Αφηρημένο

Ιστορικό

Το σελήνιο είναι ένα απαραίτητο ιχνοστοιχείο που είναι σημαντικό για το μεταβολισμό ορμονών του θυρεοειδούς και έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες που προστατεύουν το θυρεοειδή αδένα από το οξειδωτικό στρες. Η ένωση του σεληνίου, καθώς επίσης και την πρόσληψη άλλων μικροθρεπτικών, με καρκίνο του θυρεοειδούς δεν είναι σαφής.

Μέθοδοι

Αξιολογήσαμε τις ενώσεις των διαιτητικών σελήνιο, β-καροτένιο, ασβέστιο, βιταμίνη D, βιταμίνη C , βιταμίνη Ε, φυλλικό οξύ, μαγνήσιο και πρόσληψη ψευδαργύρου με τον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας – αμερικανική ένωση των συνταξιούχων προσώπων Διατροφή και μελέτη υγείας, μια μεγάλη προοπτική κοόρτη 566.398 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 50 έως 71 ετών το 1995-1996 . Προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστούν οι συσχετίσεις μεταξύ διατροφικής πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών, αξιολόγησε τη χρήση ενός ερωτηματολογίου συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων, και περιπτώσεις καρκίνου του θυρεοειδούς, εξακριβωθεί με σύνδεση στα μητρώα του καρκίνου κράτος και το Εθνικό Δείκτη θανάτου.

Αποτελέσματα

με την εξαίρεση της βιταμίνης C, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς (HR

Q5 vs Q1, 1,34? 95% CI, 1,02 – 1,76? P

τάση, & lt? 0.01), παρατηρήσαμε καμία απόδειξη ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ πεμπτημόριο του σεληνίου (HR

Q5 vs Q1, 1,23? 95% CI, 0,92 – 1,65?. Ρ

τάση, 0,26) ή άλλα πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών και του καρκίνου του θυρεοειδούς

Συμπέρασμα

Η μελέτη μας δεν προτείνει ισχυρά στοιχεία για μια συσχέτιση μεταξύ της διατροφικής πρόσληψης σεληνίου ή άλλων μικροθρεπτικών συστατικών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς. Οι περισσότερες μελέτες για να διευκρινιστεί ο ρόλος του σεληνίου και άλλων μικροθρεπτικών συστατικών στο θυρεοειδή καρκινογένεση

Παράθεση:. O’Grady TJ, Kitahara CM, DiRienzo AG, Πύλες ΜΑ (2014) Η Σύνδεσης μεταξύ σελήνιο και άλλα ιχνοστοιχεία και του θυρεοειδούς καρκίνο του Επίπτωση στη μελέτη NIH-AARP Διατροφή και την Υγεία. PLoS ONE 9 (10): e110886. doi: 10.1371 /journal.pone.0110886

Επιμέλεια: Javier Σ Castresana, Πανεπιστήμιο της Ναβάρα, Ισπανία

Ελήφθη: 17 Ιουν 2014? Αποδεκτές: 17, Σεπτεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 20 Οκτώβρη του 2014

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση αυτή ελήφθησαν από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου επιτρέπει σε όλους τους ερευνητές πρόσβαση στα δεδομένα χωρίς χρέωση. Ωστόσο, οι ενδιαφερόμενοι ερευνητές πρέπει να εγγραφούν στο NIH-AARP Διατροφή & amp? Υγεία Παρακολούθηση Μελέτη και Σύστημα αναθεώρηση (αστέρια) και να υποβάλει επίσημο αίτημα δεδομένων στα αστέρια για την απόκτηση των ερευνητικών σύνολα δεδομένων (https://www.nihaarpstars.com/Default.aspx?projectid=098b1a48-4822-4126-8d09-562e7d3b3659).

Funding: Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία άλλη χρηματοδότηση των κάθε είδους για την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Το παρελθόν τρεις δεκαετίες έχουν δει μια ταχεία αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς στις Ηνωμένες Πολιτείες (ΗΠΑ) και σε άλλες χώρες [1] – [5]. Αυξημένη ιατρική παρακολούθηση και διαγνωστικά έλεγχο είναι πιθανό υπεύθυνη για μερικές, αλλά όχι όλες, από αυτή την τάση [6]. Εκτός από τις καθιερωμένες παράγοντες κινδύνου, όπως η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία και καλοήθεις όζους του θυρεοειδούς [7], πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε τροποποιήσιμους παράγοντες αιτιολογικό όπως η διατροφή και η παχυσαρκία. Ευρήματα από αυτές τις μελέτες δείχνουν ότι η παχυσαρκία και η υπερβολική αύξηση του σωματικού βάρους κατά την ενήλικη ζωή [8] ​​- [10] και διατροφικών νιτρικών και νιτρωδών πρόσληψη [11], [12] συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του θυρεοειδούς, ενώ τρώει διάφορα φρούτα και λαχανικά [13] – [17], που έχουν επαρκή πρόσληψη ιωδίου και την κατανάλωση ψαριών [18], και μια διατροφή πολυνησιακό στιλ [19] μπορεί να είναι προστατευτική. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς το τι διατροφικούς παράγοντες συμβάλλουν ή αναστέλλουν θυρεοειδούς καρκινογένεσης, όπως και άλλοι έχουν αναφέρει ότι μία παραδοσιακή δυτική διατροφή [19], [20] και της κατανάλωσης φρούτων και λαχανικών [21] είναι μη σχετιζόμενο με τον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς.

Ενώ υπήρξε έρευνα για τις διατροφικές συνήθειες ως σύνολο, λιγότερη δουλειά έχει γίνει για την αξιολόγηση συγκεκριμένων διατροφικών συστατικών, όπως ιχνοστοιχεία και τις επιπτώσεις τους στον κίνδυνο για καρκίνο του θυρεοειδούς. Πρόσθετες έρευνα για τη σχέση μεταξύ μικροθρεπτικά συστατικά και του καρκίνου του θυρεοειδούς μπορεί να βοηθήσει περαιτέρω την κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του θυρεοειδούς. Το σελήνιο είναι ένα απαραίτητο ιχνοστοιχείο που βρίσκεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο θυρεοειδή αδένα από ό, τι σε άλλα όργανα [22]. Το σελήνιο είναι σημαντικό στο μεταβολισμό των ορμονών του θυρεοειδούς τριιωδοθυρονίνη (Τ3) και θυροξίνη (Τ4). Συγκεκριμένα, ο τύπος Ι 5′-deiodinase είναι μια πρωτεΐνη που περιέχει σελήνιο το οποίο βοηθά στην ενεργοποίηση των φυσικώς απαντώμενα Τ4 (η οποία έχει μικρή βιολογική δράση) σε βιολογικά ενεργό Τ3. Επιπλέον, το σελήνιο έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες που μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία του θυρεοειδή αδένα από το H

2O

2 και αντιδραστικά είδη οξυγόνου [23] – [26]. Ενώ το σελήνιο έχει αποδειχθεί ότι έχει αντίστροφη συσχέτιση με άλλες μορφές καρκίνου [27] αυτή η σχέση δεν έχει διερευνηθεί για τον καρκίνο του θυρεοειδούς. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ συμπληρωματικό μικροθρεπτικά συστατικά και του καρκίνου του θυρεοειδούς έδειξαν τόσο ότι υπάρχει περιορισμένη έρευνα για το θέμα των μικροθρεπτικών συστατικών και του καρκίνου του θυρεοειδούς και ότι τα αποτελέσματα αυτών των προτέρων μελέτες είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφή [28].

Ως εκ τούτου, εξέτασαν τη σχέση μεταξύ της διατροφικής πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών και του κινδύνου καρκίνου του θυρεοειδούς στα US National Institutes of Health-αμερικανική ένωση των συνταξιούχων προσώπων (NIH-AARP) Διατροφή και μελέτη υγείας, μια μεγάλη προοπτική κοόρτη 566.398 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 50-71 ετών κατά την έναρξη. Το κύριο μικροθρεπτικά ενδιαφέροντος ήταν σεληνίου λόγω των καθιερωμένων σημασία της για τη σωστή λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, το δυναμικό αντιοξειδωτικές ιδιότητες, και την πιθανή αντίστροφη σχέση μεταξύ σεληνίου και άλλων καρκίνων [23], [24], [27] – [29] . Απ ‘όσο γνωρίζουμε αυτή είναι η πρώτη προοπτική αξιολόγηση της διαιτητικής πρόσληψης σεληνίου σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς. Επιπλέον, αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ διατροφικής πρόσληψης β-καροτένιο, ασβέστιο, φυλλικό οξύ, μαγνήσιο, βιταμίνη C, βιταμίνη D, βιταμίνη Ε, και ο ψευδάργυρος με τον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς να διερευνά τις πρόσφατες μελέτες που διερευνούν συμπληρωματική πρόσληψη αυτών των μικροθρεπτικών και του καρκίνου του θυρεοειδούς [ ,,,0],28].

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Η μελέτη NIH-AARP Διατροφή και την Υγεία ξεκίνησε το 1995-1996 με την αποστολή μιας εκτεταμένης βάσης ερωτηματολόγιο σε 3,5 εκατομμύρια μέλη AARP ηλικίας 50 έως 71 ετών και διαμένουν σε έξι πολιτείες των ΗΠΑ (Καλιφόρνια, Φλόριντα, Λουιζιάνα, Βόρεια Καρολίνα, Νιου Τζέρσεϋ, και την Πενσυλβάνια) ή δύο μητροπολιτικές περιοχές των ΗΠΑ (Ατλάντα, τη Γεωργία και το Ντητρόιτ, Μίτσιγκαν). Πληροφορίες εξακριβωθεί με ερωτηματολόγιο που περιλαμβάνεται συνήθη διατροφική πρόσληψη κατά τη διάρκεια των τελευταίων δώδεκα μηνών, η χρήση των ατομικών και πολυβιταμινούχα συμπληρώματα, η κατανάλωση αλκοόλ, το ιστορικό καπνίσματος, το ύψος και το βάρος κατά την έναρξη, και άλλους παράγοντες. Από τα 566.398 άτομα που θεωρήθηκαν ότι έχουν ολοκληρωθεί ικανοποιητικά το βασικό ερωτηματολόγιο που αποκλείονται, με την ακόλουθη σειρά, οι συμμετέχοντες με τους ερωτηθέντες μεσολάβησης (n = 15.760), εκείνοι που ανέφεραν κακή υγεία ή τελικού σταδίου νεφρική νόσο (n = 9134), οι συμμετέχοντες με μια προηγούμενη διάγνωση του καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελανώματος (n = 53.195), τα άτομα με ακραία ή τις τιμές που λείπουν για τη συνολική ενεργειακή πρόσληψη (n = 4.279) και τα άτομα με ακραίες τιμές για ημερήσια πρόσληψη σεληνίου (n = 1.223). Το υπόλοιπο ομάδα αναλυτική περιλαμβάνονται 482.807 συμμετέχοντες (287.944 άνδρες και 194.863 γυναίκες). Η διατροφή και υγεία μελέτη NIH-AARP εγκρίθηκε από την Ειδική Σπουδών Institutional Review Board του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ και των Institutional Review Boards από όλα τα συμμετέχοντα ιδρύματα ενέκρινε τη χρήση αυτών των δεδομένων.

Καρκίνος Διαπίστωση

οι συμμετέχοντες δεδουλευμένων χρόνο στη μελέτη, από την ημερομηνία της αρχικής τιμής συμπλήρωση ερωτηματολογίου από την ημερομηνία οποιασδήποτε καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος πλην του μελανώματος, η ημερομηνία κατά την οποία ένα άτομο κινήθηκε έξω από την περιοχή διαπίστωση μητρώου, το θάνατο, ή 31η Δεκεμβρίου, 2006 , όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Περιστατικό καρκίνων του θυρεοειδούς (Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων για Ογκολογίας, Τρίτη Έκδοση (ICD-O-3), την τοπογραφία κωδικό C73) [30] ταυτοποιήθηκαν έως την 31η Δεκεμβρίου του 2006, μέσω της σύνδεσης των μελών NIH-AARP ομάδα σε μητρώα καρκίνου κράτος και η Εθνική Δείκτης θανάτου [31]. Τα μητρώα καρκίνου κρατική πιστοποίηση από το North American Association of Central μητρώων καρκίνου, όπως είναι τουλάχιστον το 90% πλήρης εντός δύο ετών από τη λήξη του έτους διάγνωσης [32]. Μια μελέτη επικύρωσης σύγκριση σύνδεση να δηλώσει μητρώα καρκίνου με αυτοαναφορά και την επακόλουθη ιατρικό ιστορικό διάπλαση των καρκίνων περιστατικό εκτιμάται ότι το 90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου που έχουν αναγνωριστεί στη μελέτη NIH-AARP Διατροφή και την Υγεία ίσχυαν [31]. Υποτύπων του καρκίνου του θυρεοειδούς ορίστηκαν από ICD-O-3 μορφολογικοί κωδικοί (θηλώδη, 8050, 8052, 8130, 8260, 8340 – 8344) και (ωοθυλακίων, 8290, 8330 έως 8.332, 8335).

Διαιτητική Πρόσληψη

το ερωτηματολόγιο βασική είχε ένα διατροφικό συστατικό, το οποίο περιελάμβανε ερωτήσεις σχετικά με τη συχνότητα των διατροφικών κατανάλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων δώδεκα μηνών από 124 είδη διατροφής και τα αντίστοιχα μεγέθη μερίδας των 100 αυτών των ειδών διατροφής. Πρόσληψη συχνότητα καταγράφηκε ως μία από τις δέκα κατηγορίες που κυμαίνονται από το «ποτέ» σε «2+ φορές την ημέρα» για τα τρόφιμα και το «ποτέ» σε «6+ φορές την ημέρα» για ποτά. Επιπλέον, κάθε στοιχείο που περιλαμβάνεται τρεις πιθανές απαντήσεις μερίδα μέγεθος. Οι μέθοδοι Subar et al [33], μαζί με τις εθνικές διατροφικές στοιχεία από το Υπουργείο Εξωτερικών των ΗΠΑ Συνεχιζόμενης Έρευνα Τροφίμων πρόσληψη Γεωργίας 1994-1996 από ιδιώτες (CSFII) [34] χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή του είδη τροφίμων, το μέγεθος των μερίδων, των θρεπτικών συστατικών της βάσης δεδομένων, και διατροφική πυραμίδα μερίδες βάσης δεδομένων. Ένα αρχείο συνταγή χρησιμοποιήθηκε από τη βάση δεδομένων Πυραμίδα Μερίδες να μη συνυπολογίζουν μείγματα τροφίμων στα συστατικά υλικά και να εκχωρήσετε τα στοιχεία σε ομάδες τροφίμων. Οι FFQs χρησιμοποιείται από το NIH-AARP Διατροφή και τη Μελέτη Υγείας έχουν επικυρωθεί χρησιμοποιώντας δύο 24ωρη υπενθυμίζει σε ένα υποσύνολο της κλάσης [35]. Η καθημερινή κατανάλωση μικροθρεπτικών συστατικών ενός ατόμου προσδιορίζεται πολλαπλασιάζοντας την συχνότητα κατανάλωσης του κάθε στοιχείου γραμμής από το περιεχόμενό μικροθρεπτικά συστατικά του (που καθορίζεται από CSFII) και αθροίζοντας πάνω από όλα τα στοιχεία γραμμής.

Στατιστική Ανάλυση

Cox αναλογικού κινδύνου παλινδρόμησης [36] με άτομα-έτη ως το υποκείμενο χρόνο μετρικούς χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η αιτία συγκεκριμένες αναλογίες κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για τον καρκίνο του θυρεοειδούς από πεμπτημόρια του σεληνίου και άλλα πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών για θυρεοειδούς καρκίνο συνολικά και το θηλώδες και θυλακιώδες υποτύπους. Πεντημόρια πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών αξιολογήθηκαν πρώτα με τις ίδιες κομμένα σημεία για τους άνδρες και τις γυναίκες, με αποτέλεσμα ίσο αριθμό των συμμετεχόντων σε κάθε πεμπτημόριο όταν αθροίζονται σε όλη τους άνδρες και τις γυναίκες, αλλά όχι εντός του σεξ. Στη συνέχεια έτρεξε η ανάλυση χρησιμοποιώντας ξεχωριστά, το φύλο, κομμένα σημεία για τους άνδρες και τις γυναίκες. Εμείς αξιολογείται και επαληθεύεται, με τη χρήση σωρευτικά ποσά των martingale καταλοίπων [37], ότι δεν υπήρξε παραβίαση της υπόθεσης των αναλογικών κινδύνων. Δοκιμάσαμε για γραμμική τάση, συμπεριλαμβάνοντας τη μέση τιμή κάθε κατηγορίας μικροθρεπτικών ως συνεχή μεταβλητή στο μοντέλο και την εκτίμηση της σημασίας του p-value Wald Chi-square.

πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών προσαρμόστηκε για τη συνολική πρόσληψη ενέργειας με τη χρήση το θρεπτικό υπολειμματική μέθοδο [38], η οποία υπολογίζει την πρόσληψη θρεπτικών συστατικών αφαιρώντας πρώτα τα δύο θερμίδες και μικροθρεπτικών ακραίες τιμές, χωριστά ανά φύλο, και στη συνέχεια, λαμβάνοντας υπολείμματα από το μοντέλο παλινδρόμησης με συνολική θερμιδική πρόσληψη ως ανεξάρτητη μεταβλητή και απόλυτη θρεπτικό πρόσληψη ως εξαρτημένη μεταβλητή και προσθέτοντας ένα σταθερό σταθερό (μέση πρόσληψη θερμίδων κατά φύλο) του πληθυσμού της μελέτης.

ελάχιστη μοντέλο μας προσαρμόστηκε προς την ηλικία (συνεχής) και το φύλο στη συνολική ανάλυση και την ηλικία του σεξ συγκεκριμένη ανάλυση. Πιθανοί σύγχυση μεταβλητές εντοπίστηκαν με βάση την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και προηγούμενες μελέτες σχετικά με τον καρκίνο του θυρεοειδούς με τη χρήση του ΝΙΗ-AARP Διατροφή και Μελέτης Υγείας. Πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τα πίσω μέθοδο αποκλεισμού, στην οποία θα αφαιρεθεί το λιγότερο σημαντικό συμμεταβλητή στο μοντέλο και αξιολόγησε κατά πόσο αυτή άλλαξε τον κύριο HR έκθεσης κατά περισσότερο από 10%. Εμείς αξιολογούνται για σύγχυση με την ηλικία (συνεχής), φύλο, δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ? & Lt? 18,5, 18,5 έως 24,99, 25 έως 29,99, & gt? 30), συνολικών θερμίδων (συνεχής), της εκπαίδευσης (γυμνάσιο ή λιγότερο, κάποιοι κολέγιο , κολέγιο ή μεταπτυχιακό, άγνωστη), σωματική δραστηριότητα (& lt? 1-2 φορές την εβδομάδα, 3-4 φορές την εβδομάδα, 5+ φορές την εβδομάδα, άγνωστη), φυλή (Λευκό, Μαύρο, και άλλα, άγνωστα), το κάπνισμα (ποτέ, ρεύμα, πρώην, άγνωστη), οικογενειακή κατάσταση (ναι, όχι, άγνωστο), η κατανάλωση αλκοόλ (≤1, 2, 3, 4+ ποτά /ημέρα), και η πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών (συνεχής πρόσληψη της βιταμίνης C, βιταμίνη Ε, βήτα-καροτίνη, και φυλλικό οξύ). τροποποίηση Effect εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την δοκιμή λόγου πιθανοφάνειας συγκρίνοντας ένα μοντέλο με τους όρους εγκάρσια προϊόν σε ένα χωρίς.

Τέλος, δοκιμάσαμε την υπόθεση ότι ο κίνδυνος του καρκίνου του θυρεοειδούς ήταν log-γραμμικά σχετίζεται με σελήνιο και άλλα μικροθρεπτικά πρόσληψη συγκρίνοντας την γραμμικό μοντέλο με μια μη-παραμετρική καμπύλη παλινδρόμησης που λαμβάνεται με περιορισμένη κυβικά σφήνες [39]. Χρησιμοποιήσαμε μια σταδιακή διαδικασία επιλογής για να προσδιορίσει τον αριθμό και τη θέση των κόμβων για κάθε μικροθρεπτικά συστατικά που αναλύθηκαν. Η δοκιμή αναλογία πιθανότητας χρησιμοποιήθηκε για να χωρέσει τις απαγορευμένες κυβικών splines. SAS έκδοση λογισμικού 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. Όλα αναφερθεί p-τιμές βασίζονται σε δύο όψεων δοκιμές και ένα άλφα επίπεδο του 0,05.

Αποτελέσματα

Πάνω από ένα σύνολο 4.406.634 άτομα-έτη παρακολούθησης εντοπίσαμε 592 περιστατικό καρκίνου του θυρεοειδούς περιπτώσεις (257 σε άνδρες και 335 γυναίκες) εκ των οποίων 406 ήταν του θηλώδη ιστολογική υποτύπου (164 στους άνδρες και 242 γυναίκες) και 113 (57 άνδρες και 56 γυναίκες) ήταν της θυλακιώδους ιστολογικής υπότυπο. Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης που υποβλήθηκε από πεμπτημόριο της διαιτητικής πρόσληψης σεληνίου (Πίνακας 1). Οι συμμετέχοντες στο υψηλότερο πεμπτημόριο πρόσληψης σεληνίου είχαν περισσότερες πιθανότητες να παντρευτεί, ποτέ ή πρώην καπνιστές, και το κολέγιο μορφωμένοι σε σύγκριση με το χαμηλότερο πεμπτημόριο πρόσληψης σεληνίου. Η μέση τιμή και τυπική απόκλιση για την πρόσληψη σεληνίου ήταν 94,0 ± 42,9 mcg /ημέρα (άλλα μικροθρεπτικά συστατικά μέση και τυπική απόκλιση προσλήψεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 2). Οι πέντε μεγαλύτεροι χορηγοί πρόσληψη σεληνίου ήταν ψωμιά & amp? ρολά (13,9%), τα ζυμαρικά (6,3%), ο τόνος (4,8%), τα ψάρια – όχι τηγανητά (4,1%), και τα αυγά (4,0%). Συντελεστές πρόσληψη βιταμίνης C ήταν πορτοκαλί & amp? χυμοί γκρέιπφρουτ (29,1%), τα πορτοκάλια & amp? tangelos (7,9%), το μπρόκολο (7,3%), άλλοι χυμοί (5,1%), και γκρέιπφρουτ (4,5%). Οι διατροφικές συντελεστές της κάθε μικροθρεπτικά συστατικά που μελετήθηκαν ήταν παρόμοια για τους άνδρες και τις γυναίκες. Ο πίνακας 2 παρέχει μια αναλυτική περίληψη των κύριων διατροφικών συντελεστές της κάθε μικροθρεπτικά συστατικά στη μελέτη μας.

Η

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τη συσχέτιση μεταξύ διατροφικής πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς. Μετά από έλεγχο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της αύξησης εκατοστημόριο της πρόσληψης σεληνίου και τον κίνδυνο του καρκίνου του θυρεοειδούς (HR

Q5 vs Q1, 1,23? 95% CI, 0,92 – 1,65? P

τάση, 0,26). Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του θυρεοειδούς για το υψηλότερο έναντι χαμηλότερο πεμπτημόριο πρόσληψης βιταμίνης C σε πολυπαραγοντικό μοντέλο μας πριν από τη ρύθμιση για την αντιοξειδωτική πρόσληψη (HR

Q5 vs Q1, 1,34? 95% CI, 1,02 – 1,76? P

τάση, & lt? 0.01), αλλά όχι μετά (HR

Q5 vs Q1, 1,35? 95% CI, 0,99 – 1,84? P

τάση, 0,09). Παρόλο που παρατηρείται ενδείξεις στατιστικά σημαντική θετική γραμμική τάση για τη βιταμίνη C, τα HRs ήταν υψηλότερο για το τέταρτο σε σχέση με το πρώτο πεμπτημόριο και ήταν ελαφρώς εξασθενημένα για το υψηλότερο πεμπτημόριο. Για τα υπόλοιπα μικροθρεπτικά συστατικά στη μελέτη μας δεν υπήρξε καμία σαφής ένδειξη μιας θετικής ή αρνητικής ένωση, ή μια γραμμική τάση, μεταξύ της πρόσληψης του κάθε κίνδυνο καρκίνου μικροθρεπτικών συστατικών και του θυρεοειδούς.

Η

Θα αξιολογούνται επίσης οι ενώσεις μεταξύ πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών και του καρκίνου του θυρεοειδούς χωριστά κατά φύλο λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς σε γυναίκες και ύποπτα διαφορές στην αιτιολογία του καρκίνου του θυρεοειδούς κατά φύλο [40] (πίνακες S1 και S2). Παρά το γεγονός ότι για ορισμένους μικροθρεπτικά συστατικά, όπως βιταμίνη C, τη δύναμη και την κατεύθυνση του συνδέσμου φαίνεται να διαφέρουν ανάλογα με το φύλο δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το φύλο. Αποτελέσματα περιορίζεται στο θηλώδες ή θυλακιώδες καρκίνου του θυρεοειδούς, οι δύο πιο κοινές υποτύπους του καρκίνου του θυρεοειδούς, ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια με τη συνολική ανάλυση (πίνακες S3-S8).

Όταν περιορίζεται στην ανάλυση μόνο των συμμετεχόντων με πλήρη συμμεταβλητή πληροφορίες τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν αισθητά από τα στοιχεία που παρουσίασε με μια μεταβλητή δείκτη για άγνωστες τιμές. Επίσης δεν υπήρχε ένδειξη ότι επιπλέον προσαρμογή για την πρόσληψη των αντιοξειδωτικών βιταμινών C, βιταμίνη Ε, βήτα-καροτίνη, και φυλλικού οξέος στο πολυπαραγοντικό μοντέλο μας είχε αντίκτυπο για τη σύνδεση με το σελήνιο ή οποιοδήποτε άλλο μικροθρεπτικά συστατικά (πολυπαραγοντικό μοντέλο 2 έναντι 3). Τέλος, δεν υπήρχε καμία απόδειξη ότι η χρήση του φύλου ειδικά πεμπτημόρια της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών σε άνδρες και γυναίκες είχαν σημαντική επίπτωση στα αποτελέσματα που παρουσιάζονται.

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας μια μεγάλη προοπτική μελέτη κοόρτης, εμείς δεν παρατηρήθηκε αποδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ εκατοστημόριο της πρόσληψης σεληνίου και επίπτωση των συνολικών καρκίνου του θυρεοειδούς ή της θηλώδη και θυλακιώδη υποτύπους. Αυτή ήταν η πρώτη προοπτική μελέτη για το θέμα αυτό. Παρατηρήσαμε μια υπόδειξη ενός θετική γραμμική σχέση μεταξύ της αύξησης quintile της βιταμίνης C και του κινδύνου ολικής καρκίνου του θυρεοειδούς και του θηλώδη και θυλακιώδη υποτύπους, αλλά καμία ένδειξη συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του θυρεοειδούς και ασβέστιο, φυλλικό οξύ, βιταμίνη Ε, βιταμίνη D, μαγνήσιο, ή πρόσληψη ψευδαργύρου.

το σελήνιο είναι ένα βιολογικά σημαντικό μικροθρεπτικά συστατικά φαίνεται να έχουν προληπτικό αποτέλεσμα για τους καρκίνους του θυρεοειδούς, εκτός από [27]. Το σελήνιο βοηθά στην παραγωγή και τη σωστή λειτουργία των ορμονών του θυρεοειδούς και έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες [23] – [26]. Διάφοροι περιορισμοί της μελέτης μας μπορεί να έχουν συμβάλει τα μηδενικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για το σελήνιο. Χρησιμοποιώντας ένα FFQ για τον προσδιορισμό διατροφική πρόσληψη σεληνίου μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την εσφαλμένη ταξινόμηση έκθεσης επειδή το περιεχόμενο σελήνιο του εδάφους ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό από τη γεωγραφική περιοχή [41], [42], με αποτέλεσμα μια διαφορά στην συσσώρευση του σεληνίου σε ζώα και φυτικά προϊόντα και στην περιεκτικότητα σε σελήνιο των τροφίμων. Ένας πρόσθετος περιορισμός της μελέτης μας είναι ότι η μέτρηση λάθος στην διαιτητική πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών, τα οποία ήταν πιθανό μη-διαφορικό, μπορεί να έχουν εξασθενημένο τις ενώσεις ενδιαφέροντος. Χρήση βιο-δειγμάτων σε μελλοντικές μελέτες θα επιτρέψει την πιο ακριβή μέτρηση της πρόσληψης σεληνίου ενός ατόμου. Μέτρηση σεληνίου στο πλάσμα είναι ένας καλός δείκτης για την πρόσφατη πρόσληψη [43], [44] αν και οι συγκεντρώσεις σεληνίου στο πλάσμα δεν είναι χρήσιμες για τον καθορισμό μακροπρόθεσμων πρόσληψη και οι πρόσφατες λοιμώξεις μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα σεληνίου στο πλάσμα [45]. έχουν στα νύχια των ποδιών έχουν χρησιμοποιηθεί για να δείξει μακροπρόθεσμη πρόσληψη σεληνίου και είναι χρήσιμο στις έρευνες μεταξύ σεληνίου και των χρόνιων παθήσεων [45], [46].

Ένας άλλος περιοριστικός παράγοντας της χρησιμοποιώντας ένα FFQ στον πληθυσμό της μελέτης μας ήταν ότι οι συμμετέχοντες δεν ρωτήθηκαν για κάθε πιθανή συμβολή στην διαιτητική σελήνιο. Για παράδειγμα, διαιτητική πρόσληψη της Βραζιλίας ξηρούς καρπούς, τα τρόφιμα με την υψηλότερη περιεκτικότητα σε σελήνιο [47], δεν ήταν αξιολογηθεί. Πρόσληψη φρέσκων ιππόγλωσσα και τις σαρδέλες, επίσης δεν αξιολογήθηκαν δύο άλλες πηγές τροφίμων με υψηλή περιεκτικότητα σε σελήνιο. Μια μελέτη από τις σημαντικότερες πηγές τροφίμων των αντιοξειδωτικών στο ενηλίκων στις ΗΠΑ [48] έδειξε ότι τα βραζιλιάνικα καρύδια, ιππόγλωσσα, και οι σαρδέλες δεν είναι σημαντικές διαιτητικές συντελεστές του σεληνίου στη διατροφή των ΗΠΑ και ότι οι διατροφικές συνεισφέροντες του σεληνίου που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας είναι αντιπροσωπευτικές του κύριες πηγές σεληνίου στη διατροφή των ΗΠΑ. Ως εκ τούτου, ο αντίκτυπος της δεν έχουν πληροφορίες σχετικά με βραζιλιάνικη κατανάλωση ξηρών καρπών στη μελέτη μας ήταν πιθανό ελάχιστη. Περαιτέρω, η βιοδιαθεσιμότητα του σεληνίου από διαφορετικές πηγές τροφίμων ποικίλλει, και το σιτάρι, η οποία ήταν η υψηλότερη συμβολή των διαιτητικών σεληνίου στη μελέτη μας, έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα [49].

Στην ανάλυσή μας των άλλων ιχνοστοιχεία και τη σχέση τους με τον καρκίνο του θυρεοειδούς είδαμε στοιχεία για μια συσχέτιση με την πρόσληψη μόνο βιταμίνη C. Υψηλότερη πρόσληψη βιταμίνης C φαίνεται να σχετίζεται θετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς. Βιολογικά, η βιταμίνη C έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει και μεσολαβούν ανωμαλίες φαίνεται στα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς και θυρεοειδοτρόπου ορμόνης στον ορό του ανθρώπου [50] και τους αρουραίους [51]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει τόσο θετική και αρνητική συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης πρόσληψης βιταμίνης C και του καρκίνου του θυρεοειδούς [28]. Μια πρόσφατη μελέτη ασθενών-μαρτύρων από Jung et al. έδειξε ότι η πρόσληψη βιταμίνης C και της κατανάλωσης εσπεριδοειδών σε ελέγχους ήταν υψηλότερη από ό, τι σε άτομα με είτε καλοήθεις ή κακοήθεις καρκίνος του θυρεοειδούς, αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική [13]. Μια θετική συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης εσπεριδοειδών και του καρκίνου του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε επίσης από Xiao et al. και φαίνεται να οδηγείται από την πρόσληψη του πορτοκαλιού και γκρέιπφρουτ χυμός [52]. Πορτοκάλι και γκρέιπφρουτ χυμών ήταν οι κύριοι συνεισφέροντες της πρόσληψης βιταμίνης C στη μελέτη μας. Xiao et al. προτείνουν ορισμένα άτομα μπορεί να έχουν συμπεριληφθεί τεχνητά αρωματισμένα ποτά στην έκθεσή τους πορτοκαλιού και το χυμό γκρέιπφρουτ κατανάλωσης, που οδηγεί σε ταξινόμησης και ενδεχομένως μια ψεύτικη θετική συσχέτιση.

Είναι επίσης πιθανό ότι υπολειπόμενη συγχυτική δράση μπορεί να έχουν συμβάλει στην παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ μας αυξάνοντας εκατοστημόριο της πρόσληψης βιταμίνης C και του κινδύνου καρκίνου του θυρεοειδούς. Οι συμμετέχοντες στο υψηλότερο πεμπτημόριο πρόσληψης βιταμίνης C είχαν την τριτοβάθμια εκπαίδευση, η οποία έχει συνδεθεί με τη χρήση της υγειονομικής περίθαλψης και την αύξηση των ποσοστών της διάγνωσης του καρκίνου του θυρεοειδούς [53], [54]. Επιπλέον, τα άτομα στο υψηλότερο εκατοστημόριο της πρόσληψης βιταμίνης C είχαν μεγαλύτερη σωματική δραστηριότητα και χαμηλότερη θερμιδική πρόσληψη, τα οποία είναι χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την υγεία συνειδητή τρόπο ζωής. Ένα υγιεινό τρόπο ζωής, και πάλι, μπορεί να αντιστοιχεί σε μεγαλύτερη αξιοποίηση της υγειονομικής περίθαλψης και αυξημένη δυνατότητα για την ανίχνευση του καρκίνου του θυρεοειδούς. Παρά το γεγονός ότι κάναμε ελέγχου για αυτούς τους παράγοντες στην ανάλυσή μας είναι πιθανό ότι μετρήθηκαν ατελώς ή ότι ήμασταν σε θέση να συλλάβει πλήρως τις πτυχές ενός υγιεινού τρόπου ζωής ή συνείδησης για την υγεία που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανίχνευση. Φαίνεται απίθανο, ωστόσο, ότι η αυξημένη ανίχνευση θα συμβεί μόνο σε άνδρες και τις επιπτώσεις μόνο τα αποτελέσματα για τη βιταμίνη C.

Η μελέτη μας έχει πολλές αντοχές. Ενώ προηγούμενες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει σχέδια case-control αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που εξετάζει τη σχέση μεταξύ σεληνίου, και άλλα μικροθρεπτικά συστατικά, την πρόσληψη και τον καρκίνο του θυρεοειδούς, χρησιμοποιώντας μια μεγάλη προοπτική σχεδίαση κοόρτης, μειώνοντας σημαντικά την πιθανότητα ανάκλησης και την επιλογή προκαταλήψεις [55]. Επιπλέον, υπήρξε γενικά πλήρης παρακολούθηση των συμμετεχόντων μελέτη για να εξακριβώσει τα αποτελέσματα και ένα σχετικά μεγάλο αριθμό περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς, η οποία μας επέτρεψε να αναλύσουμε τον καρκίνο του θυρεοειδούς με ιστολογική υπότυπο. Επιπλέον είχαμε συμμεταβλητή πληροφορίες που μας επέτρεψε να προσαρμοστεί για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες στην πολυμεταβλητή μας ανάλυση αυτού του πληθυσμού της μελέτης. Χρησιμοποιώντας πεμπτημόρια της πρόσληψης σεληνίου επιτρέπεται για μια φυσική ομάδα σύγκρισης, καθώς η χαμηλότερη αδιόρθωτη εκατοστημόριο της πρόσληψης σεληνίου (λιγότερο από 47 mcg /ημέρα) ήταν η μόνη ομάδα που έπεσε κάτω από τη συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη για τους άνδρες και τις γυναίκες των 55 mcg /ημέρα [ ,,,0],56].

είναι πιθανό ότι η έκθεση σε βασικά θρεπτικά νωρίτερα στη ζωή, ή κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου, μπορεί να είναι πιο σημαντική για τον καθορισμό του κινδύνου του καρκίνου του θυρεοειδούς. Αν και η μελέτη NIH-AARP χρησιμοποιούνται ερωτηματολόγια παρακολούθησης που ρώτησε σχετικά με τη διατροφή σε διάφορα σημεία στη ζωή του συμμετέχοντος, οι ερωτήσεις παρακολούθηση δεν σχεδιάστηκαν για να αξιολογήσουν το σελήνιο και ως εκ τούτου δεν χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την ανάλυση. Μελλοντικές μελέτες με πληροφορίες σχετικά με την πρόσληψη πέρα ​​από την έκταση της ζωής ενός ατόμου θα μπορούσε να προσθέσει πολύτιμες πληροφορίες για τις διατροφικές μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς. Τέλος, επειδή η FFQ σε αυτή τη μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για τη μέτρηση της κατανάλωσης ιωδίου, δεν είχαμε πληροφορίες για την καθημερινή ιωδίου πρόσληψη, η οποία είναι σημαντική για τη λειτουργία του θυρεοειδούς και μπορεί να είναι μια πιθανή σημαντική σύγχυση μεταβλητή. Ωστόσο, η ανεπάρκεια ιωδίου και την επακόλουθη επίπτωση του να μην τον έλεγχο για την πρόσληψη ιωδίου για τα αποτελέσματα της μελέτης μας είναι πιθανό ελάχιστη, όπως οχύρωση ιώδιο αλάτι και άλλα τρόφιμα έχει συμβεί στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 1920 [57].

Συμπερασματικά παρατηρείται καμία απόδειξη ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ καρκίνου του θυρεοειδούς και εκατοστημόριο της πρόσληψης σεληνίου. Με δεδομένη την απρόσμενη θετική συσχέτιση που παρατηρήθηκε για τη βιταμίνη C, την περαιτέρω αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της βιταμίνης C και του καρκίνου του θυρεοειδούς σε άλλους υποψήφιους ομάδες είναι δικαιολογημένη. Πολύτιμη μελέτες παρακολούθησης του σεληνίου και του κινδύνου καρκίνου του θυρεοειδούς θα μπορούσε να αξιολογηθεί η πρόσληψη σεληνίου και την πρόσληψη άλλων μικροθρεπτικών πιο αντικειμενικά, όπως με τη χρήση βιοδεικτών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για το σύνολο του καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των ανδρών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s001

(DOCX)

Πίνακας S2. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για το σύνολο του καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των γυναικών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s002

(DOCX)

πίνακα S3. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των ανδρών και των γυναικών σε συνδυασμό με το NIH-AARP Διατροφή και τη Μελέτη Υγείας

doi:. 10.1371 /περιοδικό. pone.0110886.s003

(DOCX)

Πίνακας S4. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των ανδρών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s004

(DOCX)

Πίνακας S5. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των γυναικών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s005

(DOCX)

Πίνακας S6. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για το σύνολο του καρκίνου του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των ανδρών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s006

(DOCX)

Πίνακας S7. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για θυλακιώδη καρκίνο του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των ανδρών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s007

(DOCX)

Πίνακας S8. Δείκτες

κινδύνου (HR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για θυλακιώδη καρκίνο του θυρεοειδούς από εκατοστημόριο της πρόσληψης μικροθρεπτικών συστατικών μεταξύ των γυναικών στη διατροφή και την υγεία μελέτη NIH-AARP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110886 .s008

(DOCX)