενείς (δηλαδή μη-ανταποκρινόμενοι) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Ανταποκρίθηκαν με docetaxel + sunitinib στο μέρος Ι τυχαιοποιήθηκαν είτε σε θεραπεία συντήρησης με sunitinib (50 mg /d για 14 ημέρες ακολουθούμενη από μία υπόλοιπη εβδομάδα), ή σε χωρίς θεραπεία. Ανταποκρίθηκαν με docetaxel δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας διακοπές τους. Η θεραπεία με ή χωρίς sunitinib παρατάθηκε για όσο διάστημα οι ασθενείς δεν είχαν PSA-εξέλιξης (που μετράται κάθε τρεις εβδομάδες) πάνω από τη βασική γραμμή. Κάθε φορά που ένας ασθενής προχωρήσει με PSA πάνω από την αρχική τιμή, ή μια νέα ακτινολογική βλάβη που αναπτύχθηκε, τερματίστηκε η συμμετοχή του. Το τέλος της μελέτης (EOS) επίσκεψη πραγματοποιήθηκε με την παρακολούθηση σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες βρίσκονταν σε εξέλιξη κατά την τελευταία επίσκεψη μελέτης. Η επίσκεψη EOS ήταν όχι νωρίτερα από 30 ημέρες που διεξάγονται μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης. Δεν υπάρχουν επιπλέον επισκέψεις παρακολούθησης είχαν προγραμματιστεί

Η δίκη είχε καταχωρηθεί στη δίκη μητρώο κλινική της ΕΕ (EudraCT 2007-003705-27?. Https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query = 2007-003705-27), και κανένας ασθενής είχε εγγραφεί στη μελέτη πριν από την εγγραφή. Επιπλέον, η μελέτη καταχωρήθηκε στο Clinical Trials.gov (NCT00795171? https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00795171?term=wacheck & amp? Rank = 4). Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλες οι εν εξελίξει και σχετικές μελέτες για αυτό το φάρμακο /παρέμβαση καταχωρηθεί.

Ηθική Δήλωση

Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι και κατευθυντήριες γραμμές ορθής κλινικής πρακτικής, και ήταν που εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας (η επιτροπή δεοντολογίας του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βιέννης).

CEP /CEC Αξιολόγηση και Στατιστική Θέματα

Ποσοτικοποίηση της CEC /CEP από το περιφερικό αίμα (5 ml) από FACS ανάλυση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με ένα πρωτόκολλο που παρέχεται από την ομάδα Bertolini /Kerbel στο ινστιτούτο μας [8], [16]. Αυτό αποτελείτο από τα εξής: αίμα συλλέχθηκε σε σωλήνες EDTA και ο πρώτος σωλήνας απορρίφθηκε για την πρόληψη ψευδώς θετικών CEC αριθμοί προκύπτουν από τραυματισμό αγγείου. Στη συνέχεια, προστέθηκε FcR αντιδραστήριο αποκλεισμού (Milteny Biotec, Germany). Τα κύτταρα στη συνέχεια επωάστηκαν και επισημαίνονται με τα ακόλουθα αντισώματα: Για CEP απαρίθμηση, τα κύτταρα βάφτηκαν με CD31 FITC, CD146PE (Merck Milipore, USA, cat αριθμός MAB16985H.), CD45PerCP (Becton Dickinson (Becton Dickinson, USA, cat αριθμός 555445). , USA, cat. αριθμός 345809) και CD133APC (Milteny Biotec, Γερμανία, cat. αριθμός 130-090-826). Για βιώσιμος /νεκρός CEC ποσοτικοποίηση, τα κύτταρα επισημάνθηκαν με CD31FITC (Becton Dickinson, USA), CD146PE (Merck Milipore, USA), CD45APC (Becton Dickinson, USA, cat. Αριθμός 340910) και 7-AAD (Becton Dickinson, USA, cat . αριθμό 559925 (προστίθεται λίγο πριν από τη μέτρηση) Για τους ελέγχους ισοτόπου, τα ακόλουθα αντισώματα χρησιμοποιήθηκαν:.. ποντίκι IgGK FITC (. Becton Dickinson, USA, cat αριθμό 5519954), το ποντίκι IgG1 APC (Milteny Biotec, η Γερμανία, η γάτα αριθμό 130-092 -214) και ποντικού IgG FITC (Chemicon, USA, CBL600P). Μετά την επώαση, το πλύσιμο και λύση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, CEP /CEC ποσοτικοποίηση εκτελέστηκε αμέσως χρησιμοποιώντας ένα FACSCalibur (Becton Dickinson, USA). τουλάχιστον 600.000 κύτταρα αποκτήθηκαν, και κύτταρα βάφονται για CD133 +?. CD146 + /CD45-και CD31 + θεωρήθηκαν ως ΠΧΧ βιώσιμα /νεκρούς ΜΑΕΚ 7ΑΑΌ θετικών /αρνητικών και CD45-?. CD146 +, CD31 + και CD133- Μετά την κατάρτιση των αντίστοιχων πυλών, ένας αποκοπεί για ορίστηκε CD31 θετικότητα σε 4 * 10∧1 και σε 10∧1 για 7ΑΑΌ?. CD146 και CD133 Ρυθμίσεις είχαν αποθηκευτεί και να χρησιμοποιηθεί για κάθε μέτρηση στη μελέτη για να διασφαλιστεί η συγκρισιμότητα. Απόλυτη CEP ή CEC αριθμοί υπολογίστηκαν ως ποσοστό των θετικών κυττάρων στο σύνολο εκδηλώσεων * αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων.

Intra-αντικείμενο μεταβλητότητα μετρήθηκε με προσδιορισμό CEP /CEC μετρήσεις των υγιών ατόμων, προκειμένου να επικυρώσει τη δοκιμασία. κινητική CEC /CEP προσδιορίστηκαν για κάθε κύκλο κατά την έναρξη, ημέρα 3 (δηλαδή ~ 24 ώρες μετά τη χορήγηση sunitinib), ημέρα 8 και ημέρα 15 (δηλαδή το τέλος της χορήγησης sunitinib), αμέσως μετά τη δειγματοληψία αίματος την ίδια ημέρα. Την ασφάλεια και την ανεκτικότητα αξιολογήθηκαν από σωματικές εξετάσεις και εργαστηριακές εξετάσεις των ασθενών κατά τη διάρκεια καθενός των επισκέψεών τους, και την τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες.

Αρχικά, 60 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να περιλαμβάνονται σε αυτό δίκη. Ωστόσο, λόγω των χαμηλών ποσοστών πρόσληψη και νέων θεραπευτικών επιλογών που θα καταστεί διαθέσιμη κατά τη διάρκεια της δίκης, η μελέτη τερματίστηκε μετά την πρόσληψη 27 ασθενείς που βασίζεται στις ακόλουθες σκέψεις:

Σύμφωνα με τη μελέτη της Tannock et al. [3], περιμέναμε περίπου το 50% των ασθενών να ανταποκρίνονται στη δοκεταξέλη μόνο θεραπεία. Από την επίδραση του sunitinib /docetaxel σε CEC /μετράει CEP ήταν άγνωστη, και προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι μια σημαντική διαφορά στην CEP κινητική /CEC θα μπορούσε να ανιχνευθεί σε ένα μικρό μέγεθος του δείγματος, αυτό το μέγεθος του δείγματος θεωρήθηκαν επαρκή για την PD-ανάλυση μας Πρωταρχικός στόχος. Δεν πρόσθετο όφελος για την επίτευξη πρωταρχικός στόχος μας ήταν αναμενόμενο με την πρόσληψη επιπλέον ασθενείς. Επιπλέον, δεν υπήρξε καμία περαιτέρω στατιστική δικαιολογία για το μέγεθος του δείγματος.

Οι αλλαγές στο CEP, CEC συνολική και βιώσιμη CEC, εντός δύο ομάδες θεραπείας, ομάδα Α και ομάδα Β, μετρήθηκαν την πάροδο του χρόνου. Λόγω ενός μεγάλου αριθμού ανοδικών και καθοδικών ακραίες τιμές των μετρούμενων τιμών, ένα λογαριθμικό μετασχηματισμό των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε για να διατηρηθούν οι συνθήκες που απαιτούνται για ουσιαστικές δοκιμές υπόθεση. Τα λογαριθμική δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν για μεταγενέστερες αναλύσεις.

Για να αναλυθεί η διαφορά στην βελτίωση μεταξύ των δύο ομάδων, υπολογίστηκαν γραμμικά μικτά μοντέλα. Στη γραμμική παλινδρόμηση, οι ανεξάρτητες μεταβλητές ήταν η φορά μέσα σε έναν κύκλο, και η αλληλεπίδραση μεταξύ του χρόνου και του ομίλου. Για να εξεταστεί η συσχέτιση των παρατηρήσεων από τον ίδιο ασθενή, μια τυχαία όρος τομής συμπεριλήφθηκε στο μοντέλο. Οι υπολογισμοί έγιναν χρησιμοποιώντας το πακέτο lme4 στην Ε 3.0.2. Οι παλινδρομήσεις πραγματοποιήθηκαν για CEP, CEC συνολική και βιώσιμη CEC, ξεχωριστά. Το επίπεδο σημαντικότητας για όλες τις δοκιμές είναι 5%.

Για να ελεγχθεί η ισότητα των λειτουργιών επιζώντος μεταξύ των ομάδων, χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία log-rank. Αυτοί οι στατιστικοί υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του SPSS 18.0 για Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Ένα σύνολο των 27 ασθενών με CRPC εντάχθηκαν στη μελέτη μεταξύ 2008 και 2012 (Πίνακας 1). 13 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της μονοθεραπείας docetaxel (βραχίονας Β) και 14 ασθενείς με την docetaxel /ομάδα sunitinib (βραχίονα Α) (Σχήμα 1). Δύο ασθενείς στο σκέλος της docetaxel και τρεις ασθενείς στο συνδυασμό βραχίονα διέκοψαν τη θεραπεία πριν από τον κύκλο 4 οφείλεται σε κλινική επιδείνωση, εξέλιξη της νόσου ή βαθμού 3/4 τοξικότητα. Η μεσαία ηλικία ήταν 67 έτη (54 – 78) έτη στο σκέλος Β, και 69 (58-77) έτη στον βραχίονα Α διάμεση τιμή του PSA ήταν 53 ng /dl (13,7 έως 636,6) στο βραχίονα Β και 30 ng /dl (12,5 -3350) στο σκέλος α 53% των ασθενών στο βραχίονα Β είχαν Gleason υψηλότερη βαθμολογία από 7 σε σύγκριση με 50% το σκέλος α

η

CEC και CEP Κινητική

Ένα γραμμικό μεικτό μοντέλο εφαρμόστηκε για την ανίχνευση σημασία CEP και CEC κινητική. Για ανιχνεύθηκε ΠΧΧ και CECs (συνολική και βιώσιμη), μια ιδιαίτερα σημαντική αύξηση σε σχέση με το χρόνο σε κάθε κύκλο (συντελεστές 0,29233? 0,22092 και 0,26089 για ΠΧΧ, συνολικής ΚΑΕ και CECs βιώσιμη αντίστοιχα? P & lt? 0.001). Μετρήθηκαν οι τρεις τύποι κυττάρων ήτοι των ΠΧΧ, βιώσιμη CECs και συνολική CECs στα δεικνυόμενα χρονικά σημεία (Εικ. 2b-d). Ωστόσο, η προσθήκη του sunitinib την πάροδο του χρόνου σε κάθε κύκλο οδήγησε σε καμία άμβλυνση ή διαφοροποίησης στον CEP ή CEC κινητική.

Αντιπροσωπευτικό παράδειγμα της κυτταρομετρίας ροής οικόπεδα dot επιλεγεί για μετρήσεις CEP. Το αριστερό πάνελ δείχνει CD146 θετικά ενδοθηλιακά κύτταρα από τα οποία ένας μικρός αριθμός ήταν CD133 θετική λογιστική για ΠΧΧ όπως υποδεικνύεται από το κόκκινο βέλος (δεξιά πλευρά) (α). Η ανάλυση παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας ένα γραμμικό μεικτό μοντέλο των συνολικών CEC (β), βιώσιμη CEC (γ) και CEP (δ) μετράει σε λογαριθμική κλίμακα της docetaxel (μπλε) και docetaxel /sunitinib ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Κάθε κουκίδα αντιστοιχεί σε έναν ασθενή. Χ-άξονας αντιπροσωπεύει κύκλους και χρονικά σημεία? Υ-άξονας αντιπροσωπεύει CEP και CEC αριθμούς σε λογαριθμική κλίμακα.

Η

Κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης στο τμήμα ΙΙ της μελέτης, η διάμεση CEP μετράει μειώθηκε ελαφρά, μέχρι τη στιγμή της εξέλιξης (Εικ. S1) στην ομάδα μονοθεραπείας docetaxel και η ομάδα συντήρησης sunitinib (0,8 φορές μείωση διάμεσος). Απόσυρση του sunitinib οδήγησε σε μη σημαντική (N.S.) αύξηση 1,9 φορές των αριθμών CEP. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για CEC κινητική (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ένα σημείο που πρέπει να σημειωθεί είναι ότι παρατηρείται μια υψηλής μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών τόσο συνολικά όσο και βιώσιμης CEC αριθμούς και CEP μετράει.

Απόκριση PSA

ανταπόκρισης PSA απεικονίζεται ως οικόπεδο καταρράκτη στην Το Σχήμα 3 για κάθε ομάδα θεραπείας. 5 (38%) ασθενείς με βραχίονα Β και 12 (85%) ασθενείς στο χέρι Μια είχαν τουλάχιστον μια μείωση PSA 30%. Μια μείωση PSA 50% θεωρήθηκε ως απόκριση στη θεραπεία. Στο σκέλος μονοθεραπείας docetaxel (βραχίονας Β) 4 (30%) των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ενώ 9 (64%) των ασθενών που παρουσίασαν ανταπόκριση του PSA στην ομάδα συνδυασμού (n.s.). 3 ασθενείς (23%) σε βραχίονα Β και 8 (57%) ασθενείς στο σκέλος του συνδυασμού (βραχίονας Α) τέθηκε θεραπεία συντήρησης σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης (Πίνακας 2). Ο μέσος χρόνος της θεραπείας συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της PSA (Πίνακας 3) ήταν 2,6 (01.04 – 02.09) μήνες στην ομάδα της μονοθεραπείας docetaxel (χωρίς θεραπεία), 2.6 (1.4 – 4.1) μήνες στην ομάδα συντήρησης sunitinib και 2,1 (1,8-3,5) μήνες στην ομάδα sunitinib διακοπή (χωρίς θεραπεία).

Καταρράκτης οικόπεδο ανταπόκρισης PSA με docetaxel (μπλε) και sunitinib /docetaxel (κίτρινο) σε CRPC ασθενείς.

Απλή αναζήτηση

Μετρήσεις Σάρωση οστών και ακτινολογικής Response

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας ακτινολογική ανταπόκριση, μέσω υπολογιστικής τομογραφίας (CT), εκτιμήθηκε. Επιπλέον σπινθηρογραφήματα οστών διεξήχθησαν επίσης (πίνακας 3). 81% των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς την οστική σάρωση επαναξιολόγηση μετά από 4 κύκλους θεραπείας. Μια μείωση της πρόσληψης του ιχνηθέτη ή καμία αλλαγή στην αλλοιώσεων των οστών παρατηρήθηκε σε 8 (57%) ασθενείς σε βραχίονα Α και σε 6 (47%) σε βραχίονα Β 4 (30%) ασθενείς παρουσίασαν αυξημένη πρόσληψη του ιχνηθέτη στο βραχίονα Β και ένας ασθενή (7%) στο σκέλος Α Μόνο το 5 (14%) ασθενείς στην μελέτη έπασχαν από κομβικές ή ηπατική νόσο, όπως ανιχνεύεται από CT-σαρώσεις. Μία μερική ανταπόκριση παρετηρήθη στην ομάδα μονοθεραπείας docetaxel, και μία σταθερή ασθένεια παρατηρήθηκε στην ομάδα συνδυασμού. 3 ασθενείς δεν ήταν αξιολογηθούν ως προς την αξονική τομογραφία.

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη

25 ασθενείς αξιολογήθηκαν για PFS στο τέλος της μελέτης (Εικ. 4). Δύο ασθενείς στο σκέλος Α ήθελε να διακόψει και χάθηκαν κατά την παρακολούθηση. Οι διάμεση PFS στην ομάδα μονοθεραπείας docetaxel ήταν 3,1 μήνες (2,6-3,6 μήνες, 95% CI), ενώ η διάμεση PFS στο σκέλος του συνδυασμού ήταν σχεδόν διπλάσια (6,2 μήνες? 04.09 – 07.04 95% CI). Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,062).

Kaplan-Meier καμπύλες που απεικονίζουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη μεταξύ sunitinib βραχίονα /docetaxel (πορτοκαλί) και βραχίονα μονοθεραπεία με docetaxel (μπλε) . Μαύρες μπάρες αντιπροσωπεύουν λογοκρίνεται ασθενείς.

Η

Τοξικότητα

Σε γενικές γραμμές, ο συνδυασμός docetaxel και sunitinib ήταν αρκετά καλά ανεκτή (Πίνακας S1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή, η οποία ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των ομάδων. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν γρήγορα από ουδετεροπενία και θα μπορούσε να συνεχιστεί με τη θεραπεία. Τοξικότητας σε βραχίονα Α ήταν διαχειρίσιμη και αποτελούνταν από επίσταξη, υπέρταση, ναυτία, διάρροια και δύο περιπτώσεις αυξημένων ηπατικών ενζύμων (όλα Grade 1 ανεπιθύμητες ενέργειες). Ένας ασθενής στο σκέλος έμπειρο επεισόδια υποτροπιάζουσας πρόωρες κοιλιακές συστολές. Οι πιο σοβαρές βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος του συνδυασμού ήταν μία περίπτωση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και δύο περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Συζήτηση

Παρά τις πρόσφατες προόδους στη θεραπεία της CRPC, εξακολουθεί να υπάρχει μια ανικανοποίητη ανάγκη νέων στρατηγικών θεραπείας και ορθολογική σχήματα συνδυασμού. Σε CRPC ασθενείς, αντι-αγγειογενετική στρατηγικές δεν έχουν οδηγήσει σε κλινικό όφελος μέχρι στιγμής, και αρκετές αντι-αγγειογενετική δοκιμές απέτυχαν να ανταποκριθούν κλινικό τελικό σημείο τους. στρατηγικές συνδυασμός sunitinib δεν έδειξαν υπεροχή έναντι πρότυπη θεραπεία συμπεριλαμβανομένου καρκίνου του παχέος εντέρου, του καρκίνου του μαστού και CRPC σε όρους πλεονέκτημα επιβίωσης [17] – [19]. Ενώ δοσολογία θέματα μπορούν να έχουν συμβάλει σε αυτά τα απογοητευτικά αποτελέσματα, είναι προφανές ότι η κατανόηση των μηχανισμών αντίστασης αγγειογένεση και η βέλτιστη απασχόληση των αναστολέων κινάσης τυροσίνης υποδοχέα είναι ακόμη περιορισμένη. Επιπλέον, μια πρόσφατη επιτυχημένη φάσης Ι /ΙΙ sunitinib δίκη ιδρύθηκε το συνιστώμενο φάσης ΙΙ δόση του sunitinib σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη. Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, εμείς επιλέξαμε αυτήν την προσέγγιση βιοδείκτη για τη διερεύνηση CEP και CEC κινητική σε CRPC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sunitinib /docetaxel, να αποκτήσουν μια καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της CRPC απάντηση σε αντι-αγγειογενετική θεραπεία. [19]. Η μελέτη μας δεν διαπίστωσε καμία σημαντική διαφοροποίηση του συνολικού και βιώσιμου της ΚΑΕ και ΠΧΧ μετά από θεραπεία με sunitinib /docetaxel, αν και παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις στις μετρήσεις τους με την πάροδο του χρόνου σε κάθε κύκλο. Κατ ‘αρχάς, πρέπει να αντιμετωπίσουμε τα μεθοδολογικά ζητήματα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας. Παρά το γεγονός ότι CEP και CEC μετράει βρεθεί σε αυτή τη μελέτη είναι σύμφωνα με άλλα δημοσιεύματα σε ασθενείς με καρκίνο, δεν υπάρχει γενικά αποδεκτός ορισμός της CEP και CEC επιφανειακών δεικτών [8], [20], [21]. Η έλλειψη διεθνούς συναίνεσης για CEP και CEC απαρίθμηση είναι μία μεγάλη πρόκληση για την περαιτέρω ανάπτυξη αυτών των βιοδεικτών. Πράγματι, δεν υπάρχει τυποποιημένη ονοματολογία ή κατάταξη για ΠΧΧ ή ΧΚΕ. Αναφορές που χαρακτηρίζουν ένα μεγάλο ποσοστό των ΜΑΕΚ ως ανώριμα τα αιμοπετάλια, μυελοειδή κύτταρα ή μονοκύτταρα προσθέτουν στην πολυπλοκότητα του θέματος, η οποία μπορεί να συνέβαλαν στα αντικρουόμενα αποτελέσματα, που αναφέρθηκε τόσο σε προ-κλινικές και κλινικές CEC δοκιμών CEP /βιοδείκτη, μέχρι σήμερα [22 ] – [24].

Επιπλέον, παρατηρήσαμε μια σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών από την άποψη της CEP και CEC μετράει. Παρά το γεγονός ότι η διαπίστωση αυτή είναι σύμφωνη με την τρέχουσα βιβλιογραφία, υγιή άτομα μετρήθηκαν σε διαφορετικές ημέρες για να δοκιμάσουν μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα και περαιτέρω να επικυρώσει τη μέθοδο [25] – [27]. Αυτές οι μετρήσεις απέδωσαν παρόμοια και αναπαραγώγιμη αριθμούς CEC και CEP σε διαφορετικές ημέρες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ενώ η ανεπαρκής δύναμη και χαμηλό αριθμό ασθενών θα μπορούσε να είναι ένας λόγος για την έλλειψη διαφοροποίησης στην κινητική CEC /CEP με sunitinib στη μελέτη αυτή, δεν είχαμε προσλάβει επιπλέον ασθενείς, αφού μυθιστόρημα επιλογές θεραπείας έγινε διαθέσιμη και για CRPC ασθενείς κατά τη διάρκεια της δίκης. Λόγω των περιορισμών που συζητήθηκαν παραπάνω, πιστεύουμε ότι τόσο η διακριτή βιολογία του όγκου των CRPC και η έλλειψη σαφώς καθορισμένων δεικτών CEP /CEC επιφάνεια αντιπροσώπευαν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης για διάφορους λόγους: Πρόωρη προκλινικές εκθέσεις έδειξαν ότι ΠΧΧ και CECs παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στον καρκίνο του προστάτη βιολογία του όγκου και ότι κυτταροτοξική ή στοχευμένη θεραπεία διαμορφώνει CEP και CEC μετράει

in vitro

και

in vivo

[28] – [31]. Στο κλινικό περιβάλλον, ωστόσο, οι διαθέσιμες στο CEP /CEC επίπεδα σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα. Επιπλέον, κλινικές μελέτες που αξιολογούν ΠΧΧ ή CECs σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη παρουσιάζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μερικές μελέτες έδειξαν μια σύνδεση μεταξύ της CEP /CEC επίπεδα και τη συνολική επιβίωση σε CRPC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με docetaxel, ή με ανταπόκριση στη θεραπεία με τα οστά κατευθύνεται θεραπείες [32] – [34]. Οι μελέτες αυτές χρησιμοποιούνται είτε πολυ-παραμετρική ανάλυση FACS ή το σύστημα αναλυτή Tracks τηλέφωνα για CEP /CEC αξιολόγηση, και είτε ενσωματώνονται CD146, Syto6, CD133, CD105 και CD31 αντισώματα, ή δεν έδωσε καμία μεθοδολογικές λεπτομέρειες. Αντίθετα, πολλά (εν μέρει εξαιρετικά τροφοδοτημένο) κλινικές μελέτες που διερευνούν τόσο αντι-αγγειογενετική φάρμακα και κυτταροτοξικών χημειοθεραπείες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων CEC ή CEP με απόκριση θεραπεία με άλλα κλινικά τελικά σημεία [22], [35], [36] . Οι μελέτες αυτές χρησιμοποιούνται CD146, CD308, CD45 και CD34 αντισώματα για CEC /CEP ποσοτικοποίηση όπως μετράται πάλι από πολυ-παραμετρική ανάλυση FACS ή το σύστημα κυττάρων Κομμάτια αναλυτή. Μία από αυτές τις μελέτες δεν αναφέρουν τη λεπτομερή μέθοδο για την ανάλυση CEC [35].

Σε γενικές γραμμές, έχει αποδειχθεί ότι η CEC και CEP κινητική εξαρτώνται από τον τύπο του όγκου, η θεραπευτική αγωγή και η συγκεκριμένη μέθοδος για την CEC /CEP ποσοτικοποίηση. Μια αύξηση, μείωση, ακόμα και καμία αλλαγή στην ΚΑΕ και CEP κινητική εντοπίστηκαν μετά από αντι-αγγειογενετική ή στρατηγικές κυτταροτοξική θεραπεία [8], [18], [37].

Εκτός από τα μεθοδολογικά ζητήματα που συζητήθηκαν, ο λόγος για μια τέτοια διαφορετική συμπεριφορά του CEP /CEC κινητοποίηση, τόσο στον καρκίνο του προστάτη και σε άλλους τύπους όγκων και κλινικές ρυθμίσεις, παραμένει ασαφής. Ενόψει των δοκιμών αρνητική αντι-αγγειογένεσης φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας με sunitinib διεξήχθη σε ασθενείς CRPC, τα αποτελέσματά μας μπορεί να αντανακλά εν μέρει τουλάχιστον ένα μηχανισμό διαφυγής όγκου σε μια στρατηγική αντι-αγγειογενετική θεραπεία σε CRPC [13]. Αντι-αγγειογενετική φάρμακα μπορεί να προκαλέσει κινητοποίηση CEP από το μυελό των οστών και την προώθηση προσαρμοστικοί μηχανισμοί για την αντιμετώπιση υποξικών προκλήσεις [9]. Τέλος, όγκος ανεξάρτητους μηχανισμούς πρέπει να ληφθούν υπόψη. Αν και δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με CEC /υπάρχουν επίπεδα CEP, που περιγράφηκε προηγουμένως προκλινικά μοντέλα δείχνουν ότι η θεραπεία με sunitinib επάγει όγκου ανεξάρτητες αλλαγές σε πολλαπλές κυκλοφορούν προ-αγγειογόνοι παράγοντες [38].

Μια πτώση PSA 50% με την θεραπεία χρησιμοποιείται ευρέως σε πολλές κλινικές δοκιμές ως υποκατάστατο για απόκριση, ενώ η μείωση ≥30% απεδείχθη ως ένα καλό μέσο πρόβλεψης των κλινικών τελικών σημείων, όπως πόνος και η συνολική επιβίωση [39]. Αν και παρατηρήθηκαν ασύμφωνο PSA και κλινικές αποκρίσεις με αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, ένα τέτοιο φαινόμενο φαίνεται να παίζει μικρό ρόλο για θεραπεία sunitinib (αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς) [12], [19]. Παρατηρήσαμε σε ποσοστό ανταπόκρισης 64% στην ομάδα συνδυασμού sunitinib και 57% των ασθενών που εμφανίζονται βελτίωση ή σταθεροποίηση των βλαβών των οστών. Συνέπεια, η PFS αν και στατιστικά μη σημαντική, παρατάθηκε στο σκέλος του συνδυασμού. Ο μέσος χρόνος της θεραπείας συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της PSA ήταν συγκρίσιμη στους καμία ομάδες θεραπείας και συντήρησης sunitinib. Λόγω των περιορισμών που αυτή η διερευνητική μελέτη βιοδεικτών δεν έχει σχεδιαστεί ή κινούνται για να αποδείξει την ανωτερότητα του sunitinib /docetaxel έναντι της μονοθεραπείας docetaxel, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα στοιχεία αυτά είναι σύμφωνα με τις προηγούμενες εκθέσεις. Σε αυτές περιλαμβάνονται μελέτες που δείχνουν ότι το sunitinib /docetaxel είναι ευεργετική, και ότι η μονοθεραπεία με sunitinib μπορεί να μην είναι επαρκής για την επίτευξη μακροπρόθεσμης έλεγχο της νόσου ή πλεονέκτημα επιβίωσης σε CRPC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με docetaxel [13], [19]. Αν και υπάρχουν αναφορές ότι η θεραπευτική αγωγή με docetaxel /sunitinib προκαλεί υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (όλοι οι βαθμοί), καμία νέα θέματα ασφάλειας ανέκυψαν στη δίκη μας [17]. Η παρατηρούμενη προφίλ τοξικότητας της docetaxel σε συνδυασμό με sunitinib ήταν παρόμοια με αυτή που παρουσιάζεται στον CRPC ασθενείς [19]. Δύο ασθενείς υπέστησαν έμφραγμα του μυοκαρδίου και έπρεπε να σταματήσει τη μελέτη. Σε γενικές γραμμές, η θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό ήταν αρκετά καλά ανεκτή.

Εν κατακλείδι, οι αριθμοί CEP /CEC αυξήθηκαν μέσα σε κάθε κύκλο χημειοθεραπείας σε CRPC ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, θεραπεία με docetaxel /sunitinib ή docetaxel μόνη της. Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στο CEP και CEC κινητικής μεταξύ μονοθεραπεία με docetaxel σε συνδυασμό με sunitinib. Τα αποτελέσματα αυτά αντικατοπτρίζουν την πρόκληση που έχουμε να αντιμετωπίσουμε, όταν χρησιμοποιεί στρατηγικές αντι-αγγειογενετική θεραπεία σε CRPC. Παρά το γεγονός ότι οι υποκείμενες μοριακοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς, CRPC ασθενείς ανταποκρίθηκαν στο συνδυασμό /sunitinib docetaxel από την άποψη της ανταπόκρισης PSA και μια τάση προς βελτιωμένη PFS.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Box οικόπεδα του μέσου x-φορές αλλαγή της CEP μετράει στο τέλος του μέρους ΙΙ σε σύγκριση με το τέλος του μέρους Ι

doi: 10.1371 /journal.pone.0095310.s001

(ΔΕΘ)

Πίνακας S1. .

Ανεπιθύμητες ενέργειες

doi: 10.1371 /journal.pone.0095310.s002

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1. .

CONSORT 2010 κατάλογος

doi: 10.1371 /journal.pone.0095310.s003

(DOC)

πρωτόκολλο S1.

πρωτόκολλο μελέτης, όπως εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095310.s004

(PDF)