Αφηρημένο

Σκοπός

Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του συνδυασμού από του στόματος βινορελβίνης με erlotinib χρησιμοποιώντας το συμβατικό (CSV) και μετρονομική (MSV) δοσολογικά σχήματα σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδοι

Αυτή ήταν μια ανοικτή, πολλαπλής φάση κλιμάκωσης της δόσης έχω μελετήσει. Ένα εναλλασσόμενο 3 + 3 φάσης Ι σχεδιασμό χρησιμοποιήθηκε για να επιτρέψει σε κάθε πρόγραμμα να εγγραφούν τρεις ασθενείς διαδοχικά σε κάθε επίπεδο δόσης. Τριάντα ασθενείς με σταδίου ΙΙΙΒ /IV NSCLC υποβλήθηκαν σε αγωγή με κλιμακούμενες δόσεις από του στόματος βινορελβίνης αρχίζοντας από 40 mg /m

2 την ημέρα 1 και 8 στην ομάδα CSV (Ν = 16) και στα 100 mg /εβδομάδα στην ομάδα MSV (n = 14). Erlotinib χορηγήθηκε από του στόματος ημερησίως.

Αποτελέσματα

Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν βινορελβίνη 80 mg /m

2 με erlotinib 100 mg στην ομάδα CSV και βινορελβίνη 120 mg /εβδομάδα με ερλοτινίμπη 100 mg στην ομάδα MSV. Βαθμού 3/4 τοξικότητες συμπεριλαμβάνεται ουδετεροπενία (Ν = 2? 13%) και υπονατριαιμία (Ν = 1? 6%) στην ομάδα CSV, και ουδετεροπενία (Ν = 5? 36%) στην ομάδα MSV. Στόχος ανταπόκριση επετεύχθη στο 38% και 29% στις ομάδες CSV και MSV αντίστοιχα. Βινορελβίνη συγχορήγηση δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της erlotinib και OSI-420 μετά την αρχική δόση. Ωστόσο, σε σταθερή κατάσταση, σημαντικά υψηλότερη C

max, υψηλότερη C

min και κάτω CL /F της erlotinib παρατηρήθηκαν με την αύξηση των επιπέδων της δόσης της βινορελβίνης στην ομάδα CSV. Σημαντικά υψηλότερη σταθερή κατάσταση C

min, C

avg και AUC

ss της erlotinib παρατηρήθηκαν με την αύξηση των επιπέδων της δόσης της βινορελβίνης στην ομάδα MSV.

Συμπεράσματα

συνδυασμός από του στόματος βινορελβίνης με erlotinib είναι εφικτή και ανεκτή και στις δύο ομάδες CSV και MSV

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT00702182

Παράθεση:. Sutiman Ν, Zhang Ζ, Tan EH, Ang ΜΚ, Tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) Φάση Ι Μελέτη του στόματος Βινορελβίνη σε Συνδυασμό με erlotinib σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) Χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά προγράμματα. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10.1371 /journal.pone.0154316

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 18, Νοεμβρίου του 2015? Αποδεκτές: 12 του Απρίλη του 2016? Δημοσιεύθηκε: 2 Μάη 2016

Copyright: © 2016 Sutiman et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας (NMRC) CSA 040/2012 και NMRC /1231/2009. NS, ZZ και BC απασχολούνται από τη Σιγκαπούρη Health Services Pte Ltd. Οι συγκεκριμένοι ρόλοι από αυτούς τους συγγραφείς που περιγράφονται στην ενότητα Συγγραφέας Συνεισφορές. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. NS, ZZ και BC απασχολούνται από τη Σιγκαπούρη Health Services Pte Ltd. Αυτό κάνει δεν επηρεάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS πολιτικές σχετικά με την κοινοχρησία δεδομένων και υλικών. Συγγραφείς TEH, AMK, DTSW, TCK, NQS και WTL δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα να δηλώσει.

Εισαγωγή

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι μία από τις πιο κοινές αιτίες του καρκίνου θνησιμότητας παγκοσμίως. Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια, για τα οποία η μέση επιβίωση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα είναι περίπου 3-6 μήνες [1]. Η πρώτης γραμμής συστηματική θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC αποτελείται από βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία, το όφελος επιβίωσης της οποίας έχει φτάσει σε ένα οροπέδιο σε περίπου 10 μήνες [2], [3], καθώς και με ποσοστό ανταπόκρισης μόνο περίπου 10% οι ρυθμίσεις διάσωσης [4], [5].

βινορελβίνη είναι ένα ημι-συνθετικό αλκαλοειδές της βίνκα που εξασκεί αντικαρκινικές επιδράσεις του αναστέλλοντας την συναρμολόγηση των μικροσωληναρίων κατά την διάρκεια μετάφασης σε διαιρούμενα κύτταρα. Προς το παρόν, βινορελβίνη έχει εγκριθεί είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη για τη θεραπεία του ανεγχείρητο, προχωρημένο NSCLC. Η διαθεσιμότητα του στόματος βινορελβίνη έχει βελτιώσει την ευκολία της διοίκησής του. Βινορελβίνη 60 mg /m

2 και 80 mg /m

2 χορηγείται έχουν το στόμα έχει αποδειχθεί ότι παρέχουν ισοδύναμα έκθεση στο φάρμακο σε 25 mg /m

2 και 30 mg /m

2 ενδοφλέβιας βινορελβίνη αντίστοιχα [6]. Ωστόσο, βινορελβίνη μόνη ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη βελτιώνει μέτρια μόνο την επιβίωση, και πιο αποτελεσματικές προσεγγίσεις θεραπείας Είναι σαφές ότι απαιτούνται για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC [7], [8].

Η χρήση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα ( EGFR) αναστολέας της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ), όπως erlotinib και gefitinib, στη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με

EGFR

-activating μεταλλάξεις οι οποίες είναι πιο συχνές σε ασθενείς Ασιατικής καταγωγής [9]. έχουν αθροιστική ή υπερ-προσθετικά αποτελέσματα έχουν αποδειχθεί σε κεφαλής και του τραχήλου πλακώδους κυτταρικές σειρές καρκινώματος (HNSCC) ταυτόχρονα σε επεξεργασία με βινορελβίνη και EGFR ΤΚΙ [10]. Η χρήση των βινορελβίνη σε συνδυασμό με EGFR ΤΚΙ, gefitinib ειδικά [11], [12] έχουν αναφερθεί, αλλά αυτοί οι συνδυασμοί περιορίζονταν από σημαντική μυελοκαταστολή. Βέλτιστη προγραμματισμό σχήματα χημειοθεραπείας έχουν δειχθεί ότι είναι εξαιρετικά κρίσιμη για τη μεγιστοποίηση κλινική αποτελεσματικότητα τους και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.

μετρονομική θεραπεία είναι μία νέα στρατηγική δοσολογίας που περιλαμβάνει συχνή χορήγηση χαμηλών δόσεων χημειοθεραπείας επί παρατεταμένες χρονικές περιόδους, και έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την ποδηλασία ενδοθηλιακά κύτταρα και αναστέλλουν την αγγειογένεση των όγκων, καθώς και να διεγείρει απόπτωση [13], ακόμη και σε ιδιαίτερα ανθεκτικό όγκους [14]. Χαμηλή δόση μετρονομική προγραμματισμό των παραγόντων χημειοθεραπείας έχει επίσης αποδειχθεί ότι βελτιώνει προφίλ τοξικότητας σε σύγκριση με τα συμβατικά δοσολογικά σχήματα, λόγω των χαμηλότερων δόσεις που χορηγούνται [15].

θεραπεία βινορελβίνη κατά ετικέτα τυπικά δίδεται τις ημέρες 1 και 8 του ένας κύκλος 21-ημερών. Συνεχής χορήγηση από το στόμα μετρονομική βινορελβίνης σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους, χορηγείται τρεις φορές την εβδομάδα, έχει δειχθεί ότι είναι εφικτή και καλά ανεκτή μέχρι και σε δόσεις 150 mg ανά εβδομάδα [16-19]. Ωστόσο, ενώ δοκιμές αρκετές φάσης Ι έχουν καθορίσει πρόσφατα την μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) και της ασφάλειας των μετρονομική βινορελβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με προχωρημένους καρκίνους [16-19], μετρονομική βινορελβίνη σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη δεν έχει διερευνηθεί

Ως εκ τούτου, ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του συνδυασμού από του στόματος βινορελβίνη και erlotinib σε δύο διαφορετικά προγράμματα:. συμβατικού χρονοδιαγράμματος της στοματικής βινορελβίνη (CSV) δίνονται τις ημέρες 1 και 8 κάθε 21 ημέρες συν καθημερινά erlotinib και μετρονομική χρονοδιάγραμμα της προφορικής βινορελβίνη (MSV) που χορηγείται τρεις φορές την εβδομάδα συν καθημερινά erlotinib. ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης του συνδυασμού του στόματος βινορελβίνη και erlotinib χορηγήθηκε με τα δύο προγράμματα αξιολογήθηκαν επίσης. Ο δευτερεύων στόχος ήταν να φωτιστούν οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των δύο φαρμάκων και στα δύο προγράμματα θεραπείας.

Υλικά και Μέθοδοι

Το πρωτόκολλο για αυτή τη μελέτη καθώς και την υποστήριξη λίστα ελέγχου TREND είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες ( S1 πρωτοκόλλου και S1 TREND Checklist).

Κριτήρια επιλεξιμότητας

Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 21 ετών με ιστολογικά ή κυτταρολογικά αποδειχθεί σταδίου IIIB /IV ανεγχείρητο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ που είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή χημειοθεραπεία ήταν επιλέξιμες. Άλλα βασικά κριτήρια ένταξης που περιλαμβάνονται Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης & lt? 2, το προσδόκιμο ζωής τουλάχιστον 3 μηνών και τη φυσιολογική λειτουργία οργάνων και μυελού. Πριν από χημειοθεραπεία (≥ 4 εβδομάδες πριν, ≥ 6 εβδομάδες, αν το σχήμα που περιλαμβάνονται BCNU ή μιτομυκίνη C) ή θεραπεία με ακτινοβολία (≥ 4 εβδομάδες πριν) ήταν αποδεκτή. Οι ασθενείς εξαιρέθηκαν εάν είχαν λάβει προηγουμένως βινορελβίνη ή προφορική EGFR ΤΚΙ, λάμβαναν άλλα δοκιμαζόμενα παράγοντες, είχαν προοδευτικές μεταστάσεις εγκεφάλου ή σημαντική σύνδρομο δυσαπορρόφησης που επηρεάζουν τη λειτουργία συστήματος γαστρο-εντερικές, ανεξέλεγκτη συννοσηρότητα συμπεριλαμβανομένης της σήψης, αρρυθμίες, σοβαρή μη επούλωση των πληγών , έλκος, κάταγμα των οστών? ιστορία του μοσχεύματος οργάνου, αιμορραγία diasthesis ή διαταραχής της πήξης και έγκυος ή θηλάζετε. Όλοι οι ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που είναι γνωστό ότι επάγουν ή αναστέλλουν το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, CYP1A2 επίσης εξαιρούνται. Λεπτομερές ιστορικό, συμπεριλαμβανομένων των δημογραφικών στοιχείων, συλλέχθηκαν κατά την έναρξη. Όλα τα επιμέρους συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στη μελέτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή επανεξέτασης δεοντολογίας του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου της Σιγκαπούρης (IRB Ref: 2007/430 /Β). ClinicalTrials.gov Identifier:. NCT00702182

Μελέτη

Αυτή ήταν μια ανοιχτή, μονοκεντρική, φάση πολλαπλών δόσεων κλιμάκωση μπορώ μελέτη που διεξήχθη στο Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, τη Σιγκαπούρη, όπως απεικονίζεται στο διάγραμμα ροής CONSORT (Σχήμα 1). Προφορική βινορελβίνη ξεκίνησε σύμφωνα με 2 διαφορετικά δρομολόγια: συμβατική βινορελβίνη πρόγραμμα (CSV) και μετρονομική χρονοδιάγραμμα βινορελβίνη (MSV) (Πίνακας 1), δύο ημέρες πριν από την έναρξη της erlotinib. Το πρότυπο κανόνα «3 + 3» χρησιμοποιήθηκε για την κλιμάκωση της δόσης. Τρεις ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία ανά κοόρτη. Μια φάση εναλλασσόμενο Σχεδιάζω εργαζόταν, με κάθε πρόγραμμα που προκύπτουν διαδοχικά σε κάθε επίπεδο δόσης. Για τον κύκλο 1, ερλοτινίμπη άρχισε 2 ημέρες μετά βινορελβίνη σε 100 mg ημερησίως. Κλιμάκωση της erlotinib έως 150 mg ημερησίως επιτρέπεται αν το επίπεδο 5 του στόματος βινορελβίνη επιτεύχθηκε χωρίς καμία τοξικότητα περιορισμό της δόσης (DLT) που παρατηρείται με erlotinib 100 mg ημερησίως σε κάθε πρόγραμμα (Πίνακας 1). Αυτό το σχέδιο επέτρεψε ταχεία δεδουλευμένη βάση, χωρίς να διακυβεύεται η ασφάλεια. Στο σκέλος CSV, βινορελβίνη χορηγήθηκε την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 του κάθε κύκλου. Στο σκέλος MSV, βινορελβίνη χορηγήθηκε την ημέρα 1, 3, 5 κάθε εβδομάδα κάθε κύκλου (Πίνακας 1). Κάθε κύκλος διήρκεσε 21 ημέρες με μία περίοδο παράθυρο των 7 ημερών.

Η

Η αιματολογική DLT ορίστηκε ως βαθμού 4 ουδετεροπενία διάρκειας διάρκειας περισσότερο από 7 ημέρες, ουδετεροπενικό πυρετό, Βαθμός 4 αναιμία ή βαθμού 3 4 θρομβοπενία συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας. Μη αιματολογικές DLT ορίστηκε ως κάθε βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογική τοξικότητα που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας. Τυχόν τοξικότητα που προκαλεί συνολικά 14 ημέρες καθυστέρηση της επόμενης δόσης, επίσης, θεωρείται ΔΛΤΣ. Δεν μεταξύ των ασθενών κλιμάκωση δόσης επετράπη. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ορίστηκε ως το επίπεδο δόσης στο οποίο δεν υπάρχει περισσότερο από ό, τι ένας ασθενής παρουσίασε DLT με τουλάχιστον έξι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε αυτό το επίπεδο δόσης.

Ασθένεια Αξιολόγηση και αντιμετώπιση Αξιολόγηση

μετρήσεις ανταπόκριση του όγκου προσδιορίστηκαν με αξονική τομογραφία (CT), η οποία καθορίζεται κατά την έναρξη και κάθε 2 κύκλους. Αν και δεν είναι πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, οι ασθενείς με μετρήσιμη νόσο αξιολογήθηκαν με τη χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους κριτήρια (RECIST). Η καλύτερη συνολική ανταπόκριση ορίστηκε ως η καλύτερη απάντηση που καταγράφονται από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου /επανάληψης.

Ασφάλεια Αξιολόγησης

τοξικότητες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Κοινής Ορολογίας των επιβλαβών Εκδηλώσεις έκδοση 3.0. Τοξικότητες θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με τα φάρμακα της μελέτης, εκτός αν ήταν να αποδοθεί είτε σε υποκείμενη εξέλιξη του όγκου, ταυτόχρονη ιατρική πάθηση, ή ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή. Εκτίμηση τοξικότητας διεξήχθη κατά την έναρξη, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση των φαρμάκων της μελέτης, μετά την οποία μόνο τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που κρίνονται σχετίζεται αιτιολογικά με τα φάρμακα της μελέτης έχουν αναφερθεί. Κάθε ασθενής που παρουσίασαν DLT επετράπη να συνεχίσουν τη θεραπεία με μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο, αν η τοξικότητα επιλυθεί εντός 14 ημερών. Εάν αυτή η ασθενής παρουσίασε ϋΕΤ σε επίπεδο χαμηλότερη δοσολογία, η θεραπεία μελέτη διεκόπη για αυτόν τον ασθενή. Επιπλέον, εάν η εμφάνιση κλινικά σημαντική τοξικότητα θεωρείται ότι σχετίζονται είτε βινορελβίνη ή ερλοτινίμπη, ότι το φάρμακο μελέτη θα μπορούσε να διακοπεί κατά την άποψη της ασφάλειας των ασθενών και ο ασθενής επιτράπηκε να παραμείνουν στη δίκη για τη θεραπεία και μόνο παράγοντα.

Φαρμακοκινητική Ανάλυση

τα δείγματα αίματος (3 mL) συλλέχθηκαν σε 0 (πριν από τη δόση), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 και 48 ώρες μετά την αρχική δόση vinorelbine την Ημέρα 1 . η erlotinib ξεκίνησε μόνο την Ημέρα 3 να επιτρέψει ΡΚ προφίλ των βινορελβίνη μόνο. Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν επίσης για την ανάλυση ΡΚ της erlotinib την Ημέρα 3 σε 0 (πριν από τη δόση), 1, 2, 4, 6, 8, και 24 ώρες. δείγματα σταθερή κατάσταση αίματος συλλέχθηκαν για δύο φαρμάκων και μεταβολιτών erlotinib, OSI-420 για την Ημέρα 10 στα ακόλουθα χρονικά σημεία: 0 (πριν τη δόση), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, και 24 ώρες. Το πλάσμα αμέσως συλλέγεται από το αίμα και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι την βιοανάλυση.

Το πλάσμα συγκεντρώσεις βινορελβίνης ποσοστώθηκαν χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη χρωματογραφίας tandem ευαίσθητη μέθοδο υγρής φασματομετρίας μάζας αναφερθεί στο παρελθόν [20]. Εν συντομία, η μέθοδος που εμπλέκονται αποπρωτεΐνωση δειγμάτων πλάσματος με ένα μίγμα αιθανόλης και ακετονιτριλίου, ακολουθούμενη από μια υγρή χρωματογραφία σε συνδυασμό με μία μεσοεπιφάνεια ηλεκτροψεκασμού σε μία διαδοχική φασματομετρία μάζας στην ανίχνευση θετικό τρόπο. Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης ήταν 250 pg /mL για βινορελβίνη. Η καμπύλη βαθμονόμησης ήταν γραμμική σε εύρος συγκεντρώσεων 0,5-200 ng /mL για βινορελβίνη. Η εντός της ημέρας και μεταξύ των ημερών συντελεστές διακύμανσης ήταν λιγότερο από 15% για βινορελβίνη.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της erlotinib και ο κύριος μεταβολίτης της, desmethyl erlotinib (OSI-420), επίσης ποσοτικά με τη χρήση υγρής χρωματογραφίας tandem μέθοδος φασματομετρίας μάζας. Εν συντομία, η μέθοδος που εμπλέκονται εκχύλιση υγρού-υγρού των 50 μι δειγμάτων πλάσματος με ένα μίγμα οξικού αιθυλεστέρα και η-εξανίου (8/2, ν /ν) που ακολουθείται από υγρή χρωματογραφία συζευγμένη μέσω μιας διεπαφής ηλεκτροψεκασμού σε μία διαδοχική φασματομετρία μάζας σε ανίχνευση θετικό τρόπο. Ο χρωματογραφικός διαχωρισμός επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας μία στήλη C18 (100 mm χ 4,6 mm ΙΌ, 5 μm Thermo Hypurity C18, Θέρμο επιστημονικούς, USA) με μία κινητή φάση αποτελούμενη από 2 mM οξικό αμμώνιο: μεθανόλη (20:80, ν /ν). Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης για erlotinib και OSI-420 ήταν 10,4 και 2,3 ng /ml, αντίστοιχα. Η καμπύλη βαθμονόμησης ήταν γραμμικές σε εύρος συγκέντρωσης των 10,4 έως 2510,8 ng /mL για erlotinib και 2,3 έως 562,5 ng /mL για δεσμεθυλ erlotinib. Οι εντός της ημέρας και μεταξύ ημερών συντελεστές διακύμανσης ήταν τόσο λιγότερο από 15%. φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν από μη διαμερισματική ανάλυση με τη μέθοδο της γραμμικής τραπεζοειδούς χρησιμοποιώντας WinNonlin Version 6.3 (Pharsight Corp, Tripos, LP).

Στατιστική Ανάλυση

Η μονόδρομη ANOVA εφαρμόστηκε για τη σύγκριση της PK παραμέτρων μεταξύ των διαφόρων ομάδων δόση βινορελβίνης με Graphpad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη στις ομάδες CSV και MSV αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας Graphpad Prism 6.

P

τιμή μικρότερη του 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά ασθενή

Τριάντα ασθενείς είχαν προσληφθεί από τον Απρίλιο του 2008 και του Μαρτίου του 2011, εκ των οποίων 16 είχαν προσληφθεί στο βραχίονα CSV και 14 προσλήφθηκαν στο βραχίονα MSV. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών αναφέρονται στον Πίνακα 2. δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και τη διανομή εθνικότητας μεταξύ των δύο ομάδων ήταν συγκρίσιμα. Στο σκέλος CSV (Ν = 16), μόνο 1 ασθενής είχε ECOG 0 και οι υπόλοιποι 15 ασθενείς είχαν ECOG 1. Η πλειοψηφία των ασθενών (n = 11? 69%) είχαν αδενοκαρκίνωμα, με το υπόλοιπο που έχει ιστολογία πλακώδες καρκίνωμα (Ν = 3? 19%) ή άλλες ιστολογικές υποτύπους NSCLC (Ν = 2? 12%). Οι μισοί από τους ασθενείς (n = 8? 50%) είχαν λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή της χημειοθεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς (Ν = 10? 63%) δεν ήταν ποτέ καπνιστές

Η

Στο σκέλος MSV, 2 από τους 14 ασθενείς (Ν = 2? 14%). Είχε ECOG 0 και τους υπόλοιπους 12 ασθενείς είχαν ECOG 1. Οι περισσότεροι ασθενείς (Ν = 8? 57%) είχαν αδενοκαρκίνωμα, ενώ το 21% (Ν = 3) είχαν το καθένα πλακώδους επιθηλίου ιστολογία ή άλλα NSCLC. Μόνο το 43% (Ν = 6) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη ακτινοθεραπεία, αλλά παρόμοιο με το βραχίονα CSV, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή της χημειοθεραπείας, με την πλειοψηφία (Ν = 8? 57%) έχουν λάβει 2 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές. Παρόμοια με το χέρι CSV, οι περισσότεροι ασθενείς (Ν = 10? 71%) στο σκέλος MSV ήταν ποτέ καπνιστές

κλιμάκωση δόσης και τοξικότητες

Στο σκέλος CSV, συναντήσαμε κανένα ΔΛΤΣ. σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε επίπεδα δόσης 1 έως 5. Ένας ασθενής στο επίπεδο δόσης 4 εισήχθη με βαθμό 3 ουδετεροπενία, δύσπνοια και έμετο, αλλά αυτό συνέβη μετά από 4 κύκλους και δεν είχε χαρακτηριστεί ως DLT. Ένας ασθενής στη συνέχεια προσληφθεί και υποβάλλεται σε επεξεργασία με βινορελβίνη 80 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1 και 8 κάθε 21 ημέρες συν καθημερινή erlotinib 150 mg. Αυτός ο ασθενής είχε εντοπιστεί να έχει βαθμό 4 υπονατριαιμία την ημέρα 8 του κύκλου 1. Η θεραπεία διεκόπη και ο ασθενής στη συνέχεια είχε αφεθεί όψης κατάρρευση του πνεύμονα σχετίζεται με τα φάρμακα της μελέτης ένα μήνα μετά την επίλυση της υπονατριαιμίας και πέρασε από επιπλοκές που σχετίζονται με την ασθένεια πέρα ​​από τον κύκλο 1. Καμία περαιτέρω οι ασθενείς είχαν προσληφθεί σε αυτό το επίπεδο δόσης, διότι η εισαγωγή της ρουτίνας

EGFR

προφίλ μετάλλαξη και τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με

EGFR

μεταλλαγμένη νόσο γίνουν περαιτέρω προσλήψεις αστήρικτη.

στο σκέλος MSV, τρεις ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χωρίς ΔΛΤΣ σε επίπεδο δόσης 1. Ένας ασθενής στο επίπεδο δόσης 1 είχε βαθμού 3 ουδετεροπενία η οποία δεν εμφανίστηκε στον κύκλο 1 της θεραπείας και, ως εκ τούτου, δεν είχε χαρακτηριστεί ως DLT. Σε επίπεδο δόσης 2, τέσσερις ασθενείς έλαβαν αρχικά θεραπεία με χωρίς ΔΛΤΣ, και σε δεδουλευμένη προχώρησε με τη δόση επίπεδο 3. Τέσσερις ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε επίπεδο δόσης 3. Ο πρώτος ασθενής είχε βαθμού 4 ουδετεροπενία με σήψη, αλλά αυτό συνέβη μετά τον κύκλο 2 και δεν κατηγοριοποιούνται όπως DLT. Ο δεύτερος ασθενής εισήχθη για βαθμού 4 ουδετεροπενία και αναπτύχθηκε εμπύρετης ουδετεροπενικούς επεισόδιο που απαιτούν παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, η οποία θεωρήθηκε DLT. Ο τρίτος ασθενής προσληφθεί είχε βαθμού 3 ουδετεροπενία με πυρετό την ημέρα 15 στον κύκλο 2 της αγωγής και ως εκ τούτου δεν θεωρείται DLT. Το επόμενο ασθενή που εγγράφονται εισήχθη για το βαθμό 4 εμπύρετη ουδετεροπενία την ημέρα 15 του κύκλου 1. Ως εκ τούτου, δύο από τους τέσσερις ασθενείς που συμμετείχαν σε επίπεδο δόσης 3 είχε ΔΛΤΣ. Τρεις επιπλέον ασθενείς εντάχθηκαν σε επίπεδο δόσης 2. Δεν ΔΛΤΣ συνέβη και έτσι η MTD του βινορελβίνη σε συνδυασμό με erlotinib στο χέρι MSV καθιερώθηκε ως βινορελβίνη 120 mg ανά εβδομάδα και erlotinib 100 mg ημερησίως σε έναν κύκλο 21 ημερών.

ο πίνακας 3 καταγράφει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ήταν τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με είτε βινορελβίνη ή erlotinib σε όλη όλους τους κύκλους θεραπείας. Τοξικότητες ήταν γενικά ήπιες και τα πιο συχνά παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν δερματολογική τοξικότητα [ξηρό δέρμα, 100% (CSV), 93% (MSV)? εξάνθημα, 94% (CSV), 86% (MSV)? κνησμός, 88% (CSV), 86% (MSV)]. Ομοιάζουσα με ακμή εξάνθημα, η οποία είναι μια κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια της erlotinib, ήταν κοινή, αλλά καμία δεν ήταν παραπάνω βαθμού 2. τοξικότητες του γαστρεντερικού συστήματος ήταν επίσης κοινά, με βαθμό 1 έως 2 διάρροια συμβαίνουν σε 63% και 79% των ασθενών στα σκέλη CSV και MSV, αντίστοιχα . αιματολογική τοξικότητα αποτελούνταν από μόνο ουδετεροπενία στο χέρι CSV, με δύο ασθενείς (13%) την ανάπτυξη βαθμού 3 ουδετεροπενία.

Η

Αντίθετα, βαθμού 3-4 ουδετεροπενία εμφανίσθηκαν συχνότερα σε βραχίονα MSV (36% ). Από τους πέντε ασθενείς με βαθμού 3 έως 4 ουδετεροπενία, τέσσερις ασθενείς (29%) είχαν εμπύρετη ουδετεροπενία. Αξίζει να σημειωθεί ότι, και οι τέσσερις από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν τη μέγιστη χορηγούμενη δόση βινορελβίνης 140 mg ανά εβδομάδα. Άλλες τοξικότητες αιματολογικές στο χέρι MSV αποτελούνταν από βαθμού 1-2 αναιμίας, που συνέβη σε δύο ασθενείς (14%), και η μόλυνση βαθμού 2 με φυσιολογική απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, η οποία συνέβη σε έναν ασθενή (7%). Νευροπάθεια και παρονυχία ήταν κοινά και στα δύο χέρια CSV και MSV, αλλά όλα τα επεισόδια ήταν βαθμού 1 έως 2. Κόπωση ήταν επίσης κοινή και στα δύο σκέλη, αλλά μόνο ένας ασθενής (7%) στο σκέλος MSV είχε βαθμού 3 κόπωση. Δεν υπήρξαν θάνατοι σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε αμφότερες βραχίονα. S1 πίνακα και λίστας Πίνακας S2 όλοι οι τοξικότητες από τα επίπεδα δόσης και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Αποτελεσματικότητα

Αν και αυτή η μελέτη δεν είχε την ισχύ για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας κατά του καρκίνου, οι 30 ασθενείς είχαν τον καλύτερο εαυτό τους αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης αξιολογήθηκε στο τέλος της θεραπείας (Πίνακας 4). Συνολικά 6 ασθενείς (37,5%) στο σκέλος CSV είχε μερική απόκριση. Οκτώ ασθενείς (50%) είχαν σταθερή ασθένεια και 2 ασθενείς (12,5%) προχώρησε. Στο σκέλος MSV, 4 ασθενείς (28,6%) είχαν μερική ανταπόκριση και 5 ασθενείς (35,7%) είχαν σταθερή νόσο, ενώ άλλα 5 ασθενείς (35,7%) προχώρησε.

Η

Φαρμακοκινητική

η φαρμακοκινητική της βινορελβίνη, erlotinib, και OSI-420 ερευνήθηκαν μετά τις αρχικές δόσεις καθώς και σε σταθερή κατάσταση σε όλους τους ασθενείς που προσλαμβάνονται στο CSV (Ν = 16) και MSV (Ν = 14) ομάδες (Σχήματα 2-4). Οι φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά την πρώτη δόση του βινορελβίνη, καθώς και σε σταθερή κατάσταση στις ομάδες CSV και MSV υπολογίστηκαν. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν επίσης για erlotinib και ο μεταβολίτης της OSI-420 μετά την αρχική δόση της erlotinib την Ημέρα 3 και σε σταθερή κατάσταση και στις δύο ομάδες CSV και MSV.

Η μέση συγκέντρωση πλάσματος-χρόνου καμπύλες της βινορελβίνης (Α) κατά την ημέρα 1 μετά την αρχική δόση από το στόμα με το χρονοδιάγραμμα CSV, (Β) την Ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από του στόματος δόση με το χρονοδιάγραμμα CSV, (C) κατά την ημέρα 1 μετά την αρχική δόση από το στόμα με το χρονοδιάγραμμα MSV, και (Δ) την Ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από του στόματος δόση με το χρονοδιάγραμμα MSV.

η

η μέση συγκέντρωση πλάσματος-χρόνου καμπύλες της erlotinib (Α) την Ημέρα 3 μετά την αρχική δόση από το στόμα με CSV δοσολογικό σχήμα των βινορελβίνη, (Β) για ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από του στόματος δόση με CSV δοσολογικό σχήμα των βινορελβίνη, (Γ) την ημέρα 3 μετά την αρχική δόση από το στόμα με δοσολογία MSV αγωγή βινορελβίνη και (D) την ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από του στόματος δόση με δοσολογικό σχήμα MSV βινορελβίνης.

η

Οι μέσες καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου του OSI-420 (Α) πλάσμα την πρώτη ημέρα 3 μετά την αρχική δόση από το στόμα με CSV δοσολογικό σχήμα των βινορελβίνη, (Β) την Ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από από του στόματος δόση με CSV δοσολογικό σχήμα του βινορελβίνη, (C) την Ημέρα 3 μετά την αρχική δόση από το στόμα με τη δοσολογία MSV αγωγή βινορελβίνη και (D) την Ημέρα 10 σε σταθερή κατάσταση μετά από δόση από το στόμα με MSV δοσολογικό σχήμα βινορελβίνης.

Μετά την πρώτη δόση της erlotinib, η έκθεση στην erlotinib από την άποψη της C

max και AUC

tau δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν διάφορα επίπεδα δόσης των βινορελβίνη ούτε στις ομάδες CSV ούτε MSV (

P

& gt? 0.05). Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο, σε σταθερή κατάσταση, παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη C

max (

P

= 0,03), C

min (

P

= 0,01), CL /F (

P

= 0,02), και η συσσώρευση παράγοντα (

P

= 0,02) της erlotinib μεταξύ των διαφόρων επιπέδων δόσης της βινορελβίνης στην ομάδα CSV. Συγκεκριμένα, παρατηρήσαμε τάσεις της τριτοβάθμιας C

max, υψηλότερη C

min και κάτω CL /F της erlotinib με την αύξηση των επιπέδων της δόσης των βινορελβίνη. Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της erlotinib (C

min, C

avg, και AUC

ss με το

P

-τιμές 0,05, 0,04 και 0,04, αντίστοιχα ) μεταξύ των διαφόρων επιπέδων δόσης της βινορελβίνης στην ομάδα MSV. Ομοίως για την ομάδα MSV, οι τάσεις προς την υψηλότερη C

min, C

avg και AUC

ss παρατηρήθηκαν με την αύξηση των επιπέδων της δόσης των βινορελβίνη.

Οι φαρμακοκινητικές παραμέτρους του OSI-420, C

max και AUC

tau, μετά την πρώτη δόση της erlotinib ήταν παρόμοια σε όλα τα επίπεδα δόσης βινορελβίνη και στις δύο ομάδες CSV και MSV (

P

& gt? 0,05). Σε σταθερή κατάσταση, μόνο ο C

min (

P

= 0,03) και τη συσσώρευση παράγοντα (

P

= 0,01) του OSI-420 έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των διαφόρων δόσεων της βινορελβίνης με το δοσολογικό σχήμα CSV αλλά όχι με το σχήμα MSV.

Post hoc δοκιμών μετά μονόδρομη ANOVA χρησιμοποιήθηκε για τη διεξαγωγή πολλαπλών συγκρίσεων μεταξύ κάθε ομάδα δόσης και κάθε άλλη ομάδα δόσης. Κατά τη σταθερή κατάσταση της erlotinib, C

max, C

min, C

avg, AUC

ss, παράγοντα συσσώρευσης, και CL /F για erlotinib ήταν σημαντικά διαφορετική σε ασθενείς που έλαβαν 40 mg /m

2 και 70 mg /m

2 στην ομάδα CSV. Για OSI-420 σε σταθερή κατάσταση, παράγοντας συσσώρευσης είναι σημαντικά διαφορετική μεταξύ 40 και 70 mg /m

2 ομάδες CSV. Το C

max για erlotinib σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σημαντικά διαφορετική σε ασθενείς που έλαβαν 40 και 80 mg /m

2 στην ομάδα CSV. Το C

min, C

avg, και AUC

ss της erlotinib σε σταθερή κατάσταση ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 120 mg /εβδομάδα και 140 mg /εβδομάδα στην ομάδα MSV.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι ο συνδυασμός της erlotinib και προφορικές βινορελβίνη χορηγείται και στα δύο προγράμματα CSV και MSV είναι εφικτή και ανεκτή σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ οι οποίοι στο παρελθόν είχαν αποτύχει κλασική χημειοθεραπεία. Οι MTDs ήταν βινορελβίνη 80 mg /m

2 την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 με erlotinib 100 mg /ημέρα κάθε 21 ημέρες στην ομάδα CSV και βινορελβίνη 40 mg κατά τις ημέρες 1, 3 και 5, σε εβδομαδιαία βάση (120 mg /εβδομάδα) με erlotinib 100 mg /ημέρα κάθε 21 ημέρες στην ομάδα MSV. Το προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού ήταν σύμφωνη με κάθε μία από τις επιμέρους φαρμάκου, χωρίς απροσδόκητες τοξικότητες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Ο συνδυασμός της erlotinib και βινορελβίνη χορηγείται ενδοφλεβίως με τον συμβατικό τρόπο έχει προηγουμένως ερευνηθεί σε άλλη φάση Ι μελέτη από Davies et al. [21]. Ανέφεραν ένα MTD βινορελβίνης 25 mg /m

2 χορηγείται ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1 και 8 με erlotinib 100 mg /ημέρα κάθε 21 ημέρες [21]. Σε αντίθεση με τη χαμηλή συχνότητα εμφάνισης αιματολογικής τοξικότητας παρατηρήθηκε στην ομάδα CSV στη μελέτη μας, οι ερευνητές σημείωσαν υψηλή συχνότητα ουδετεροπενία βαθμού 3/4 (50%) και εμπύρετη ουδετεροπενία (25%), η οποία έγινε σε ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια βινορελβίνη 25 mg /m

2 με erlotinib 150 mg. Ο λόγος για μια τέτοια διαφορά δεν είναι σαφής, αν και αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην ένταξη των ασθενών με φτωχότερη κατάσταση απόδοσης στη μελέτη από Davies et al, με το 25% των ασθενών που έχουν προσληφθεί κατάσταση απόδοσης του & lt?.. 80

Επιπλέον, τόσο βινορελβίνη και ερλοτινίμπη είναι υποστρώματα του CYP3A4. Αν και erlotinib δεν προκαλεί συνήθως αιματολογικές τοξικότητες, είναι πιθανό ότι η erlotinib σε υψηλότερη δόση των 150 mg μπορεί να ανυψώσει τη συστηματική έκθεση βινορελβίνης σε σύγκριση με erlotinib σε χαμηλότερη δόση των 100 mg, η οποία μπορεί να εξηγήσει την υψηλή συχνότητα εμφάνισης αιματολογικής τοξικότητας στην μελέτη από Davies et al. [21]. Δυστυχώς, δεδομένου ότι μόνο 1 ασθενής στην ομάδα CSV λήψη 80 mg /m

2 βινορελβίνη και 150 mg erlotinib προσλήφθηκε και κανένας από τους ασθενείς στην ομάδα MSV έλαβαν 150 mg erlotinib, αυτό δεν θα μπορούσε να υποστηριχθεί από τις φαρμακοκινητικές ευρήματα αυτή η μελέτη.

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του μετρονομική βινορελβίνης είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Ωστόσο, εξ όσων γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που διερεύνησε το συνδυασμό του μετρονομική στόματος βινορελβίνης με erlotinib σε ασθενείς με NSCLC. Βέλτιστη προγραμματισμός και η δοσολογία της χημειοθεραπείας έχει αποδειχθεί ότι είναι εξαιρετικά σημαντικό τόσο από την άποψη της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Πρόθεσή μας ήταν ως εκ τούτου να διερευνηθεί ο ρόλος του συνδυασμού από του στόματος βινορελβίνης χορηγείται σε μία μετρονομικής τρόπο με erlotinib σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Βρήκαμε ότι μετρονομική προφορική βινορελβίνη μέχρι και σε δόσεις 40 mg τρεις φορές την εβδομάδα (120 mg /εβδομάδα) με erlotinib 100 mg /ημέρα ήταν πολύ καλά ανεκτή, χωρίς να ΔΛΤΣ αναφερθεί.

Ωστόσο, όλοι οι τέσσερις ασθενείς που έλαβαν υψηλότερη δόση βινορελβίνης των 140 mg /εβδομάδα με erlotinib 100 mg /ημέρα βαθμού 3/4 ουδετεροπενικό πυρετό, δύο από τις οποίες θεωρήθηκαν ΔΛΤΣ. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε αντίθεση με εκείνους που σημειώθηκε από Πάλλη et al. και Briasoulis et al., το οποίο ανέφερε ότι η από του στόματος χορήγηση βινορελβίνης δόσεις έως 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα και 50 mg τρεις φορές την εβδομάδα σε κάθε κύκλο αντίστοιχα χαρακτηρίστηκε από αποδεκτού τοξικότητες [17], [22]. Επιπλέον, Πάλλης et al. πραγματοποίησε τη μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος βινορελβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενώ Briasoulis et al. πραγματοποίησαν μια μελέτη στην οποία βινορελβίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία [17], [22]. Μια πιθανή εξήγηση για την παρατηρούμενη αιματολογική τοξικότητα σε αυτό το επίπεδο δόσης (βινορελβίνη 140 mg /εβδομάδα συν erlotinib 100 mg /ημέρα) στη μελέτη μας, αλλά όχι άλλα θα μπορούσε να οφείλεται στην αλλαγή φαρμακοκινητική της βινορελβίνης σε σταθερή κατάσταση όταν χορηγείται μαζί με erlotinib, τόσο από τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A4. Πράγματι, η έκθεση σε βινορελβίνη στον κύκλο 1 σε ασθενείς με ουδετεροπενία βαθμού 3/4 απεδείχθη να είναι υψηλότερη από ό, τι εκείνοι που δεν εμφάνισαν ουδετεροπενία στην ομάδα MSV. Ωστόσο, η τάση αυτή υπολείπονταν των επιτυγχάνοντας στατιστική, πιθανόν λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος σε αυτή τη μελέτη.

Παρά το γεγονός ότι η συγχορήγηση της βινορελβίνης είτε με το δοσολογικό σχήμα CSV ή MSV δεν έχει σημαντικές επιπτώσεις στην φαρμακοκινητικές παραμέτρους της erlotinib και OSI-420 μετά την αρχική δόση, η συγχορήγηση βινορελβίνη στην ομάδα CSV επηρεάζονται φαρμακοκινητικές παραμέτρους της erlotinib, καθώς και ο μεταβολίτης, OSI-420 σε σταθερή κατάσταση. Παρομοίως, η συγχορήγηση της βινορελβίνης με MSV δοσολογικό σχήμα που επηρεάζονται φαρμακοκινητικές παραμέτρους της erlotinib σε σταθερή κατάσταση. Παρ ‘όλα αυτά, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση στην erlotinib σε ασθενείς που ανέπτυξαν διάρροια, η οποία έχει συνδεθεί με υψηλά επίπεδα έκθεσης σε erlotinib, σε σχέση με εκείνους που δεν εμφάνισαν διάρροια.

Αν και δεν αποτελεί πρωταρχικό τελικό σημείο, αξιολογήσαμε επίσης την αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού φαρμάκων και στις δύο ομάδες CSV και MSV. Είναι ενδιαφέρον ότι, οι ασθενείς στην ομάδα CSV έδειξε καλύτερη ανταπόκριση του όγκου από εκείνους στην ομάδα MSV. Αν και θα ήταν πρόωρο να συμπεράνουμε με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής και μόνο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων και τη φύση των μελετών φάσης Ι, είναι πιθανό ότι οι συγκεντρώσεις του βινορελβίνης πλάσμα πρέπει να έχουν πρόσβαση σε ορισμένες θεραπευτικές κατώφλια για δραστηριότητες κατά του όγκου του να είναι αποτελεσματική, η οποία δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί με μετρονομικής δοσολογίας χαμηλή δόση. Παρ ‘όλα αυτά, σύμφωνα με τα ενθαρρυντικά στοιχεία που αναφέρθηκαν από άλλους ερευνητές για την αποτελεσματικότητα κατά του καρκίνου του μετρονομική βινορελβίνης σε διάφορους τύπους καρκίνου [16], [17], [22], [23], το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στην ομάδα MSV σε αυτή τη μελέτη ήταν 29%, με διάμεσο PFS 7,5 μήνες και η διάμεση OS 11,0 μήνες. Αυτά τα ευρήματα ήταν συγκρίσιμα με εκείνα του Del Conte et al. η οποία αξιολόγησε την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας μετρονομική βινορελβίνης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [24].