Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα microRNAs (miRNAs) ρυθμίζουν αρνητικά την γονιδιακή έκφραση και δρουν ως καταστολείς όγκων ή ογκογονίδια στην ογκογένεση. Η συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) σε miR-196a2 rs11614913 και η ευαισθησία του πεπτικού συστήματος καρκίνων ήταν ασυνεπής σε προηγούμενες μελέτες.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Ένα ενημερωμένο μετα-ανάλυση με βάση 15 ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων που αποτελείται από 4999 ασθενείς με καρκίνο και 7606 ελέγχους διεξήχθη για να αντιμετωπίσει αυτή τη συσχέτιση. Διαπιστώθηκε ότι το miR-196a2 πολυμορφισμός αυξημένα σημαντικά τους κινδύνους του πεπτικού συστήματος καρκίνων (CT εναντίον TT, OR = 1.25, 95% CI = 1,07 – 1,45? CC εναντίον TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13 – 1,67 ? CC /CT εναντίον TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50? CC εναντίον CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 01.01 – 01.30? C εναντίον Τ, OR = 1,15, 95% CI = 1.05-1.26). Βρήκαμε επίσης ότι η παραλλαγή στην miR-196a2 αύξησε την ευαισθησία του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) (CT έναντι ΤΤ, OR = 1,23, 95% CI = 1,04 – 1,44? CC εναντίον TT, OR = 1.32, 95% CI = 1,08 -1.61? CC /CT εναντίον TT, OR = 1.25, 95% CI = 1,07 – 1,46? C εναντίον Τ, OR = 1,15, 95% CI = 1.5 έως 1.28), ενώ η ένωση στο υπολειπόμενο μοντέλο (CC vs. CT /TT, OR = 1,16, 95% CI = 0.98-1.38) παρουσίασαν οριακή σημασία. Επιπλέον, εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του miR-196a2 πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ). Με διαστρωμάτωση των όγκων στη βάση του site της προέλευσης, την πηγή των ελέγχων, την εθνικότητα και τη συχνότητα αλληλόμορφου σε ελέγχους, παρατηρήθηκαν αυξημένα κινδύνους του καρκίνου.

Συμπέρασμα /Σημασία

Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και αυξημένη ευαισθησία του πεπτικού καρκίνων του συστήματος, ιδιαίτερα του CRC, HCC και Ασιάτες. Άλλωστε, C αλληλόμορφο μπορεί να συμβάλει στην αύξηση του πεπτικού τους κινδύνους του καρκίνου

Παράθεση:. Guo J, Jin M, Zhang Μ, Chen Κ (2012) Μια γενετική παραλλαγή στο miR-196a2 Αυξημένη Πεπτικό Σύστημα Καρκίνος Κίνδυνοι: Μια Μετα- Η ανάλυση των 15 μελέτες ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 7 (1): e30585. doi: 10.1371 /journal.pone.0030585

Επιμέλεια: Brock C. Christensen, Dartmouth College, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 του Οκτώβρη, 2011? Αποδεκτές: 22 του Δεκέμβρη 2011? Δημοσιεύθηκε: 24 Γενάρη του 2012

Copyright: © 2012 Guo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81072356). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα microRNAs (miRNAs) είναι ενδογενείς, μικρά μη-κωδικοποίησης και έχουν μήκος 18-25 νουκλεοτίδια RNA. miRNAs μπορούν να αλληλεπιδράσουν με αγγελιαφόρο RNA (mRNA που) μέσω σύνδεσης με 3 ‘un-μεταφρασμένο (UTRs) και να οδηγήσει στην υποβάθμιση ή μεταφραστική καταστολή των mRNAs. Μελέτες αποκάλυψαν ότι miRNAs έπαιξε βασικούς ρόλους σε διάφορες βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης, διαφοροποίησης και απόπτωσης ογκογένεση [1], [2], [3]. miRNAs ρυθμίζουν περίπου το 30% των ανθρώπινων γονιδίων και εμφανίζουν μια αξιοσημείωτη συνεισφορά στην καρκινογένεση [2], [4]. Παρεκκλίνουσα διαμόρφωση συγκεκριμένων miRNAs θεωρήθηκε ότι είναι ένα κρίσιμο γεγονός διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων [5], αν και η λεπτομερής διαδικασία των miRNAs έκφρασης και μετάλλαξης είναι ακόμα ασαφής. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες Διαπιστώσαμε ότι miRNAs συμμετείχε στην αιτιολογία, την εξέλιξη και την πρόγνωση των καρκίνων, όπως μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [6] και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [7]. Αρκετές οι πιθανοί μηχανισμοί, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών και επιγενετικών εναλλαγές, έχουν προταθεί. Τα SNPs σε miRNAs έχουν χαρακτηριστεί ως νέες γενετικές παραλλαγές που μπορεί να τροποποιήσει τις ευαισθησίες του καρκίνου [8]. Γενετική παραλλαγή στο miR-196a2 είχε αποδειχθεί ότι συνδέεται με ορισμένους κινδύνους καρκίνου, αλλά διαφορετικές μελέτες έδειξαν αντικρουόμενα ενώσεις. Η μετα-ανάλυση για τον καρκίνο του μαστού, καρκίνο του πνεύμονα και άλλους καρκίνους αποκάλυψε ότι rs11614913 ήταν ένα λειτουργικό SNP και είχε πιθανή ικανότητα να τροποποιούν τους κινδύνους του καρκίνου [9], [10], [11], [12], [13].

Όπως γνωρίζουμε, το παραπάνω αναφερόμενο μετα-ανάλυση περιλάμβανε γαστρικό καρκίνο (GC), HCC και άλλα πεπτικά καρκίνους του SNP στο miR-196a2. Ωστόσο, από τον περιορισμό της ανεπαρκούς εκδόσεις, που δεν υπολογίζουν συγκεντρωτικά ΕΑΠ του πεπτικού καρκίνων του συστήματος συνολικά. Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των μετα-ανάλυση για το πεπτικό καρκίνους και να μειώσει την ετερογένεια δυναμικού μεταξύ μελετών που θα μπορούσαν να προέρχονται από διάφορους τύπους καρκίνου σε διαφορετικά συστήματα, εστιάσαμε στην μόνο καρκίνους πεπτικό σύστημα και να προστεθούν περισσότερες πρόσφατες δημοσιεύσεις σε CRC [14], [15] [16], και HCC [17] σε αυτή τη μελέτη. Επικοινωνήσαμε επίσης τους συγγραφείς να ζητήσει για τις συχνότητες γονοτύπου για τη στοματική κοιλότητα πλακώδους καρκίνου (OSCC) και του φάρυγγα καρκίνο εκ πλακωδών (PSCC) [18], [19], η οποία δεν φαίνεται στο δημοσιευμένα άρθρα. Επιπλέον, μία αδημοσίευτη μελέτη ασθενών-μαρτύρων στο CRC που διεξήχθη από Mingwu Zhang et al στο Εργαστήριο Μοριακής Επιδημιολογίας στο Zhejiang University School of Medicine συλλέχθηκαν. Συνολικά, 9 σύνολα δεδομένων από 7 μελέτες (συμπεριλαμβανομένων 2.875 περιπτώσεων με πεπτικά καρκίνους και 5.556 έλεγχοι) που δεν είχαν μελετηθεί σε προηγούμενες μετα-ανάλυση επιπροσθέτως περιλαμβάνονται στη μελέτη μας. Και πραγματοποιήσαμε αυτό το μετα-ανάλυση εστιάζοντας στα ακόλουθα θέματα: (α) Ποια είναι η σχέση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και την ευαισθησία του πεπτικού καρκίνων του συστήματος, ιδιαίτερα του καρκίνου του παχέος εντέρου; (Β) Θα μπορούσε αλλαγές σε περιοχές του όγκου, δημογραφικά χαρακτηριστικά και άλλους παράγοντες να μετατρέψει αυτή τη συσχέτιση σημαντικά;

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση των επιλέξιμων μελετών

Μια συστηματική έρευνα στο PubMed ήταν διεξάγεται με τη χρήση ενός σκευάσματος ερώτημα ανάκτησης »(microRNA 196a2 Ή rs11614913) πολυμορφισμοί του καρκίνου» (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 20 του Αυγούστου, 2011). Ψάξαμε επίσης αναφορές σε δημοσιευμένα άρθρα και σχόλια για το θέμα αυτό στο PubMed. Επιλέξιμες μελέτες επιλέχθηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη σαφή κριτήρια ένταξης: (α) Μελέτη σχεδιάστηκε χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία της μελέτης ασθενών-μαρτύρων. (Β) Η συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και το πεπτικό τους κινδύνους του καρκίνου του συστήματος εξερευνήθηκε. (Γ) Δεν υπήρχε επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό των λόγων πιθανοτήτων και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΙΑΠ, 95% ΠΙ). (Δ) Περιπτώσεις με καρκινώματα είχαν διαγνωστεί με ιστοπαθολογική. Επιπλέον, ήρθαμε σε επαφή και κάποιες ερευνητές να ζητήσει αδημοσίευτα αποτελέσματα της μελέτης και λεπτομερή σύνολα δεδομένων για ομαδικά υπολογισμό (Εικόνα 1).

Η

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές (Guo και Jin) με έλεγχο τίτλων, περιλήψεις και τα πλήρη κείμενα ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο οδηγό διαλογής. εξόρυξη δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από την απόκρυψη των συγγραφέων, περιοδικών, υποστήριξη οργανισμών και ταμείων για την αποφυγή μεροληψίας ανακριτές ». Μετά την αφαίρεση των δεδομένων, αποκλίσεις και διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση και διάλογο.

Χαρακτηριστικά των εγγεγραμμένων μελέτες ανατέθηκαν στην δομημένη μορφή (Πίνακας 1), συμπεριλαμβανομένου του ονόματος πρώτου συγγραφέα, ο χρόνος έκδοσης, χώρα καταγωγής μελέτη, την εθνικότητα, τον καρκίνο τύπο, την πηγή των ελέγχων, η μέθοδος του γονότυπου, συμφωνημένα κριτήρια μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων, το μέγεθος του δείγματος, C συχνότητα αλληλόμορφου σε ελέγχους (Πίνακας S1), την κατανομή συχνότητας του γονότυπου και βαθμολογίες ποιότητας.

Η

Μεθοδολογικά αξιολόγησης της ποιότητας

Τρεις αναθεωρητές (Guo, Jin και Zhang) αξιολογείται ανεξάρτητα την ποιότητα των επιλεγμένων μελετών με σκορ σύμφωνα με ένα σύνολο προκαθορισμένων κριτηρίων (Πίνακας S2), το οποίο εξήχθη και τροποποιήθηκε από προηγούμενες μελέτες [20], [21], [ ,,,0],22]. βαθμολογίες ποιότητας κυμαίνεται από 0 έως 10 και οι μελέτες με υψηλότερες βαθμολογίες παρουσιάζονται καλύτερη ποιότητα. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση.

Η στατιστική ανάλυση

Το αργό ΕΑΠ και αντιστοιχεί το 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για να διερευνήσει τη δύναμη συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και την ευαισθησία του πεπτικού συστήματος καρκίνων. Συγκεντρωτικά ΕΑΠ ελήφθησαν από συνδυασμό μεμονωμένων μελετών σε σύγκριση ετεροζυγώτες (CT έναντι ΤΤ), η σύγκριση ομοζυγώτες (CC έναντι ΤΤ), κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα (CC /CT έναντι ΤΤ, CC εναντίον CT /TT), αλληλικές σύγκριση (C vs. Τ) αντίστοιχα. Χρησιμοποιήσαμε chi-square-based Q-τεστ [23] και το δείκτη I

2 [24], για να ελέγξετε την ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων μελετών. Όταν Q-test έδειξε την ύπαρξη αξιοσημείωτη ετερογένεια (P-τιμή μικρότερη από 0,10 και /ή I

2 δείκτη πάνω από το 50%,), χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων (Dersimonian και Laird μέθοδος) [25]? Αλλιώς, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (Mantel και Haenszel μέθοδος) διεξήχθη [26].

Η διαστρωμάτωση από την ιστοσελίδα του όγκου, την πηγή των ελέγχων, την εθνικότητα και τη συχνότητα αλληλόμορφου σε ελέγχους διεξήχθη. Όλοι οι καρκίνοι κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: τον καρκίνο του πεπτικού συστήματος και του καρκίνου του πεπτικού αδένα. Επιλέξιμες μελέτες ταξινομήθηκαν σε πληθυσμό με βάση και το νοσοκομείο με βάση ανάλογα με την πηγή του ελέγχου. Τα θέματα που ταξινομήθηκαν από την εθνικότητα σε Καυκάσου ομάδα και ασιατική ομάδα. Εμείς κατατάσσονται επίσης τα επιλεγμένα μελέτες σε C & gt? Τ (C αλληλόμορφο συχνότητα πάνω από τη συχνότητα αλληλόμορφο Τ) ομάδα και (συχνότητα C αλληλόμορφο μικρότερη ή ισοδύναμη με συχνότητα αλληλόμορφο Τ) C≤T ομάδα από τη συχνότητα αλληλόμορφου σε ελέγχους

Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε πληθυσμό ελέγχου κρίθηκε από το chi-square test. P-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε ως μια κατάσταση ανισορροπίας. προκατάληψη δημοσίευση διαγνώστηκε με τη μέθοδο Egger της γραμμικής παλινδρόμησης [27], [28] και την πλοκή χοάνη. Η τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 σε γραμμική παλινδρόμηση Egger έδειξε την παρουσία πιθανή προκατάληψη δημοσίευσης. Το τυπικό σφάλμα του λογάριθμου για Ή σχεδιάστηκε έναντι του ή σε οικόπεδο χοάνη. οικόπεδο χοάνη Begg ήταν επίσης σχεδιάζεται να ανιχνεύσουν την προκατάληψη δημοσίευση και την επιρροή των μεμονωμένων μελέτης για συγκεντρώνονται Ή. Συνδεθείτε Ή καταγράφηκε ως προς το τυπικό σφάλμα της καταγραφής ή για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη σε οικόπεδο χοάνη Begg [29]. Και ασύμμετρη ή ελλιπή σε σχήμα χωνιού οικόπεδα αποδειχθεί προκατάληψη δημοσίευση επίσης. Στην ανάλυση ευαισθησίας μονόδρομος, αποκλείσαμε μία μεμονωμένη μελέτη κάθε φορά, και τα νέα συγκεντρωτικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να αντανακλούν την επίδραση του εν λόγω διαγράφεται μελέτης για τη συνολική περίληψη ή.

Οι κατανομές συχνοτήτων C αλληλόμορφο σε Ασιάτες και Καυκάσιους συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ chi-square. Όλα στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη SAS 9.2 λογισμικό (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), STATA 11.0 (STATA Corp, College Station, Texas) και RevMan 5.1 (https://ims.cochrane.org/revman/download ). Όλες οι τιμές Ρ ήταν διπλής όψης.

Αποτελέσματα

Μελέτες χαρακτηριστικά

13 επιλέξιμες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 12 δημοσιευμένων μελετών [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [30], [31], [32], [33], [34], [35] και 1 αδημοσίευτα ένα συλλέχθηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης . Χαρακτηριστικά αυτών των μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και η κατανομή συχνότητας γονότυπος φαίνεται στον Πίνακα S1.

Μεταξύ μελέτες σχετικά κεφαλής και λαιμού καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου (HNSCC, η οποία περιελάμβανε καρκίνων του στόματος, του φάρυγγα και του λάρυγγα) [18] [19], ο καρκίνος του λάρυγγα σε αναπνευστικό σύστημα δεν χρησιμοποιήθηκε. Θεωρήσαμε ασθενείς με καρκίνο του στόματος και του καρκίνου του φάρυγγα ως ξεχωριστές ομάδες και συγκεντρωμένων τους σε ποσοτική ανάλυση ανεξάρτητα. Ως εκ τούτου, αυτή η μετα-ανάλυση που απασχολούνται 15 ξεχωριστές μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων των 4999 περιπτώσεις και 7606 ελέγχους, για τον πολυμορφισμό του miR-196a2.

12 μελέτες συμφωνημένα για την ηλικία, το φύλο ή /και κατοικίας, το κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ [14], [15], [16], [17], [18], [19], [32], [34], [35]? 9 μελέτες που συλλέγονται Ασιάτες ως υποκείμενα και τα άλλα 6 διερευνηθεί Καυκάσιους? C συχνότητα των αλληλομόρφων των ελέγχων ήταν η συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) σε 7 μελέτες και συχνότητας Τ αλληλόμορφο ήταν MAF στις 8 μελέτες παρέμεινε? ελέγχους σε 10 μελέτες του νοσοκομείου με βάση και τους ελέγχους των άλλων μελετών ήταν βασισμένες στον πληθυσμό? 11 μελέτες που περιγράφονται καρκίνους της πεπτικής οδού και 4 μελέτες επικεντρώθηκαν σε όγκους του πεπτικού αδένες. Για την αραίωση του δυναμικού σύγχυση προκατάληψη της HBV λοίμωξης στη μελέτη του Qi et al [33], κρατήσαμε τους ασθενείς HBV, χωρίς HCC ως μάρτυρες και οι ασθενείς HBV με HCC και περιπτώσεις.

γονότυποι σε όλες τις μελέτες εντοπίστηκαν με γενετικές DNA από δείγματα αίματος χρησιμοποιώντας 4 μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου εντελώς. 13 από τις 15 μελέτες που ελέγχθηκαν γονότυπους για τον έλεγχο της ποιότητας. κατανομή γονότυπο των ελέγχων σε όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνο με HWE, εκτός από τη μελέτη Mingwu Zhang για CRC

προκατάληψη Δημοσίευση

Εμείς δεν βρήκε σημαντικές ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης. (P-value & gt? 0,05) σε κάθε μοντέλο σύγκριση με τη μέθοδο γραμμικής παλινδρόμησης Egger του. Επιπλέον, το σχήμα του οικοπέδου χοάνης για την αντίθεση αλληλόμορφο (C vs. Τ) έδειξε περίπου συμμετρική και ανεστραμμένη σε σχήμα χωνιού (Σχήμα S1). οικόπεδο χοάνη Begge του (C εναντίον Τ) δεν αποκάλυψαν καμία αξιοσημείωτη ασυμμετρία στην κατανομή των διάσπαρτα σημεία (Σχήμα 2). Μεταξύ όλων των μελετών που περιλαμβάνονται, μελέτη Wang για ESCC [35] και Liu για PSCC [19] παρέκκλινε από άλλα συμμετρικά κατανεμημένα μελέτες. Όταν διαγράφηκαν οι δύο αυτές μελέτες, I

2 μειώθηκε από 63% (Ph = 0.0005) έως 42% (Ph = 0,05). Ενώ η περιληπτική ή για αντίθεση αλληλόμορφο (C εναντίον Τ) διατηρούνται ακόμα σημαντική (OR = 1,15, 95% CI = 01.06 – 01.25), και αυτό το αποτέλεσμα ήταν παρόμοιο με συγκεντρώνονται Ή ​​χωρίς απαλοιφή της κάθε μελέτης (OR = 1,15, 95% CI = 1.05-1.26).

Σύνδεση Ή συναρτήσει του τυπικό σφάλμα Σύνδεση ή για κάθε μία περιελάμβανε μελέτη. Κάθε κουκίδα κύκλος αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση Αντίθετα αλληλόμορφο (C πάνω T). μελέτη Wang για ESCC (άνω τελεία) και τη μελέτη του Liu για PSCC (κάτω τελεία) εντοπίσει έξω από ψευδο 95% όρια CI προφανώς.

Η

Δοκιμή της ετερογένειας

Μεταξύ μελέτη ανομοιογένειες και αντίστοιχα ποσοτικά βαθμούς σε όλες τις συγκρίσεις και υποομάδες, φαίνονται στον πίνακα S3. Μετά διαστρωμάτωση, οι ανομοιογένειες μειώθηκαν προφανώς στις υποομάδες του CRC, GC, πεπτικό αδένα, HCC, οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση και την ομάδα C≤T (Ph & gt? 0.10 και I

2 & lt? 50% στις περισσότερες γενετικές συγκρίσεις).

ανάλυση ευαισθησίας

διαγράφεται μία μόνο μελέτη από τη συνολική συγκεντρωτική ανάλυση κάθε φορά για να ελέγξει την επιρροή των καταργηθούν τα δεδομένα που στις συνολικές ΕΑΠ. Δύο μελέτες (Wang (ESCC) [35] και Liu (PSCC) [19]) άλλαξε τις ανομοιογένειες μεταξύ μελετών σημαντικά σε σύγκριση ετεροζυγώτες και υποτελούς μοντέλο αντίστοιχα. Μετά τη διαγραφή του οποιαδήποτε από τις δύο μελέτες που αναφέρθηκαν, η ετερογένεια εξαφανίστηκε, ενώ ο σύλλογος εξακολουθεί να διατηρείται σημαντική (Πίνακας S4).

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Η δύναμη σύνδεσης μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμός και η ευαισθησία για πεπτικά καρκίνους σύστημα φαίνονται στον πίνακα 2. Συνολικά, υπήρξε μια στατιστικά αυξημένο κίνδυνο πεπτικού συστήματος καρκίνων σε κάθε γενετική σύγκριση (CT έναντι ΤΤ, OR = 1.25, 95% CI = 1,07 – 1,45? CC vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13 – 1,67? CC /CT εναντίον TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50? CC εναντίον CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 1.01- 1,30?. C εναντίον Τ, OR = 1,15, 95% CI = 1.05-1.26)

Η

θέση του όγκου, την πηγή των ελέγχων, λήφθηκαν υπόψη την εθνότητα και τη συχνότητα αλληλόμορφου σε ελέγχους για ανάλυση υποομάδας. Οι δασικές περιοχές έκτασης κυρίαρχα μοντέλα (CC /CT έναντι ΤΤ) σε διάφορες υποομάδες φαίνεται στο σχήμα S2. Συγκρίνοντας με γονότυπο ΤΤ, ετεροζυγώτες CT (OR = 1,23, 95% CI = 1,03 – 1,48), ομοζυγώτες CC (OR = 1,32, 95% CI = 1.05-1.65), συνδυασμός CT /CC (OR = 1,26, 95% CI = 1,04 έως 1,51) κυρίως αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο πεπτικό σωλήνα. Και βρήκαμε επίσης ότι η C φορείς αλληλόμορφου είχε περισσότερους κινδύνους των καρκίνων του πεπτικού σωλήνα (C εναντίον Τ, OR = 1,13, 95% CI = 01.02 – 01.25), αλλά καμία σημαντική αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε υπολειπόμενο μοντέλο (CC εναντίον CT /TT , OR = 1,12, 95% CI = 0,98 – 1,28).

σημαντική συσχέτιση μεταξύ SNP rs11614913 και αυξημένο κίνδυνο πεπτικού καρκίνων αδένα βρέθηκαν σε τρεις γενετικά μοντέλα (CT εναντίον TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,02 – 1,65? CC εναντίον TT, OR = 1.64, 95% CI = 1.24 έως 2.17? CC /CT εναντίον TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,10 – 1,74), εκτός από το υπολειπόμενο μοντέλο (CC vs . TT, OR = 1,24, 95% CI = 0,85 – 1,79) και αλληλόμορφο αντίθεσης (C εναντίον Τ, OR = 1.20, 95% CI = 0,96 – 1,51). Επιπλέον, αποδείξαμε ότι αυτή η θέση πολυμορφισμού ήταν σημαντικά συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο για CRC (CT εναντίον TT, OR = 1,23, 95% CI = 1,04 – 1,44? CC εναντίον TT, OR = 1.32, 95% CI = 1,08 – 1,61 ? CC /CT εναντίον TT, OR = 1.25, 95% CI = 1,07 – 1,46? C εναντίον Τ, OR = 1,15, 95% CI = 01.05 – 01.28), αλλά μια περιθωριακή σημασία βρέθηκε στο υπολειπόμενο μοντέλο (CC vs . CT /TT, OR = 1,16, 95% CI = 0.98-1.38). Παρατηρήσαμε επίσης αυξημένη ευαισθησία του HCC σε σύγκριση ομοζυγώτες (OR = 1,79, 95% CI = 1,31 – 2,43), κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1.41, 95% CI = 1,11 – 1,79), υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1,49, 95% CI = 1,16 έως 1,91) και αλληλόμορφο αντίθεσης (OR = 1,32, 95% CI = 1,14 – 1,54). Βρήκαμε μόνο οριακή σημασία σε σύγκριση ομοζυγώτες (OR = 1,27, 95% CI = 0,99 – 1,64) στη μελέτη HCC. Σε σύγκριση με το CRC και HCC, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε GC, OSCC και PSCC.

Με την εξέταση της πηγής ελέγχου, μελέτες με το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους έδειξε αυξημένα κινδύνους σε τέσσερις γενετικές συγκρίσεις (CT έναντι ΤΤ, Ή = 1.21, 95% CI = 1,08 – 1,36? CC εναντίον TT, OR = 1.37, 95% CI = 1,12 – 1,66? CC /CT εναντίον TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,12 – 1,38? C vs. Τ, OR = 1.16, 95% CI = 01.05 έως 01.28) και ένα εφέ άκρης ελήφθη σε υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1.18, 95% CI = 1,00-1,40). Ωστόσο, μελέτες με ελέγχους βάσει πληθυσμού παρουσίασε καμία σημαντική συσχέτιση

Για την ασιατική ομάδα, κάθε γενετική σύγκριση παράγονται σημαντικά αυξημένους κινδύνους (CT εναντίον TT, OR = 1,26, 95% CI = 1.05-1.50?. CC εναντίον TT, OR = 1,47, 95% CI = 1,18 – 1,82? CC /CT εναντίον TT, OR = 1.32, 95% CI = 1,10 – 1,57? CC εναντίον CT /TT, OR = 1.25, 95% CI = 1,11-1,40? C εναντίον Τ, OR = 1.20, 95% CI = 1.10 – 1.31), ενώ δεν υπάρχουν σημαντικές ενώσεις ανιχνεύθηκαν σε Καυκάσιους ομάδα

στην υποομάδα της C & gt?. Τ, εξαιρετικά αυξημένους κινδύνους καρκίνου ήταν βρέθηκαν σε σύγκριση ομοζυγώτες (OR = 1,45, 95% CI = 1/1 έως 2/7) και κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,39, 95% CI = 1,02 – 1,90). Ενώ δεν βρήκαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ ετεροζυγωτών σύγκρισης (OR = 1,36, 95% CI = 1.00-1.85), υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1,11, 95% CI = 0,91 – 1,36) και την αντίθεση αλληλόμορφο (OR = 1,15, 95% CI = 0,98 – 1,34). Εν τω μεταξύ, σημαντική συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο πεπτικού καρκίνου του συστήματος βρέθηκε επίσης στην ομάδα C≤T (CT εναντίον TT, OR = 1,18, 95% CI = 1,04 – 1,34? CC εναντίον TT, OR = 1.33, 95% CI = 1,14 – 1,55? CC /CT εναντίον TT, OR = 1,22, 95% CI = 1,08 – 1,37? CC εναντίον CT /TT, OR = 1.20, 95% CI = 1,05 – 1,37? C vs . Τ, OR = 1,15, 95% CI = 01.07 έως 01.24).

Όταν συγκρίναμε C συχνότητα των αλληλομόρφων στους Ασιάτες με ότι στους Καυκάσιους, μελέτη Zhang για CRC αποκλείστηκε λόγω HWE ανισορροπίας του σε ελέγχους. C συχνότητα αλληλόμορφου του miR-196a2 κυμαίνονταν 0,419 έως 0,754 σε όλη της Ασίας και του Καυκάσου ελέγχους. Στις ασιατικές ελέγχους, C συχνότητα αλληλόμορφο αντιπροσώπευαν το 45,60% που ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι σε Καυκάσου ελέγχους (59.90%, χ

2 = 222.32, Ρ & lt? 0,0001). Ο πρώην μελέτη ανέφερε μια παράλληλη παρατήρηση [9].

Η MOOSE Λίστα ελέγχου για τη μελέτη μας φάνηκε σαν Πίνακας S5.

Συζήτηση

miRNAs συμμετέχουν σε διάφορες βιολογικές διαδικασίες και είναι θεωρείται ως βασικός παράγοντας στην ογκογένεση. SNP στο miR-196a2 rs11614913 θεωρήθηκε ότι εμπλέκεται και σε διαφορετική έκφραση και η λειτουργία των ώριμων miRNAs, συμβάλλοντας έτσι στην τροποποιημένη κινδύνους του καρκίνου. Πολλές μελέτες έδειξαν παραλλαγή στην rs11614913 συσχετίστηκε σημαντικά με την ευαισθησία των διαφόρων μορφών καρκίνου. Hong et al. διαπίστωσε ότι οι μεταφορείς με TC /CC γονότυπο του miR-196a2 είχαν υψηλότερο κίνδυνο για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), συγκρίνοντας με φορείς ΤΤ [36]. Συγκρίνοντας με το ΤΤ γονότυπο, Hu et al. Παρατηρήθηκε ότι CC ή CC /CT γονοτύπων σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού [37]. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και σε γλοίωμα [38], προστατικού καρκίνου [39] και άλλα είδη καρκίνου.

Ακόμη περισσότερο, SNPs στο miRNAs μπορεί περιστασιακά να διαταράξει την έκφραση του γονιδίου ή πρωτεΐνης και να οδηγήσουν σε παθογένεια [40]. Zhan και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι τα επίπεδα έκφρασης του miR-196a στο CC και CC /CT γονότυπων ήταν υψηλότερες από εκείνες στο ΤΤ γονότυπο στο CRC [15]. Li et al. διαπίστωσε επίσης ότι η CC και CC /CT γονοτύπων αύξησε το επίπεδο έκφρασης του miR-196a σε ασθενείς HCC με λοίμωξη HBV σε σύγκριση με ΤΤ γονότυπο [30]. Hu et al. διαπίστωσε ότι το επίπεδο έκφρασης του miR-196a σε φορείς γονότυπο CC ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι σε CT ή TT φορείς με NSCLC [6]. Επιπλέον, σε σύγκριση με την CT /ΤΤ γονότυπο, CC γονότυπο του miR-196a2 μειώθηκε κατά κύριο λόγο τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών με NSCLC στη μελέτη του Χου [6]. Έτσι Χου και οι συνεργάτες του πρότειναν τη γενετική παραλλαγή σε αυτό τον τόπο να είναι ένα προγνωστικό βιοδείκτη για NSCLC.

Η μελέτη μας έδειξε ότι η παρουσία του αλληλόμορφου C αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο πεπτικών καρκίνων του συστήματος με τη σύγκριση με Τ αλληλόμορφου. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η γενετική παραλλαγή στο miR-196a2 μπορεί αποφασιστικά να τροποποιήσει την ευαισθησία του πεπτικού συστήματος καρκίνων. Προηγούμενο μετα-ανάλυση που περιγράφεται καρκίνους εντοπισμό σε πολλαπλά συστήματα του οργανισμού που υποστηρίζονται διαπίστωσή μας [9], [13].

Βρήκαμε ότι το miR-196a2 πολυμορφισμός, στην στρωματοποιημένη ανάλυση από την ιστοσελίδα του καρκίνου, ήταν στατιστικά που σχετίζονται με αυξημένα τους κινδύνους του καρκίνου στην ομάδα της πεπτικής οδού και η ομάδα του πεπτικού αδένα. Επιπλέον, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βρέθηκαν στο CRC και HCC. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγή και την ευαισθησία του GC, OSCC και PSCC. Υπάρχουν κάποιες δυνατότητες για αυτήν τη διαφορά μεταξύ των δικτυακών τόπων των όγκων. Πρώτον, η εξειδίκευση ιστού οδηγεί σε διαφορετικό βαθμό ευπάθειας του καρκίνου σε διαφορετικούς ιστούς. Δεύτερον, η σχετική μικρή ποσότητα των επιλέξιμων σπουδές στην στρωματοποιημένη ανάλυση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές /ασήμαντη συσχέτιση με την ευκαιρία που οφείλονται σε ανεπαρκή στατιστική ισχύ [41]. Προηγούμενα δύο μετα-ανάλυση αναφερθεί ασήμαντη συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και τους κινδύνους HCC [9], [13], η οποία δεν ήταν σύμφωνη με το εύρημα μας. Συμπεραίνουμε ότι λιγότεροι περιλαμβάνονται μελέτες και την παραμέληση της HBV λοίμωξης στους ελέγχους θα μπορούσε να οδηγήσει σε ασήμαντο αποτέλεσμα στην προηγούμενη μετα-ανάλυση.

Στην υποομάδα της εθνικότητας, βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ miR-196a2 πολυμορφισμό και την αύξηση των κινδύνων πεπτικό τους καρκίνους του συστήματος σε Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους. Ο πρώην μετα-ανάλυση ανέφερε μια παράλληλη παρατήρηση σε εμάς [9]. Ασυνέπεια μεταξύ των δύο εθνοτήτων μπορεί να εξηγηθεί από την πιθανότητα ότι οι διάφορες εθνοτικές ομάδες ζουν με πολλαπλές μορφές ζωής και περιβαλλοντικών παραγόντων και ως εκ τούτου να δώσει ποικίλες αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος [42]. Και διαφορετικών πληθυσμών φέρουν διαφορετικό γονότυπο ή /και αλληλόμορφο συχνότητες αυτού του τόπου πολυμορφισμό και μπορεί να οδηγήσει σε διάφορους βαθμούς ευαισθησίας του καρκίνου [43]. Σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος σε Καυκάσιους να προκαλέσει την inconspicuousness επίσης.

Η πλειοψηφία (70%, 7/10) των μελετών με το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους που προσλαμβάνονται Ασιάτες όπως δοκιμάστηκε θέματα και βρήκαμε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σε αυτή την υποομάδα. Ενώ οι περισσότεροι (60%, 3/5) μελέτες με ελέγχους βάσει πληθυσμού διερευνηθεί Καυκάσιους και εμείς δεν βρέθηκε κανένα σημαντικό αποτέλεσμα σε αυτή την υποομάδα. Έτσι, οι αναφέρθηκε εθνοτικών ερμηνείες είναι διαθέσιμες στην ασυνέπεια στην διαστρωμάτωση πηγή ελέγχου. Και η πιθανή μεροληψία επιλογής σε ελέγχους με διαφορετικά συμφωνημένα κριτήρια και το μέγεθος του δείγματος μπορεί επίσης να είναι οι λόγοι. μελέτη μετα-ανάλυση Chu ανέφερε επίσης σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε Ασιάτες, αλλά όχι σε Καυκάσιους [9].

Διαφωνίες στη διαστρωμάτωση της συχνότητας αλληλόμορφου σε ελέγχους μπορεί να αποδώσει παραπάνω ερμηνείες για την εθνική δράση σε κάποιο βαθμό.

Μερικά πλεονεκτήματα μπορούν να επισημαίνονται στη μελέτη μας. Από τη μία πλευρά, αυτή η μετα-ανάλυση ρίξει φως σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του miR-196a2 πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνων του πεπτικού συστήματος, CRC και HCC συνολικά και συστηματικά. Από την άλλη πλευρά, η συμπερίληψη ενός αδημοσίευτη μελέτη σχετικά με CRC και τη συλλογή ανέκδοτων συχνότητα του γονότυπου των OSCC και PSCC ενίσχυσε τη δύναμη και την πειθώ του συμπεράσματος μας. Ακόμη περισσότερο, όλα περιλαμβάνονται μελέτες είχαν αποδεκτή ποιότητα (σκόραρε τουλάχιστον 6). Περιορισμοί της μελέτης αυτής θα πρέπει να παρατηρήσει συγχρόνως. Πρώτον, οι γενετικοί παράγοντες, όγκου βιολογικά χαρακτηριστικά και τις αλληλεπιδράσεις τους με περιβαλλοντικούς παράγοντες παράγουν εμφανής επιρροές στην ευαισθησία του καρκίνου και ογκογένεση. Διαφορετικές μορφές καρκίνου έχουν διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου και ποικίλες ευαισθησίες σε αυτά. Για παράδειγμα, λοιμώξεις του πυλωρού Heliobacter και το κάπνισμα μπορεί να αυξήσει την συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του στομάχου. Και της ηπατίτιδας Β, λοιμώξεις του ιού C και η έκθεση της αφλατοξίνης στα τρόφιμα είναι κίνδυνο για καρκίνο του ήπατος [44]. Μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση που περιέχεται διαφόρων μορφών καρκίνου, εθνοτικών πληθυσμών και των εθνών, και πολυπαραγοντική όπως το φύλο, την ηλικία, τον τρόπο ζωής, τα εμπόδια πολιτισμό, την πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη και την έκθεση σε παθογόνα και καρκινογόνα ήταν ανόμοια. Ενώ λείπει ατομικών πληροφοριών μας παρεμποδίζεται από τον έλεγχο των πιθανών συνεισφερόντων παραγόντων που θα μπορούσαν να προκληθούν από τις παραπάνω αντιφάσεις. Επίσης, δεν θα μπορούσε να εκτελέσει πιο ακριβή υπολογισμό των προσαρμοσμένων ΕΑΠ και την περαιτέρω ανάλυση των πιθανών αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος. Δεύτερον, περιλαμβάνονται έρευνες δεν κάλυπταν όλα τα είδη του πεπτικού καρκίνων του συστήματος, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος. Και τρίτον, η γλώσσα προκατάληψη μπορεί να αντλήσει από τις προβληθεί αναφορές των εγγράφων μόνο αγγλικά.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι το miR-196a2 rs11614913 πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία του πεπτικού καρκίνων του συστήματος, ιδιαίτερα της CRC και HCC . SNP σε αυτό τον τόπο μπορούν σημαντικά να ενεργεί ως υποψήφιος του βιοδείκτη για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου, τη διάγνωση και τη θεραπεία στο μέλλον. Για την επιβεβαίωση των ευρημάτων μας, η περαιτέρω καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες, περισσότερα είδη πεπτικών καρκίνων σύστημα μαζί με τα απαιτούμενα ιστό-συγκεκριμένες βιοχημικές, λειτουργικές και εκφραστικές χαρακτηριστικά.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση. Το τυπικό σφάλμα του log (OR) συναρτήσει Ή για κάθε μελέτη. Κάθε τετράγωνο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση Αντίθετα αλληλόμορφο (C εναντίον Τ). Η διακεκομμένη γραμμή με μπλε χρώμα υποδεικνύει ότι η εκτίμηση ή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0030585.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Δάσος οικόπεδα του κυρίαρχου μοντέλου (CC /CT έναντι ΤΤ) σε διάφορες υποομάδες. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν σε OR και 95% CI της συγκεκριμένης μελέτης, και η περιοχή των τετραγώνων αντικατοπτρίζει βάρους μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI της

doi:. 10.1371 /journal.pone.0030585.s002

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

γονότυπου κατανομή συχνότητας των μελετών που περιλαμβάνονται.

doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s003

(DOC)

Πίνακας S2.

Κλίμακα για μεθοδολογική αξιολόγηση της ποιότητας.

doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s004

(DOC)

Πίνακα S3. δοκιμή

ετερογένεια.

doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s005

(DOC)

Πίνακας S4.

ΕΑΠ (95% CI) της ανάλυσης ευαισθησίας.

doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s006

(DOC)

Πίνακας S5.

MOOSE Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s007

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Qingyi Wei και Zhensheng Liu από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο, Karl T. Kelsey από το Τμήμα Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Brown, για γενναιόδωρα παροχή αδημοσίευτα στοιχεία τους. Ευχαριστούμε επίσης Xiang Shu από τη Σχολή Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας Health Science Center, για σχολιασμό και την επεξεργασία του χαρτιού.