Αφηρημένο

Ιστορικό

Bone μετάσταση αποτελεί ένα αυξανόμενο κλινικό πρόβλημα σε προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) όπως νόσου επιβίωση που σχετίζονται με βελτιώνεται. Υπάρχουν λίγα στοιχεία για τη φυσική ιστορία της νόσου των οστών σε RCC.

Ασθενείς και μέθοδοι

Στοιχεία για clinicopathology, την επιβίωση, σκελετικά συμβάματα (SREs), και τις θεραπείες των οστών-σκηνοθεσία για 398 αποθανόντων ασθενών με RCC (286 αρσενικά, 112 γυναίκες) με ενδείξεις μετάστασης οστών αναλύθηκαν στατιστικά.

Αποτελέσματα

Ο διάμεσος χρόνος για την μετάσταση στα οστά ήταν 25 μήνες για τους ασθενείς χωρίς μετάσταση στα οστά κατά τη διάγνωση. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων από τον κίνδυνο MSKCC ήταν 24 μήνες για τα καλά, 5 μήνες για τους ενδιάμεσους, και μηδέν μήνα για τους φτωχούς του κινδύνου. Διάμεσος αριθμός των SREs /ασθενής ήταν μία, και το 71% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον ένα SRE. Μέσος φορές στην πρώτη, δεύτερη και τρίτη SRE ήταν 2, 5, και 12 μήνες, αντιστοίχως. Η διάμεση επιβίωση ήταν 12 μήνες μετά τη διάγνωση μετάσταση στα οστά και 10 μήνες μετά την πρώτη SRE. Μεταξύ των 181 ασθενών που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ (ZOL), διάμεσος χρόνος έως την πρώτη SRE παρατάθηκε σημαντικά έναντι του ελέγχου (

n

= 186) (3 μήνες έναντι 1 μήνα, για τον έλεγχο?

P

& lt? 0.05)

Συμπεράσματα

ασθενείς RCC με μετάσταση στα οστά βρίσκονται σε συνεχή κίνδυνο για SRE, και σε αυτό το ZOL έρευνα μειωθεί αποτελεσματικά ο κίνδυνος αυτός

Παράθεση:.. Santini D, Procopio G, Porta C, Ιμπραήμ Τ, Barni S, Mazzara C, et al. (2013) Φυσικής Ιστορίας της κακοήθους νόσου των οστών στον καρκίνο των νεφρών: Τελικά αποτελέσματα ενός ιταλικού Έρευνα μετάσταση στα οστά. PLoS ONE 8 (12): e83026. doi: 10.1371 /journal.pone.0083026

Επιμέλεια: Bart O. Williams, Van Andel Ινστιτούτο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 3 του Σεπτέμβρη 2013? Αποδεκτές: 4, Νοέμβρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 30 Δεκ 2013

Copyright: © 2013 Santini et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς ευχαριστώ Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., για την παροχή ιατρικής βοήθειας συντακτικής με αυτό το χειρόγραφο. Χρηματοδότηση για ιατρική βοήθεια συντακτική παρέχεται από την Novartis Pharmaceuticals. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Dr. Daniele Santini έχει λάβει αμοιβές και αμοιβές συμβούλων από τη Novartis, Amgen, η Merck και η Roche, και έχει λάβει τη χρηματοδότηση της έρευνας από τη Novartis. Ο Δρ Ottaviani έχει λάβει αμοιβές από τη Novartis. Χρηματοδότηση για ιατρική βοήθεια σύνταξης για μελέτη αυτή που παρέχεται από την Novartis Pharmaceuticals. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη. Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., υπό την προϋπόθεση ιατρικής βοήθειας συντακτικής με αυτό το χειρόγραφο. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνος του νεφρού είναι ένα από τα 10 πιο συχνά εμφανιζόμενους καρκίνους στο δυτικό κόσμο. Περισσότερες από 250.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού διαγιγνώσκονται ετησίως και 116.000 ασθενείς πεθαίνουν από την ασθένεια [1]. Νεφρική καρκίνωμα (RCC) αντιπροσωπεύει το 80% -90% των καρκίνων του νεφρού. Σχεδόν το ένα τρίτο των ασθενών παρουσιάζει με μεταστατική νόσο και ένα άλλο 20% εμπειρία υποτροπή και να αναπτύσσουν μεταστατικό RCC μετά από νεφρεκτομή [2], [3]. Παρά τις προόδους στη συστηματική θεραπεία και αυξήσεις στην επιβίωση κατά την τελευταία δεκαετία, η μέση επιβίωση στο μεταστατικό RCC παραμένει σε χαμηλά επίπεδα, σε 19,7 μήνες [4].

μετάσταση στα οστά έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητο προγνωστικό μεταβλητή που σχετίζεται με κακή επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό RCC [5]. Με την εξέλιξη της νόσου, το 30% περίπου των ασθενών με RCC αναπτύξει μετάσταση στα οστά [6], που αντιπροσωπεύει τη δεύτερη πιο κοινή ιστοσελίδα των μακρινών μεταστατική εξάπλωση (μετά του πνεύμονα) σε προχωρημένο RCC. οστικές μεταστάσεις σε RCC είναι κυρίως οστεολυτική στη φύση, και να μειώσει την ακεραιότητα των οστών, προκαλεί πόνο των οστών, και να οδηγήσει σε σημαντική νοσηρότητα των ασθενών από τις συνδεδεμένες σκελετικά συμβάματα (SREs) [7], που ορίζεται ως παθολογική κατάγματα, την ανάγκη για ακτινοθεραπεία για πόνος στα οστά, χειρουργικές επεμβάσεις για τη θεραπεία ή την πρόληψη μιας επικείμενης κάταγμα, μυελού και των νεύρων του νωτιαίου συμπιέσεις ρίζα, και υπερασβεστιαιμία. Σκελετικών που σχετίζονται με τα γεγονότα προκαλούν σημαντική μείωση λειτουργική ανεξαρτησία και την απώλεια της αυτονομίας και να βλάπτουν την ποιότητα ζωής [8] των ασθενών. Ακτινοθεραπεία είναι η πιο κοινή SRE σε ασθενείς RCC: περίπου 81% των ασθενών με RCC λαμβάνουν ακτινοθεραπεία, 42% αναπτύσσουν κατάγματα μακρών οστών, και το 29% απαιτούν ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση [7]. Παρά το γεγονός ότι η οστική μετάσταση από RCC προκαλεί υψηλότερα ποσοστά SREs σε σύγκριση με πολλούς άλλους όγκους [9], μεταστατικής οστικής νόσου σε καρκίνο του νεφρού έχει λάβει λίγη προσοχή μέχρι σήμερα. Προηγούμενες μελέτες της επιβάρυνσης της ασθένειας των οστών σε συμπαγείς όγκους που περιλαμβάνονται μικρότερους αριθμούς ασθενών με RCC (που κυμαίνονται μεταξύ 46 και 254) [6], [7], [10] – [12], καθώς και ο κίνδυνος παράγοντες για SREs σε αυτούς τους ασθενείς χρειάζονται περαιτέρω διευκρίνιση. Ωστόσο, μια μελέτη έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων του δείκτη οστεόλυσης, Ν-τελοπεπτίδιο κολλαγόνου τύπου Ι (ΝΤΧ), και τη συνολική επιβίωση (

P

= 0,0001) [12]. Παρ ‘όλα αυτά, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη στοιχείων σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία των οστικών μεταστάσεων και την επακόλουθη SREs σε ασθενείς με RCC. Η έγκαιρη ανίχνευση και τη διαθεσιμότητα των νέων πρωτογενών θεραπείες για την παράταση της επιβίωσης των ασθενών, αφήνοντας έτσι τους ασθενείς με μετάσταση στα οστά σε κίνδυνο για SRE για μεγαλύτερες διάρκειες. Έτσι, η κατανόηση της φυσικής ιστορίας των οστικών μεταστάσεων (και κλινικής διαχείρισης τους) για RCC στην «εποχή» των στοχευμένων θεραπειών είναι ολοένα και μεγαλύτερη σημασία για τη μείωση του κόστους της υγειονομικής περίθαλψης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Εδώ αναφέρουμε τα τελικά στοιχεία από μια μεγάλη ιταλική πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μετάσταση στα οστά από το RCC.

Μέθοδοι

Μελέτη

Αυτή ήταν μια αναδρομική, παρατηρητική πολυκεντρική μελέτη της ιατρικής αρχεία 1986-2011 για τους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με RCC οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε 23 διαφορετικά κέντρα στην Ιταλία. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν από ασθενείς όλων των ηλικιών που έλαβαν συνήθεις θεραπείες (δηλαδή όχι σε κλινικές δοκιμές ή πειραματικά πρωτόκολλα), σύμφωνα με την πρακτική θεράποντα ιατρό τους. Μόνο ασθενείς με RCC οι οποίοι είχαν τουλάχιστον μία μετάσταση στα οστά κατά την διάρκεια της πορείας της νόσου τους και ο οποίος πέθανε από RCC ή RCC που σχετίζονται με επιπλοκές συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν αποβιώσει κατά τη στιγμή της ανάλυσης. Οι ασθενείς είχαν χαρακτηριστεί ως έχοντες μετάσταση στα οστά, αν τα δύο από τα ακόλουθα κριτήρια ικανοποιήθηκαν: ιατρός ανέφερε μετάσταση στα οστά? μετάσταση στα οστά εντοπίστηκαν στο σπινθηρογράφημα οστών? ρεκόρ ακτινοθεραπεία σε οστό ως παρηγορητική μέτρο? ταυτοποίηση των οστών μετάσταση από άλλους αξιολόγηση απεικόνισης (π.χ. πρότυπο ακτινογραφίες, αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία του σκελετού).

Τα δεδομένα συλλέχθηκαν καθ ‘όλη τη διάρκεια της νόσου για όλες τις θεραπείες του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της ακτινοβολίας θεραπεία, χημειοθεραπεία, και στοχευμένες θεραπείες. Μεταβλητές αξιολογήθηκαν περιλάμβαναν την ηλικία, το φύλο, η ιστολογική υπότυπο, τον αριθμό και θέσεις μετάστασης οστών, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) βαθμολόγηση κινδύνου, χρόνο με την εμφάνισή της μετάσταση στα οστά, παρουσία του πόνου των οστών, φορές στην πρώτη και τις επόμενες SREs (από τη διάγνωση της οστικής μετάστασης), είδη SRE, η επιβίωση μετά το πρώτο SRE, και τον τύπο και τις ώρες της θεραπείας με διφωσφονικά. Οι ασθενείς, όταν είναι δυνατόν, είχε τεκμηριωθεί βαθμολογίες πόνου των οστών σε μια οπτική αναλογική κλίμακα 0-10.

Αυτή η πολυκεντρική αναδρομική μελέτη παρατήρησης έχει εγκριθεί από την επιτροπή δεοντολογίας του κέντρου συντονιστή (Πανεπιστημιούπολη Bio-Medico της Ρώμης ). Σύμφωνα με την Επιτροπή Δεοντολογίας, δεν απαιτείται γραπτή συγκατάθεση. Στην πραγματικότητα, αυτό είναι μια μελέτη που εξετάζει μόνο έχασαν τη ζωή τους ασθενείς των οποίων η πρόσληψη στην ανάλυση, δεν επηρέασε τη θεραπεία τους.

Στατιστική Ανάλυση

περιγραφική στατιστική χρησιμοποιήθηκε για τη δημογραφία και την επίπτωση των SREs ασθενούς. Όλα τα διαστήματα επιβίωση προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Οι διαφορές στην διάμεσος χρόνος έως την πρώτη SRE αξιολογήθηκαν από δοκιμασία log-rank. λογισμικό SPSS (έκδοση 14.00? SPSS, Chicago, IL) χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστική ανάλυση. Ένα

P

αξία & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Μετά την εξέταση των αρχείων πάνω από 1800 ασθενείς, οι οποίοι έχασαν τη ζωή τους από το RCC. , ταυτοποιήθηκαν 398 ασθενείς με μετάσταση στα οστά: 124 (31%) είχαν μετάσταση στα οστά κατά τη στιγμή της διάγνωσης RCC και 269 (68%) ανέπτυξαν μετάσταση στα οστά μετά RCC διάγνωση. Χρόνος ανάπτυξης μετάσταση στα οστά σε σχέση με RCC διάγνωση δεν προσδιορίστηκε για πέντε ασθενείς. Από αυτούς τους 398 ασθενείς, οι 286 (72%) ήταν άνδρες (Πίνακας 1), σύμφωνα με τη γνωστή αρσενική υπεροχή των RCC [1]. Η μέση ηλικία ήταν τα 63 έτη. Όσον αφορά τη χρήση διφωσφονικών, 45% υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ζολεδρονικό οξύ (ZOL), 8% που έλαβε παμιδρονάτη, και το 47% δεν έλαβε καμία θεραπεία με διφωσφονικά. Όγκου ιστολογία ήταν κυρίως σαφές κυττάρων (Πίνακας 1).

Η

σκελετικές μεταστάσεις

Οι περισσότεροι ασθενείς (281 [71%]) είχαν πολλαπλές οστικές μεταστάσεις και 116 (29%) είχαν μια ενιαία μετάσταση στα οστά. Η σπονδυλική στήλη ήταν η πλέον κοινή θέση μετάστασης οστών (68% των ασθενών). οστεολυτικές βλάβες (79%) ήταν πολύ πιο διαδεδομένη σε αυτήν την ομάδα από μικτά (13%) ή οστεοβλαστικά (7%) αλλοιώσεις (Πίνακας 1). Η πλειοψηφία των ασθενών (72%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα SRE, 33% παρουσίασαν τουλάχιστον δύο SREs, και 12% παρουσίασαν τουλάχιστον τρεις SREs (Σχήμα 1). Οι συχνότητες των διαφορετικών SREs (Εικόνα 2) ήταν σύμφωνα με προηγούμενες εκθέσεις [13], με ακτινοθεραπεία σε οστό είναι η πιο κοινή SRE (62% του συνόλου των εκδηλώσεων), που ακολουθείται από χειρουργική επέμβαση σε οστό, η οποία αντιπροσώπευε το 15% του συνολικού αριθμού των SREs εμπειρία σε αυτή την ανάλυση.

Η

σκελετικών Αποτελέσματα και SREs

σε ασθενείς χωρίς μετάσταση στα οστά σε πρωτογενή διάγνωση της RCC (

Ν

= 269) , ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων ήταν 25 μήνες (εύρος, 1-288 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος για την εμφάνιση των οστικών μεταστάσεων στον συνολικό πληθυσμό ήταν 8 μήνες (εύρος, 0-288 μήνες). Το μεσαίο επίπεδο του μέγιστου πόνου των οστών παρουσίασαν μετά τη διάγνωση της μετάστασης οστών ήταν 7 (εύρος 0-10). Το μεσαίο επίπεδο του πόνου βιώσει κατά τη στιγμή της διάγνωσης της μετάστασης οστών ήταν 4 (εύρος 0-9).

Ο διάμεσος αριθμός των SREs βιώνουν οι ασθενείς ήταν μία (εύρος 0-6). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη SRE μετά την επιβεβαιωμένη διάγνωση της μετάστασης οστών ήταν 2 μήνες (εύρος, 0-72 μήνες), ενδεικτικό της επιθετικότητας των οστών μετάσταση σε RCC. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την δεύτερη SRE ήταν 5 μήνες (εύρος, 0-113 μήνες), καθώς και σε τρίτες SRE ήταν 12 μήνες (εύρος, 1-108 μήνες). Η διάμεση επιβίωση από τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων ήταν 12 μήνες (εύρος, 1-178 μήνες). Η διάμεση επιβίωση μετά την ανάπτυξη του πρώτου SRE ήταν 10 μήνες (εύρος, 0-144 μήνες). Περισσότερο από το 70% των ασθενών παρουσίασαν τουλάχιστον ένα SRE, και η μέση επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 14 μήνες (εύρος, 1-178 μήνες). Περιέργως, η διάμεση επιβίωση σε ασθενείς που δεν εμφάνισαν SREs (~ 30% του πληθυσμού της μελέτης) ήταν μόλις 9 μηνών (εύρος, 0-62 μήνες). Αν και οι ακριβείς λόγοι γι ‘αυτό δεν είναι γνωστό, είναι πιθανό ότι αυτοί οι ασθενείς είχαν την ταχεία πρόοδο σπλαχνικού μεταστάσεις και αντίστοιχα μικρότερη επιβίωση

Bone μετάσταση διάγνωση συσχετίζεται επίσης με τον κίνδυνο MSKCC:. Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση οστικών μεταστάσεων σε καλή ομάδα κινδύνου ήταν 24 μήνες (εύρος, 0-288 μήνες) έναντι 5 μηνών (εύρος, 0-265 μήνες) στην ενδιάμεση ομάδα κινδύνου και μηδέν μήνες (εύρος, 0-77 μήνες) στην κακή ομάδα κινδύνου (

P

& lt? 0,05? Σχήμα 3). Χρόνος μέχρι την πρώτη SRE συσχετίζεται επίσης με τον κίνδυνο MSKCC, αν και σε μικρότερο βαθμό: διάμεσος χρόνος έως την πρώτη SRE στην καλή ομάδα κίνδυνος ήταν 2 μηνών (εύρος, 0-72 μήνες), η οποία ήταν παρόμοια με εκείνη στην ενδιάμεση ομάδα κινδύνου (2 μήνες [εύρος, 0-26 μήνες]), αλλά υψηλότερη από ότι στην κακή ομάδα κινδύνου (1 μήνας [εύρος, 0-25 μήνες)] (Εικόνα 4).

μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κακής πρόγνωση από βαθμολόγηση κινδύνου MSKCC και διάμεσος χρόνος έως την μετάσταση στα οστά (

P

& lt? 0,05). MSKCC, Memorial Sloan-Kettering,.

Η

MSKCC, Memorial Sloan-Kettering,.

Η

θεραπεία με διφωσφονικά

Ανάμεσα στους 398 ασθενείς με οστό μετάσταση, 186 (47%) δεν έλαβε καμία θεραπεία με διφωσφονικά, 181 ασθενείς (45%) έλαβαν ZOL (χορηγείται σε δόση 4 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω έγχυσης 15 λεπτών με τα πόδια, με προσαρμογή της δόσης με βάση την κάθαρση κρεατινίνης), και 31 ασθενείς (8%) έλαβαν παμιδρονάτη (χορηγήθηκε σε δόση των 90 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω έγχυσης 2 ωρών). Το zoledronic acid ήταν γενικά καλά ανεκτή? έξι ασθενείς (1,5%) ανέπτυξαν οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ). Οι ασθενείς με οστεονέκρωση της γνάθου υποβλήθηκε σε υπολογιστική τομογραφία για την επιβεβαίωση? Δεν αναδρομική επιδίκαση πραγματοποιήθηκε. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι καμία οδοντιατρική φροντίδα προληπτική προσφέρθηκε επειδή πολλοί ασθενείς έλαβαν θεραπεία πριν από το 2004. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ZOL είχε μεγαλύτερο διάμεσο χρόνο επιβίωσης από τη διάγνωση της οστικής μετάστασης σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με διφωσφονικά (15 μήνες [εύρος, 2-120 μήνες] έναντι 7 μήνες [εύρος, 1-178 μήνες], αντίστοιχα) (

P

& lt? 0,05? Πίνακας 2). Οι ασθενείς που έλαβαν ZOL είχε επίσης μια σημαντική καθυστέρηση στο χρόνο για το πρώτο SRE από τη διάγνωση των οστικών μεταστάσεων σε σχέση με τους ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία με διφωσφονικά (3 μήνες [εύρος, 0-101 μήνες] έναντι 1 μήνα [εύρος, 0-22 μήνες],

P

& lt?.. 0,05) (Σχήμα 5)

ZOL, ζολεδρονικό οξύ

Η

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, η μελέτη αυτή είναι η μεγαλύτερη πολυκεντρική μελέτη για τη διερεύνηση της φυσικής ιστορίας της μεταστατικής νόσου των οστών σε ασθενείς με RCC. Bone μετάσταση επιβεβαιώθηκε σε περίπου 22% των ασθενών σε διαλογή RCC μας, η οποία είναι χαμηλότερη από τις προηγούμενες εκτιμήσεις της μετάστασης οστού σε περίπου 30% των ασθενών [6], [7]. Στην παρούσα μελέτη μόνο ασθενείς με τουλάχιστον ένα γνωστό μετάσταση στα οστά είχαν συμπεριληφθεί, και αρκετούς ασθενείς με ανεπαρκώς τεκμηριωμένη μετάσταση στα οστά είχαν παραλειφθεί. Αυτό μπορεί να εξηγήσει την ελαφρώς χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης του οστού μετάστασης στον πληθυσμό της μελέτης αυτής ασθενούς.

Μεταξύ των 22% των ασθενών RCC με μετάσταση στα οστά, περίπου το ένα τρίτο παρουσιάζονται με μετάσταση στα οστά κατά το χρόνο της αρχικής διάγνωσης RCC , ενώ το υπόλοιπο αναπτύξει μετάσταση στα οστά κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με μια προηγούμενη μελέτη από Woodward et al. [6], όπου μία σχεδόν ίση κατανομή αναφέρθηκε μεταξύ των ασθενών που έχουν μετάσταση στα οστά κατά τη στιγμή της πρωτογενούς διάγνωσης και ασθενείς που αναπτύσσουν μετάσταση στα οστά σε μεταγενέστερους χρόνους, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στις πρακτικές ελέγχου καθώς και των ορίων ανίχνευσης μετάσταση στα οστά μεταξύ σπουδές. Η αξονική σκελετός συμμετείχε σε 68% των ασθενών RCC μας, η οποία είναι χαμηλότερη από τη συχνότητα 83% παρατηρήθηκε στον καρκίνο του μαστού [14]. Ωστόσο, οι θέσεις της μεταστατικής ανάπτυξης μπορεί να διέπεται από το μηχανισμό της μετάστασης. Στο RCC, η πλειοψηφία των μεταστατικών τόπων βρίσκονται στην πύελο, ιερό οστούν, και οσφυϊκής μοίρας, αν και μετάσταση στα μακρά οστά δεν είναι ασυνήθιστο [15]. Στην πραγματικότητα, σε μία μελέτη RCC (

N

= 31), το 33% των ασθενών που βρέθηκαν να έχουν μεταστάσεων σε μηριαίο ή βραχιόνιο οστό [16] τους.

Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης 12 μηνών μετά τη διάγνωση των σκελετικών μεταστάσεων σε πληθυσμό της μελέτης μας είναι συνεπής με προηγουμένως αναφερθεί μέσους χρόνους επιβίωσης σε ασθενείς με μετάσταση στα οστά από RCC. Η διάμεση επιβίωση ήταν παραδόξως μικρότερη σε ασθενείς που δεν SREs έναντι εκείνων με τουλάχιστον ένα SRE (9 μήνες έναντι 14 μηνών), πιθανώς λόγω της επιθετικής σπλαχνικού μεταστάσεων που επηρεάζουν την επιβίωση, ή άλλες επιπλοκές που βίωσαν.

Bone μετάσταση έχει αναγνωριστεί ως ένα ανεξάρτητο προγνωστικό μεταβλητή που σχετίζεται με κακή επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό RCC [5]. Στους σκελετικούς ιστορία τους, η πλειοψηφία αυτών των ασθενών μπορεί να παρουσιάσουν εξαιρετικά εξουθενωτικές σκελετικών επιπλοκών (δηλαδή SREs) που επηρεάζουν βαθύτατα την ποιότητα ζωής τους [8], υπογραμμίζοντας έτσι την ανάγκη για αποτελεσματική θεραπεία των οστών-στόχο. Με δεδομένη την αυξανόμενη συχνότητα της RCC, η βελτίωση στη συνολική επιβίωση κατά την τελευταία δεκαετία [17], και τα υψηλότερα ποσοστά SRE εμφάνισης σε ασθενείς RCC σε σύγκριση με άλλους ασθενείς με καρκίνο [9], μια καλύτερη κατανόηση της φυσικής ιστορίας των οστικών μεταστάσεων σε RCC μπορούν να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη παρακολούθηση για SREs.

Παραδοσιακά κυτοκίνες ή ανοσοθεραπεία (ιντερφερόνη άλφα ή ιντερλευκίνη-2) μπορεί να έχουν χρησιμοποιηθεί για ορισμένους ασθενείς με αναδρομική ανάλυση μας, αλλά δεν είναι πολύ αποτελεσματική στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου των οστών [ ,,,0],5]. Κατά τα τελευταία 6 χρόνια, η ευρεία χρήση των στοχευμένων θεραπειών κατευθύνεται στο αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) οδούς σηματοδότησης [18], [19] έχει αλλάξει σε μεγάλο βαθμό την κλινική διαχείριση του μεταστατικού RCC. Από το 2005, έχουν έξι παράγοντες μοριακής στοχευμένες εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό RCC: sorafenib, sunitinib, bevacizumab (σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα), temsirolimus, το everolimus, και pazopanib [19], [ ,,,0],20]. Η επιβίωση και τη συνολική επιβίωση φορές χωρίς εξέλιξη επιτυγχάνεται με αυτούς τους παράγοντες στόχοι είναι ουσιαστικά ανώτερες από εκείνες των θεραπειών κυτοκίνης με βάση το? Ωστόσο, δεν υπάρχουν αποδείξεις για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα των νεότερων στοχευμένων θεραπειών κατά της νόσου των οστών ιδιαίτερα (αν και πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα διφωσφονικά μπορεί να αυξήσει τις επιδράσεις του sunitinib σε αυτό το κλινικό περιβάλλον) [17]. Τα διφωσφονικά (όπως ZOL, pamidronate, και clodronate) είναι εξαιρετικά αποτελεσματικοί αναστολείς της μεσολαβούμενης από οστεοκλάστες οστική επαναρρόφηση και έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία και πρόληψη SREs από οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του μαστού και του καρκίνου του προστάτη, και από οστικές αλλοιώσεις του πολλαπλού μυελώματος [21 ] – [24]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αν και ZOL, παμιδρονάτη, κλοδρονάτη και όλοι έχουν εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με μετάσταση στα οστά λόγω καρκίνου του μαστού ή αλλοιώσεις των οστών από πολλαπλό μυέλωμα, ZOL είναι το μόνο διφωσφονικό με εγκεκριμένα αποτελεσματικότητα στη ρύθμιση RCC. Πιο πρόσφατα, ο ενεργοποιητής του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β-αναστολέα προσδέτη denosumab έδειξε επίσης ευρεία αποτελεσματικότητα για τη μείωση της SRE σε ασθενείς με μετάσταση στα οστά από συμπαγείς όγκους [25]? Ωστόσο, denosumab δεν ήταν διαθέσιμος έξω από μια κλινική δοκιμή κατά τη διάρκεια της περιόδου που καλύπτεται από αναδρομική ανάλυση δεδομένων μας.

Μια υπο-ανάλυση των 74 ομάδων ασθενών RCC από μία φάσης ΙΙΙ, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη έδειξε ότι ZOL μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά η έναρξη των SREs (

P

= 0,006) και να παρέχει μια αριθμητική αύξηση στη διάμεση συνολική επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς [13]. μεγαλύτερη μελέτη μας, η οποία περιελάμβανε 181 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOL, έδειξε παρόμοια αποτελέσματα, με μια σημαντική παράταση του χρόνου για την πρώτη SRE και αύξηση του μέσου χρόνου επιβίωσης μετά τη διάγνωση του μετάσταση στα οστά. Στο σύνολό τους, τα στοιχεία αυτά υποστηρίζουν τις ευεργετικές επιδράσεις του ZOL σε ασθενείς με RCC. Επιπλέον, αν και έχουν ενδοφλέβια διφωσφονικά έχουν συσχετισθεί με τη δόση και έγχυση ρυθμό που εξαρτάται από μειώσεις της νεφρικής λειτουργίας [26], στην παρούσα μελέτη η νεφρική προφίλ ασφάλειας του ZOL σε RCC ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας της νεφρικής σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με διφωσφονικά.

Οι περιορισμοί αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν αναδρομική σχεδιασμό και την ενσωμάτωση ενός μη επιλεγμένων ετερογενή ομάδα ασθενών με όλους τους τύπους των ιστολογικών παραλλαγών του RCC της, καθώς και μια σειρά αντικαρκινικών θεραπειών. Ωστόσο, τα είδη των ασθενών που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη αντιπροσωπεύουν το τυπικό σενάριο μιας πραγματικής κλινικής πρακτικής. Ένας άλλος περιορισμός της αναθεώρησης γράφημα είναι η ετερογένεια των τυποποιημένων μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση οστικές μεταστάσεις, με κάθε μεθοδολογία έχει το δικό του όριο ανίχνευσης. Η ακριβής και έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών με οστικές μεταστάσεις είναι ζωτικής σημασίας για την έναρξη της θεραπείας και καθυστερώντας την έναρξη των SREs.

Η έγκαιρη ανίχνευση των οστικών μεταστάσεων είναι απαραίτητη για τη βέλτιστη διαχείριση και την επεξεργασία των SREs σε ασθενείς με μεταστατικό RCC. Με την έλευση της στοχευμένες θεραπείες, είναι πιθανό ότι οι ασθενείς θα επιβιώσει πλέον με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης μετάσταση στα οστά και SREs. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή η αναδρομική ανάλυση είναι η μεγαλύτερη πολυκεντρική μελέτη που δείχνει ότι οστικές μεταστάσεις από RCC είναι συνήθως επιθετική και να οδηγήσει σε σχετικά πρώιμη έναρξη της SREs στην πλειοψηφία των ασθενών. Αυτή η αναδρομική ανάλυση παρέχει περαιτέρω στήριξη που ZOL είναι αποτελεσματική για τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης των SREs σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από RCC.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc. , για ιατρική βοήθεια συντακτικής με αυτό το χειρόγραφο.