Abstract

Η μετατροπή του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) σηματοδότησης, ως μηχανισμός της καταστολής της ανάπτυξης των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων του προστάτη με εκείνη της διέγερσης της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων του προστάτη συνδέεται συχνά με μετάλλαξη AR, ενίσχυση και υπερ- έκφραση. Ετσι, ρύθμιση προς τα κάτω της σηματοδότησης AR είναι συνήθως θεραπευτικό για καρκίνο του προστάτη. Η κυτταρική σειρά E006AA ιδρύθηκε από μια ορμόνη αφελής, εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. κύτταρα E006AA είναι γενετικά ανευπλοειδικών και να αναπτυχθούν εξίσου καλά όταν ξενο-μεταμόσχευσις είτε σε άθικτο ή ευνουχισμένο αρσενικό NOG αλλά όχι γυμνά ποντίκια. Αυτά τα κύτταρα εμφανίζουν: 1) επικάλυψη Χ χρωμόσωμα και

ενίσχυση AR

γονίδιο, αν και παραδόξως δεν σε συνδυασμό με την αυξημένη έκφραση AR, και 2) σωματικών, κυρίαρχη-αρνητική Σερίνη-599-Γλυκίνη απώλεια-του-λειτουργίας μετάλλαξη εντός της επιφάνεια διμερισμό του τομέα δέσμευσης DNA του

AR

γονίδιο. Καμία επίδραση επί της ανάπτυξης των κυττάρων E006AA παρατηρείται χρησιμοποιώντας στοχευμένη knockdown του ενδογενές μεταλλαγμένο AR, έκτοπη έκφραση του άγριου τύπου AR, ή θεραπεία με ανδρογόνα ή αντι-ανδρογόνα. κύτταρα E006AA αντιπροσωπεύουν ένα πρωτότυπο για μια πρόσφατα ταυτοποιημένες υπότυπο του καρκίνου του προστάτη κύτταρα που εμφανίζουν μια κυρίαρχη-αρνητική απώλειας λειτουργίας AR σε ορμονικά αφελής ασθενή. Τέτοια απώλειας λειτουργίας εξαλείφει καταστολή της ανάπτυξης AR μεσολάβηση κανονικά διεγείρεται από τα κανονικά φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων, παράγοντας έτσι ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα ανάπτυξης για αυτά τα κακοήθη κύτταρα σε ορμονικώς θεραπεία ασθενείς. Τα στοιχεία αυτά υπογραμμίζουν ότι η απώλεια του AR-μεσολάβηση καταστολή της ανάπτυξης είναι μια ανεξάρτητη διαδικασία, και ότι, χωρίς επιπλέον αλλαγές, είναι ανεπαρκής για την απόκτηση του ογκογονιδίου εθισμό σε σηματοδότηση AR. Έτσι, οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη κύτταρα που φιλοξενούν τέτοιες AR απώλεια-του-λειτουργία μεταλλάξεις δεν θα επωφεληθούν από την επιθετική ορμόνη ή αντι-AR θεραπειών, ακόμη και αν εκφράζουν AR πρωτεΐνη

Παράθεση:. D’Antonio JM, Vander Griend DJ , Antony L, Ndikuyeze G, Dalrymple SL, Koochekpour S, et al. (2010) Απώλεια ανδρογόνων υποδοχέων που εξαρτώνται καταστολή της ανάπτυξης από τα κύτταρα του καρκίνου του προστάτη μπορεί να συμβεί ανεξάρτητα από την απόκτηση Ογκογόνες Εθισμός στο ανδρογόνων υποδοχέων σηματοδότησης. PLoS ONE 5 (7): e11475. doi: 10.1371 /journal.pone.0011475

Επιμέλεια: Janine Santos, Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Οδοντιατρικής του Νιου Τζέρσεϊ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23 Απρίλη 2010? Αποδεκτές: 14 Ιουνίου 2010? Δημοσιεύθηκε: 8 Ιουλίου, 2010

Copyright: © 2010 D’Antonio et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. ΝΙΗ Grant R01DK52645 και το Μέριλαντ Stem Cell Research Ταμείο MSCRF-II-0428 υποστηρίζεται γενναιόδωρα αυτή την έρευνα. Donald Vander Griend υποστηρίχθηκε από Ουρολογία Κατάρτισης Grant (ΝΙΗ T32DK07552), και από ένα βραβείο Εκπαίδευση DOD Μεταδιδακτορικός (PC060843). Jason DAntonio υποστηρίζεται από μια Ουρολογία Κατάρτισης Grant (ΝΙΗ T32DK07552-21A1). Ο Δρ Koochekpour υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το ΝΙΗ /NCRR-Κέντρο Βιοϊατρικής Έρευνας Αριστείας (COBRE? 1P20 RR021970) και να χορηγήσει R21CA149137. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

Μέσα στην τελευταία δεκαετία υπήρξε ένα ανανεωμένο ενδιαφέρον για υποδοχέα ανδρογόνων (AR) σηματοδότησης, όπως αναφέρεται στην κανονική του προστάτη λειτουργία, καρκινογένεση του προστάτη και τη μεταστατική εξέλιξη. Στο φυσιολογικό προστάτη, AR λειτουργίες μέσω μιας αμοιβαίας παρακρινούς αλληλεπίδραση μεταξύ των επιθηλιακών και στρωματικών κυττάρων [1]. Ανδρογόνων σύνδεση προς το AR σε στρωματικά κύτταρα προστάτη ενεργοποιεί έναν μεταγραφικό καταρράκτη με αποτέλεσμα την παραγωγή και έκκριση παρακρινείς παράγοντες ανάπτυξης, που είναι γνωστή ως andromedins, τα οποία διαχέονται εντός του επιθηλιακού διαμέρισμα, επιφάνεια δεσμεύονται κύτταρο συγγενείς υποδοχείς, και ενεργοποιούν μονοπάτια που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό σηματοδότησης και επιβίωση των επιθηλιακών κυττάρων [1]. Με την παρουσία φυσιολογικών επιπέδων των ανδρογόνων, και ως εκ τούτου andromedins, συνδεδεμένο με πρόσδεμα AR βρίσκεται στο εκκριτικό αυλού των επιθηλιακών κυττάρων εμποδίζει την υπερανάπτυξη του επιθηλιακού διαμερίσματος καταστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την προώθηση της κυτταρικής διαφοροποίησης [1], [2], [3] , [4]. Η σημασία αυτού του κυττάρου μεταβλητής AR ανάπτυξης κατασταλτική ικανότητα τεκμηριώνεται από μελέτες που δείχνουν ότι η υπό όρους απώλεια της έκφρασης AR στην επιθηλιακή διαμέρισμα, αλλά όχι σε στρωματικά κύτταρα, οδηγεί σε αυξημένη αυλού πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων [5], [6]. Όταν ένα φυσιολογικό επίπεδο του ανδρογόνου δεν διατηρείται, όπως μετά ανδρογόνων, το επίπεδο andromedins μειώνεται σε ένα επίπεδο όπου δεν μπορούν ούτε να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό ούτε αποκλείουν την ενεργοποίηση της απόπτωσης στα επιθηλιακά κύτταρα, και έτσι ο προστάτης υποχωρεί [1].

Κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης του προστάτη, και οι δύο AR-ανεξάρτητη και AR-εξαρτώμενοι μηχανισμοί σηματοδότησης συμβάλλουν στην κακοήθη μετασχηματισμό των επιθηλιακών κυττάρων [7]. Στην AR-ανεξάρτητο μονοπάτι, AR πρωτεΐνη δεν εκφράζεται και ως εκ τούτου το AR-ρυθμιζόμενη καταστολή της κακοήθους κυτταρικής ανάπτυξης χάνεται. Σημαντικά, όταν το Ar είναι τότε εκτοπικά εκφράζονται σε αυτές τις AR-ανεξάρτητο καρκινικά κύτταρα προστάτη, ανδρογόνο-ενεργοποιημένη σηματοδότηση AR αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη [8]. Στην AR-εξαρτώμενο μονοπάτι, η λειτουργία AR συχνά μετατρέπεται από ένα κατασταλτικό της ανάπτυξης σε ένα τόνωση ογκογονίδιο επιβίωση καρκίνου του προστάτη και τον πολλαπλασιασμό κυττάρων [1], [9], [10]. Ενώ είτε AR-ανεξάρτητη ή εξαρτώμενη μονοπάτια είναι δυνατόν, η πλειονότητα των καρκίνων του προστάτη αποκτούν ογκογόνο σηματοδότηση AR, παρέχοντας έτσι το σκεπτικό για τους οποίους ανδρογόνων είναι καθιερωμένη θεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, δεδομένου ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και ενεργοποιεί την απόπτωση σε αυτά τα κύτταρα μεταστατικού καρκίνου [ ,,,0],11]. Επιπλέον, AR σηματοδότηση παραμένει ένα κεντρικό στόχο ακόμη και για ευνουχισμού ανθεκτικά μεταστατικούς καρκίνους του προστάτη [7]. Αυτό βασίζεται στο αποτέλεσμα των μελετών που δείχνουν ότι, ενώ συχνές σε ορμονικά θεραπεία ασθενείς, γονίδιο AR μετάλλαξη και ενισχύσεως, με αποτέλεσμα την έκφραση αυξημένης πρωτεΐνης AR, ανιχνεύονται στην πλειονότητα των μεταστατικών προστάτη καρκινικών ιστών που ελήφθησαν από ασθενείς με ευνουχισμού ανθεκτική μεταστατική νόσο [12], [13]. Σύμφωνα με αυτές τις κλινικές παρατηρήσεις, μετάλλαξη γονιδίων AR, ενίσχυση και πρωτεΐνη υπερέκφραση παρατηρούνται συνήθως στην πλειοψηφία των κυτταρικών σειρών καρκίνου του προστάτη που προέρχονται από ευνουχισμού ανθεκτικά ξενιστές [14], [15]. Αυτά ευνουχισμού-ανθεκτικές κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη δεν υφίστανται απόπτωση όταν τα ανδρογόνα εξαντληθεί ή ανδρογόνα είναι ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται? Ωστόσο, σταματούν πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση του κυτταρικού θανάτου, εάν το επίπεδο της πρωτεΐνης AR μειώνεται κάτω από ένα κρίσιμο επίπεδο τόσο

in vitro

[14], [16], [17] και

in vivo

[ ,,,0],18]. Αυτές οι παρατηρήσεις συμφωνούν με την έννοια της «ογκογονιδίου εθισμός» [19] για να AR πρωτεϊνική έκφραση και λειτουργία και το έγγραφο ότι η εν λόγω ευνουχισμού ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα του προστάτη παραμένουν εξαρτημένοι από τα AR σηματοδότηση για κακοήθη ανάπτυξη τους [1], [9].

Η παρουσία της έκφρασης AR, σωματικές μεταλλάξεις AR ή ενίσχυση δεν σημαίνει κατ ‘ανάγκην, ωστόσο, ότι ένα κύτταρο καρκίνου του προστάτη είναι εθισμένος στο AR σηματοδότησης. Η δήλωση αυτή βασίζεται στην παρούσα μελέτη, η οποία τεκμηριώνει ένα επιπλέον υποτύπου του ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη κύτταρα. Σε αυτόν τον υπότυπο, AR έχει υποστεί μια κυρίαρχη-αρνητική, απώλειας λειτουργίας μετάλλαξης παρόλο AR είναι γενετικά ενισχύεται χωρίς ο ασθενής λαμβάνει ποτέ θεραπεία απόσπασης ανδρογόνων. Ένα τέτοιο κυρίαρχο-αρνητικό απώλεια της λειτουργίας AR σε κακοήθη κύτταρα παράγει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα ανάπτυξης με την εξάλειψη της κανονικής AR σηματοδότηση που προκαλείται από την καταστολή της ανάπτυξης εξαρτώμενων από ανδρογόνα? Ωστόσο, αν και αναγκαία, είναι ανεπαρκής για αυτά τα κακοήθη κύτταρα να αποκτήσουν ένα ογκογόνο εθισμό στο AR-σηματοδότησης.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Όλες οι μελέτες σε ζώα πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με ζώο πρωτόκολλο MO09M434 εγκρίθηκε από την φροντίδα των ζώων και τη χρήση επιτροπής Johns Hopkins ειδικά για αυτή τη μελέτη.

Cells και Υλικά