Αφηρημένο

Ιστορικό

Επιγενετική και γενετική τροποποίηση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της κεφαλής και του τραχήλου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (HNSCC). Κατανάλωση καπνού (κάπνισμα /μάσηση) και τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) είναι επίσης σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου HNSCC. Ο υποστηρικτής υπερμεθυλίωση των γονιδίων καταστολής του όγκου σχετίζεται με μεταγραφική απενεργοποίηση και απώλεια της γονιδιακής έκφρασης. Ερευνήσαμε επιγενετικές μεταβολές (μεθυλίωση προαγωγού των γονιδίων που σχετίζονται με όγκους /loci) σε καρκινικούς ιστούς, στο πλαίσιο της γενετικής μεταβολής, ιογενής λοίμωξη, και την έκθεση του καπνού και κατάσταση επιβίωσης.

Μεθοδολογία

Η μελέτη περιλαμβάνονται 116 δείγματα ιστού (71 όγκων και 45 φυσιολογικούς ιστούς) από τα βορειοανατολικά ινδικού πληθυσμού. Μεθυλίωσης αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης συγκεκριμένο (MSP) χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της κατάστασης μεθυλίωσης των 10 γονιδίων όγκων που σχετίζονται /loci (

p16

,

DAPK

,

RASSF1

,

BRAC1

,

GSTP1

,

ECAD

,

MLH1

,

MINT1

,

MINT2

και

MINT31

). Οι πολυμορφισμοί του

CYP1A1

,

GST

(

M1

καπνού μη-καταναλωτές και HPV απουσία

GSTM1

το παρόν και το

GSTT1

παρόν (ανοιχτό κίτρινο χρώμα). Για

CYP1A1

,

ΧΚΧΧ1

και

XRCC2

κατάσταση: άγριου τύπου (σκούρο κόκκινο)? ετερόζυγο (πορτοκαλί κόκκινο) και ομόζυγη αλληλόμορφο παραλλαγής (πορτοκαλί φως) και για CIMP κατάσταση: CIMP-υψηλή (σκούρο κόκκινο), CIMP-χαμηλή (πορτοκαλί κόκκινο) και CIMP-αρνητικό (ανοιχτό χρώμα)

Η

Συζήτηση

Η ανάπτυξη και εξέλιξη της HNSCC είναι μια διαδικασία πολλαπλών βημάτων που διαμορφώνονται από γενετικούς, επιγενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [2, 44, 45]. Οι μεγάλες περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως το κάπνισμα και το μάσημα καθώς και HPV λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα γενετικών και επιγενετικών διαδικασιών που προάγουν τη γενωμική αστάθεια και να εγκρίνει την ανάπτυξη του όγκου [3, 5, 9]. Υποστηρικτής προφίλ υπερμεθυλίωση των γονιδίων όγκων που σχετίζονται με αναμενόταν να είναι ζωτικής σημασίας και συχνά σε διαφορετικές μορφές καρκίνου. Πολλές επιγενετικές γεγονότα στην καρκινογόνο οδοί έχουν μελετηθεί πρόσφατα και αποκάλυψε τις μεθόδους για την ανίχνευση CpG μοτίβο μεθυλίωσης νησί υποκινητή για τη διαστρωμάτωση των ομάδων υψηλού κινδύνου μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου [15, 17, 18, 34]. Αυτό βοηθά στην ανίχνευση της πρώιμης έναρξης του καρκίνου, και προβλέπει την κλινική έκβαση. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να μελετηθεί η κατάσταση μεθυλίωσης ενός πάνελ αντιπροσωπευτικών γονιδίων σε HNSCC. Εδώ, σε αυτή τη μελέτη, αναλύσαμε την παρεκκλίνουσα προφίλ μεθυλίωση υποστηρικτής της HNSCC χρησιμοποιώντας επτά σημαντικών όγκων που σχετίζονται με τα γονίδια οδού (

p16

,

DAPK

,

GSTP1

,

ECAD

,

RASSF1

,

MLH1

και

BRCA1

) και τρεις μετουσιωμένο τόπους (

MINT1

,

MINT2

και

MINT31

) στη ζώνη συχνότητας εμφάνισης υψηλής καρκίνου της βορειοανατολικής Ινδίας. Στη μελέτη μας, μπορούμε επίσης να συσχετίζονται παρεκκλίνουσα κατάσταση μεθυλίωσης των ασθενών με γενετικές (πολυμορφισμοί του

GSTM1

,

GSTT1

,

CYP1A1

,

ΧΚΧΧ1

και

XRCC2

) και περιβαλλοντικό παράγοντα (κάπνισμα, betel λίρες και μάσημα καπνού), καθώς και με τα δεδομένα επιβίωσης.

Βρήκαμε ένα πολύ υψηλό επίπεδο

p16

,

DAPK

,

ECAD

,

RASSF1

,

MINT1

,

MINT2

και

MINT31

υπερμεθυλίωση σε ιστούς HNSCC σε σύγκριση με δείγματα φυσιολογικού ιστού, αντανακλώντας την πιθανή εμπλοκή των επιγενετικών μεταβολή προς την ανάπτυξη και την πρόοδο της HNSCC. παρούσα έρευνα μας είχε καλύψει μια ευρεία ομάδα των γονιδίων οδού όγκο, συμπεριλαμβανομένης της

p16

(έλεγχος του κυτταρικού κύκλου),

DAPK

,

RASSF1

(απόπτωση),

BRCA1

,

MLH1

(επιδιόρθωση του DNA),

ECAD

(προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου),

GSTP1

(μεταβολισμό καρκινογόνο),

MINT1

,

MINT2

και

MINT31

(μεθυλιωμένο loci σε όγκους).

Πολλές προηγούμενες μελέτες επιγενετικό διευκρινιστεί ύπαρξη του HPV μεσολάβηση DNA-μεθυλίωση στο HNSCC [46, 47] . Πρόσφατη μελέτη από το Βορειοανατολική Ινδία χρησιμοποιώντας ένα πάνελ 10 γονιδίων, εξήγησε το ρόλο του HPV και του καπνού στη γένεση του καρκίνου UADT [32]. Ωστόσο, αναλύσαμε περαιτέρω υπερμεθυλίωση των μεμονωμένων γονιδίων /loci χωριστά σε HPV (+) και HPV (-) περιπτώσεις. Βρήκαμε μεθυλίωση υποστηρικτής του

DAPK

,

σ

16,

RASSF1

και

MINT31

ήταν σημαντικά σχετίζεται με HPV (+) όγκοι των HNSCC. Ως εκ τούτου, HPV φαίνεται να είναι ένας αιτιολογικός παράγοντας για μεταβολές του CpG νησιού μεθυλίωσης των γονιδίων ογκο-κατασταλτικά σε HNSCC. Σε γενικές γραμμές, HPV (+) HNSCC συνδέεται με μια πιο ευνοϊκή επιβίωση [9], η μελέτη μας διερεύνησε επίσης HPV (+) ασθενείς HNSCC είχαν καλύτερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με HPV (-). Ασθενείς που αντικατοπτρίζει ένα πιθανό ρόλο στην πρόγνωση

σε πολλούς τύπους καρκίνου, ειδικά σε καρκίνο του παχέος εντέρου, CpG νησί Methylator φαινότυπο (CIMP) χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό κλινικά και παθολογικά σχετικές υποκατηγορίες των όγκων. Toyota et al. εισήγαγε CpG νησί methylator φαινότυπο (CIMP) για την ταξινόμηση του καρκίνου με βάση την κατάσταση μεθυλίωσης ενός πάνελ γονιδίων [21]. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, CIMP όγκοι είχαν διακριτά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) μεταλλάξεις προφίλ BRAF και επιβίωση, σε σύγκριση με μη-CIMP όγκους [48, 49]. έχουν CIMPs έχουν αναφερθεί για έναν αριθμό καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων άνω οδού αεροπεπτικού (UADT) [32], ο καρκίνος του στόματος [50], και του οισοφάγου καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων [51] και του καρκίνου του μαστού [19]. Ωστόσο, μόνο και μόνο μελέτη δεν υπήρχε στο HNSCC, που εξηγούν CIMP στην υπο-ομάδα των HPV (+) του όγκου των HNSCC [33]. Το προφίλ υπερμεθυλίωση προαγωγών γονιδίου είναι ποικίλο για κάθε τύπο των καρκίνων και επίσης η μέθοδος ανίχνευσης και επιλογής πολλαπλών γονιδίων για CIMP πίνακα ποικίλλει μεταξύ των μελετών. Με βάση το σχέδιο υπερμεθυλίωση των 10 γονιδίων όγκων που σχετίζονται /τόπους, ταξινομήσαμε HNSCC σε τρεις ομάδες: CIMP-υψηλή, CIMP-χαμηλά και CIMP αρνητικά. Παρατηρήσαμε διακριτά χαρακτηριστικά του όγκου εντός των CIMP-υψηλής και CIMP-αρνητικών ομάδων. Συχνότητες του καπνίσματος, το μάσημα του καπνού και

GSTM1

null γονότυπους των ασθενών ήταν σημαντικά υψηλότερα σε CIMP-ομάδες υψηλού σύγκριση με CIMP αρνητικά. Γενετικών και περιβαλλοντικών χαρακτηριστικών μπορεί να κατευθύνει τα χαρακτηριστικά CIMP όγκων HNSCC. Παρατηρήσαμε επίσης ένα χαμηλό ποσοστό επιβίωσης κλίση σε CIMP-υψηλής όγκους σε σύγκριση με CIMP-αρνητικών ομάδα? δείχνουν CIMP-υψηλή μπορεί να είναι προάγγελος μιας κακής πρόγνωσης των HNSCC στο βορειοανατολικό ινδικό πληθυσμό. Ίσως δεν είναι απροσδόκητο ότι έχουμε βρει συσχετίσεις μεταξύ του CIMP-υψηλής και ασθενής κακή έκβαση, αν συγκρίναμε τα δεδομένα μας στο CIMP και την επιβίωση σε HNSCC με άλλους καρκίνους που περιγράφηκε προηγουμένως [52, 53]. Μια βαθιά κατανόηση των CIMP θα μπορούσε να επιτρέψει το σχεδιασμό της καλύτερης στρατηγικές θεραπείας για HNSCC.

Επιγενετική ομαδοποίηση των ασθενών HNSCC έγινε με βάση τα προφίλ μεθυλίωσης του DNA σε δείγματα καρκινικού ιστού. Ιεραρχική ανάλυση συστάδων προσδιόρισε δύο διακριτές υποομάδες, ένα υποσύνολο των ασθενών HNSCC με υψηλή συχνότητα του καπνίσματος, καπνός για μάσημα συνήθειες,

GSTM1

άκυρη και

CYP1A1

(CC) παραλλαγή γονότυπο. Το σύμπλεγμα-1 χαρακτηρίζεται επίσης από τις περιπτώσεις HPV (+), και περιείχε CIMP-υψηλής ομάδα, αντανακλώντας μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της μεθυλίωσης του DNA και γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων σε συνδεδεμένες HPV HNSCC. Έτσι, επιγενετική και μαζί με γενετική μεταβολή με ένα συνδυασμό περιβαλλοντικών παραγόντων μπορεί επίσης να παίζει ένα ρόλο σε μια υποσύνολο HNSCC. Σε προηγούμενη μελέτη μας βρήκαμε ισχυρή αλληλεπίδραση μεταξύ των γονιδίων καρκινογόνο μεταβολισμού (

GSTM1

και

GSTT1

) και των περιβαλλοντικών παραγόντων στην HNSCC [2]. Η αλληλεπίδραση της φάσης Ι (

CYP1A1

) και Φάσης ΙΙ (

GSTM1

& amp?

GSTT1

) καρκινογόνες ουσίες του καπνού που μεταβολίζουν τα γονίδια μπορεί να διαφωτίσει τη συσσώρευση του μεγαλύτερου ποσού των τοξικών ουσιών στο εσωτερικό του σώματος που μπορεί να παίξει το μεγαλύτερο μέρος κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του HNSCC. Επίσης, ένας από άλλη μελέτη μας διερεύνησε την αλληλεπίδραση μεταξύ του καπνού και επιδιόρθωση του DNA (

ΧΚΧΧ1

και

XRCC2

) πολυμορφισμών των γονιδίων και διαγώνια συζήτηση μεταξύ αυτών των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA δύο προς την ευαισθησία της HNSCC [37] . Πρόσφατη μελέτη από Tahara et al. [39] βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της

GSTM1

null γονότυπο και αυξημένη ευπάθεια σε CpG υπερμεθυλίωση, ωστόσο βρήκαν μειωμένη ευαισθησία σε CpG υπερμεθυλίωση

DAPK

γονίδιο με

ΧΚΧΧ1

κωδικόνιο 399 Gln