Αφηρημένο

Στόχος

Αλδεΰδη αφυδρογονάση (ALDH) έχει πρόσφατα αναφερθεί ως δείκτης καρκινικά βλαστικά κύτταρα που μοιάζουν με καρκίνο των ωοθηκών. Ωστόσο, ο προγνωστικός ρόλος της ΑΙ_ϋΗ σε καρκίνο των ωοθηκών παραμένει αμφιλεγόμενη. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALDH και την έκβαση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, εκτελώντας μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Ψάξαμε συστηματικά για μελέτες που διερευνούν τις σχέσεις μεταξύ της έκφρασης ALDH και την έκβαση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. περιελήφθησαν μόνο τα άρθρα στα οποία η έκφραση ΑΙ_ϋΗ ανιχνεύθηκε με ανοσοϊστοχημική χρώση. Μια μετα-ανάλυση έγινε για να δημιουργήσει συνδυασμό λόγων κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για τη συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 1.258 ασθενείς από 7 μελέτες (6 άρθρα) συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε όρους Os (HR, 1,25? 95% CI, 1,07 – 1,47? Ρ = 0.005) και DFS (HR, 1,58? 95% CI, 1,00 -2,49? Ρ = 0,052), αν και η διαφορά για DFS δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης όπως προτείνεται από Begg και δοκιμές Egger του (δοκιμασία Begg, η P = 0,707? Τεστ Egger, η P = 0,355).

Συμπέρασμα

Η παρούσα μετα- ανάλυση έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση ΑΙ_ϋΗ συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

Παράθεση:. Liu S, Liu C, Ελάχ Χ, Ji Υ, Wang Ν, Liu D, et al. (2013) προγνωστική αξία της Cancer Stem Cell Marker Αλδεΰδη αφυδρογονάση στην Καρκίνος των ωοθηκών: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (11): e81050. doi: 10.1371 /journal.pone.0081050

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Ιαπωνία

Ελήφθη: 12, Σεπτέμβρη του 2013? Αποδεκτές: 16 του Οκτωβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Νοέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81000922) και των Θεμελιωδών Κονδυλίων Έρευνας για τις Κεντρικές πανεπιστήμια (Νο 2010jdgz09). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η πιο θανατηφόρα όλων των γυναικολογικών κακοηθειών και την έβδομη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών παγκοσμίως [1]. Πάνω από το 90% των καρκίνων των ωοθηκών προκύπτουν από την επιθηλιακή επιφάνεια της ωοθήκης, τα υπόλοιπα από βλαστικά κύτταρα ή στρωματικά κύτταρα. Τα επιθηλιακά ωοθηκών ταξινομούνται ως ορώδης (30-70%), ενδομητριοειδές (10-20%), βλεννώδες (5-20%), διαυγές κυττάρων (3-10%), και χύδην (1%) [2]. Είναι δυσανάλογα θανατηφόρα λόγω της απουσίας της, είτε συγκεκριμένα συμπτώματα ή αποτελεσματικές στρατηγικές προσυμπτωματικού ελέγχου και της έγκαιρης ανίχνευσης, που οδηγεί σε πάνω από το 70% των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με προχωρημένο στάδιο της νόσου, στην οποία το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι μόνο το 30% [3]. Ως εκ τούτου, είναι αναγκαίο να προσδιοριστούν προγνωστικούς παράγοντες για να προβλέψει τα αποτελέσματα των ασθενών, η οποία θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στη λήψη στρατηγικών και τη βελτίωση της επιβίωσης για τον καρκίνο των ωοθηκών. Την ηλικία, την κατάσταση απόδοσης, ιστολογία του όγκου και ο υπολειπόμενος όγκος του όγκου θεωρούνται ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για την πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο [4]. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες είναι ανεπαρκείς για να προβλέψει τα αποτελέσματα για τον κάθε ασθενή. Προσδιορισμός μοριακής βιολογίας προγνωστικούς παράγοντες θα μπορούσαν να επιτρέψουν να προβλέψει τα αποτελέσματα των ασθενών με μεγαλύτερη ακρίβεια και η παροχή νέων θεραπευτικών στόχων.

Το μοντέλο βλαστικών κυττάρων καρκίνου του υποδηλώνει ότι σε πολλούς καρκίνους, η έναρξη του όγκου και ο πολλαπλασιασμός καθοδηγείται από έναν πληθυσμό της αυτο-ανανέωσης καρκινικά κύτταρα γνωστά ως καρκινικά βλαστικά κύτταρα (ΚΕΠ) [5]. Συσσωρευμένα στοιχεία που έχει προτείνει ότι τα ΚΕΠ είναι υπεύθυνοι για την εξέλιξη του όγκου, την υποτροπή, μεταστάσεις, και θεραπευτικές αντίσταση, υποδεικνύοντας έτσι φτωχή πρόγνωση [6,7]. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός των ΚΕΠ έχει καταστεί ένα σημαντικό θέμα ιδιαίτερα στο πλαίσιο των πιθανών θεραπευτικών στόχευσης. αφυδρογονάση αλδεΰδης (ΑΙ_ϋΗ) υπήρξε μια από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες βιοδείκτες στην CSC που σχετίζονται με την έρευνα, με μια καριέρα που ξεκίνησε με την απομόνωση των ΑΙ_ϋΗ + ΚΕΠ από καρκίνο του μαστού [8]. Από τότε, η απομόνωση των υποθετικών ΚΕΠ με δραστηριότητα ALDH έχει αναφερθεί από ένα ευρύ φάσμα των στερεών όγκων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων των παχέος εντέρου, της ουροδόχου κύστης, του προστάτη, του πνεύμονα, του παγκρέατος, της κεφαλής και του αυχένα, του ενδομητρίου και του μελανώματος [9-19].

Λάντεν et al. ήταν οι πρώτοι να απομονώσουν υποθετική CSCs στον καρκίνο των ωοθηκών από την υψηλή δραστικότητα ALDH και έδειξε ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ προβλέπει κακή έκβαση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών [20]. Συνέπεια με αυτό, άλλες μελέτες διαπιστώθηκε επίσης ότι ΑΙ_ϋΗ ήταν ένας προάγγελος της κακή πρόγνωση στον καρκίνο των ωοθηκών [21-24]. Ωστόσο, Chang et al. έδειξαν ότι η έκφραση ΑΙ_ϋΗ συσχετίζεται με ευνοϊκή πρόγνωση στον καρκίνο των ωοθηκών [25]. Επιπλέον, Ricci et al. έδειξε ότι δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALDH και την επιβίωση του καρκίνου των ωοθηκών [26]. Ανεπαρκείς δείγματα και μερικοί άλλοι παράγοντες οδήγησαν σε αμφιλεγόμενα αποτελέσματα των διαφόρων κλινικών μελετών. Η παρούσα μετα-ανάλυση έχει ως στόχο να καθορίσει την αξία των ΑΙ_ϋΗ ως προγνωστικός δείκτης για τον καρκίνο των ωοθηκών.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης Λογοτεχνία

διεξοδικά αναζήτηση PubMed, βιβλιοθήκη Cochrane, EMBASE, Web of Science και CBM ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων για τα σχετικά άρθρα που έχουν δημοσιευτεί μέχρι την 1η Αυγούστου 2013. Οι όροι αναζήτησης περιλαμβάνονται όροι για καρκίνο των ωοθηκών ( «ωοθηκών Neoplasm», «ωοθηκών καρκίνωμα», «Καρκίνος των ωοθηκών», «ωοθηκών όγκου») και η αλδεΰδη αφυδρογονάσης ( «Αλδεΰδη αφυδρογονάσης», «ALDH»). Οι κατάλογοι αναφοράς των σχετικών άρθρων ελέγχθηκαν επίσης με το χέρι να προσδιορίσει περαιτέρω το δυναμικό μελέτες

Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να διασφαλιστεί η υψηλή ποιότητα αυτού του άρθρου.: (1) ασθενείς με διακριτικό καρκίνου των ωοθηκών διάγνωση παθολογίας? (2) χαρτί πλήρους μήκους με επαρκή στοιχεία σχετικά με την έκφραση της επιβίωσης και της ALDH? (3) έκφραση ΑΙ_ϋΗ μετρήθηκε με την μέθοδο ανοσοϊστοχημεία (IHC). Οι ακόλουθες μελέτες αποκλείστηκαν: (1) άρθρα για κυτταρικές γραμμές ή ζώα? (2) άρθρα ανασκόπησης, χωρίς αρχικά δεδομένα? (3) Μελέτες λείπουν πληροφορίες για την επιβίωση

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Οι ακόλουθες πληροφορίες ανακτήθηκαν ανεξάρτητα από 2 συγγραφείς (SY Liu και CF Liu) από το τελικό σύνολο των λογοτεχνιών:. Δημοσίευση έτους, πρώτος συγγραφέας, ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν, ιστολογίας και το στάδιο της νόσου, οριακή τιμή, αναλογία κινδύνου (HR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), καθώς και οι άλλες σχετικές εκδηλώσεις. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση και συναίνεση. Αν οι παραπάνω πληροφορίες δεν αναφέρονται στην αρχική μελέτη, το στοιχείο αυτό θεωρείται ως «Μη Διαθέσιμο (NA)».

αξιολόγηση της ποιότητας διεξήχθη σε κάθε μια από τις διαθέσιμες μελέτες με τη χρήση της κλίμακας αξιολόγησης της ποιότητας του Newcastle-Οτάβα για τις μελέτες κοόρτης. Η κλίμακα αυτή επιτρέπει την εκτίμηση του πληθυσμού των ασθενών και την επιλογή, τη συγκρισιμότητα μελέτη, παρακολούθηση, και το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος. Ερμηνεία της κλίμακας γίνεται με την απονομή σημεία, ή » αστέρια » για στοιχεία υψηλής ποιότητας. Τα αστέρια στη συνέχεια προστίθενται και χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση της ποιότητας σπουδών με ποσοτικό τρόπο.

Η στατιστική ανάλυση

ΥΕ και 95% CI χρησιμοποιήθηκαν ως πραγματική αξία να μετρηθεί ο αντίκτυπος της έκφρασης ALDH στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών σε αυτό το μετα-ανάλυση. Στην ατομική μελέτη, μερικά από αυτά που παρέχονται άμεσα ΥΕ και 95% CI. Για κάποιες άλλες μελέτες δεν δίνονται τα στοιχεία αυτά με σαφήνεια, θα υπολογιστεί από τα διαθέσιμα δεδομένα ή Kaplan-Meier επιβιώσει θεραπεία με τη χρήση Engauge ψηφιοποίησης έκδοση 4.1 (ελεύθερο λογισμικό κάτω φορτωθεί από https://sourceforge.net). Εάν μια μελέτη παρείχε τόσο τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης και μονοπαραγοντική ανάλυση, εμείς επιλέξαμε το πρώτο. Ετερογένεια εκτιμήθηκε από το Chi-squared test. Η τιμή I

2 χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ετερογένειας (Ι

2 = 0-50%, καθόλου ή μέτρια ετερογένεια? I

2 & gt? 50%, σημαντική ετερογένεια) [27]. δοκιμασία Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να προσδιορίσουν την πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης [28,29]. μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε, αν δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να εξεταστεί η σταθερότητα των συνενωμένων αποτελέσματα. Κατά σύμβαση, η παρατηρούμενη HR & gt? 1 συνεπάγεται μια κακή επιβίωση για την ομάδα με αυξημένη έκφραση ΑΙ_ϋΗ. Η επίδραση της αυξημένης έκφρασης ALDH στην επιβίωση θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική αν το 95% CI δεν συμπίπτουν με 1. Όλες οι p-τιμές ήταν δύο όψεων, και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με STATA 12.0.

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη και χαρακτηριστικά

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, συνολικά 37 άρθρα εντοπίστηκαν αρχικά χρησιμοποιώντας την στρατηγική αναζήτησης πάνω από. Τίτλοι και περιλήψεις όλων των προσδιορισμένων μελετών αναθεωρήθηκαν ώστε να αποκλείονται εκείνοι που ήταν σαφώς άνευ σημασίας. Συνολικά 9 δυνητικά σχετικών άρθρων πλήρως αναθεωρηθεί με το πλήρες κείμενο. Μεταξύ αυτών, 3 άρθρα αποκλείστηκαν λόγω της μεθόδου ανίχνευσης για έκφραση ΑΙ_ϋΗ: 1 ήταν με ανάλυση κυτταρομετρίας ροής, 1 με ανοσοφθορισμό και 1 με δοκιμασία ενζυμικής δραστικότητας. Τέλος, επιλέχθηκαν 7 μελέτες (6 άρθρα) για την παρούσα μετα-ανάλυση [20-25].

Η

Όλες οι 7 μελέτες πραγματοποιήθηκαν για την ανίχνευση της ALDH ισομορφής 1Α1 έκφραση στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων σε ωοθηκών καρκινικούς ιστούς με ανάλυση IHC. Άλλα κύρια χαρακτηριστικά που περιλαμβάνονται μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Οι μελέτες διεξήχθησαν σε 4 χώρες (ΗΠΑ, την Ταϊβάν, τη Γερμανία και την Ιαπωνία) και δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2009 και 2013. Ένα σύνολο 1.258 ασθενών με διάμεση τιμή των 84 (κυμάνθηκε από 37 440) συμπεριλήφθηκαν. Η αναφερόμενη μέση ηλικία των ασθενών κυμαινόταν 21-89 χρόνια σε ολόκληρη επιλέξιμων μελέτες. Η περίοδος παρακολούθησης κυμαινόταν από 4 έως 475 μήνες. 1 μελέτη προσδιόρισε το αποκοπεί τιμή από περίπλοκες σκορ συνδυάζοντας ένταση και το ποσοστό της έκφρασης ALDH, ενώ άλλες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν μόνο το ποσοστό της έκφρασης ALDH να καθορίσει θετική έκφραση με την τιμή αποκοπής κυμαίνεται από 1% έως 50%. Υπήρχαν 6 μελέτες που χρησιμοποιούνται τόσο τη συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) για να αξιολογήσει την προγνωστική αξία της έκφρασης ALDH σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και 1 μελέτη χρησιμοποίησε μόνο λειτουργικό σύστημα ως δείκτης. Μεταξύ όλων των περιλαμβάνονται μελέτες, ΥΕ και 95% CI ελήφθησαν από τα πρωτότυπα άρθρα απευθείας σε 2 μελέτες. Για τα υπόλοιπα 5 μελέτες, ΥΕ και 95% CI υπολογίστηκαν από τις καμπύλες Kaplan-Meier. Από τις 7 μελέτες, 3 μελέτες παρέχονται τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης και 3 μελέτες που προβλέπονται HRs από μονοπαραγοντική ανάλυση και άλλη μία δεν παρείχε πληροφορίες της στατιστικής μεθόδου.

Πρώτος συγγραφέας

Έτος

Χώρα

Όχι . Ασθενών

Ηλικία (y)

Follow-up (μήνας)

τύπου ιστολογική

ΦΥΓΩ στάδιο της νόσου

ποιότητας Μελέτη

#

Η βαθμολογίες αποκοπής

ΑΙ_ϋΗ υψηλή /χαμηλή

επιβίωση ανάλυση

HR (95% CI)

ανάλυση

Chang2009USA44060 (21-89) διάμεση 96S 266, E35, M5, C14, Τ6, O 116I 32, ΙΙ 30, ΙΙΙ 305, IV 72, άγνωστο 38 & gt? 20% 87 /353OS0.92 (0,67 – 1,27)

* MultivariateDFS0.79 (0,61 – 1,02)

* Deng2010USA439NA101 (4-475) S 439NA6 ≥10% 175 /264OS1.27 (1,03 – 1,56)

* NADFS1.77 (1,37 – 2,29)

* Landen2010USA6562.2 (34 – 89) & gt? 100S 65III 48, IV 177 & gt? 1% 48 /17OS1.39 (0,69 – 2,80)

* UnivariateDFS2.03 (1,16 – 3,57)

* Wang2012Taiwan84≤50% (52,0 ± 1,9) 60S 61, Μ 14, Ε 3, C 6I-ll 27, ΙΙΙ- IV 576 & gt? 50% 28 /56OS2.43 (1.12 – 5.28) Η πολυπαραγοντική & gt? 50% (57,0 ± 2,8) DFS1.70 (0,77 – 3,77) Liebscher2013Germany13159.6 (34 – 87,1) & gt? 100S 131I 9, II 6, III 105, IV 117IRS≥442 /89OS2.01 (1,03 – 3,93) MultivariateKuroda2013Japan6256.6 ± 11.460S 62I-ll 10, ΙΙΙ-IV 527 & gt? 20% 34 /28OS1.63 (0,34 – 7,89)

* UnivariateDFS1.95 (0,95 – 4,00)

* Kuroda2013Japan3752.2 ± 9.460C 37Θ-ll 23, ΙΙΙ-IV 147 & gt? 15% 18 /19OS3.62 (0,47 – 27,88)

* UnivariateDFS3.97 (0,60 – 26,19)

* Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες

ΦΥΓΩ, η Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής.? IRS, το σκορ ανοσολογική αντίδραση? OS, η συνολική επιβίωση? DFS, ελεύθερη νόσου επιβίωση? NA, δεν είναι διαθέσιμο? HR, αναλογία κινδύνου? CI, διάστημα εμπιστοσύνης? S, ορώδες? Μ, βλεννώδες? Ε, ενδομητριοειδές? C, σαφείς κυττάρων? Τ, μεταβατική κελί? O, άλλοι.

ποιότητα # Μελέτη κρίθηκε με βάση την κλίμακα Newcastle-Ottawa (εύρος, 1-9 αστέρια). * Εκτιμηθεί. CSV Λήψη CSV

έκφρασης ALDH και την πρόγνωση των ωοθηκών

καρκίνου

Όλα τα 7 μελέτες για τη διερεύνηση OS συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ συσχετίζεται με κακή OS (HR, 1,25? 95% CI, 1,07 – 1,47). Καμία σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 37,2%, p = 0,145). Τα στοιχεία σχετικά με DFS ήταν διαθέσιμα από 6 μελέτες. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, έκφραση υψηλής ALDH δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την κακή DFS (HR, 1,58, 95% CI, 1,00 έως 2,49, I

2 = 80,3%).

Η

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα των υποομάδων μετα-αναλύσεις. Η υποομάδα των μελετών από την μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ προβλέπει κακή DFS (HR, 2,07? 95% CI, 1,35 – 3,19), αλλά όχι OS (HR, 1,55? 95% CI, 0,84 έως 2,86)? ενώ η υποομάδα των μελετών από την πολυπαραγοντική ανάλυση δεν έδειξε κάποια συσχέτιση της έκφρασης ALDH με το OS ή DFS. Όταν ομαδοποιούνται σύμφωνα με τη μελέτη περιοχή των μεμονωμένων μελετών, οι συνδυασμένες HRs Ασιατικών Σπουδών στο OS και DFS ήταν 2,36 (1,22 – 4,56) και 1,94 (01.16 – 03.24), αντίστοιχα, υποδεικνύοντας ΑΙ_ϋΗ είναι ένας δείκτης κακής πρόγνωσης του OS και DFS σε Ασιάτες ασθενείς. Η υποομάδα μετα-ανάλυση των μελετών με το cutoff βαθμολογίας & lt? 20% παρουσίασαν υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ συσχετίστηκε με κακή OS (HR, 1,29? 95% CI, 1,06 – 1,57? I

2 = 0%) και DFS (HR, 1,83? 95% CI, 1,45 – 2,31? I

2 = 0%) των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με της περιόδου παρακολούθησης, οι δύο υποομάδες έδειξαν ότι η έκφραση ΑΙ_ϋΗ ήταν ένας προγνωστικός δείκτης για την κακή OS (HR, 1,21? 95% CI, 1,02 έως 1,42 και HR, 2,36? 95% CI, 1,22 έως 4,56). Υποομάδα μετα-ανάλυση των μελετών με περίοδο παρακολούθησης των λιγότερο από 60 μήνες, έδειξε ότι η έκφραση υψηλής ΑΙ_ϋΗ ήταν επίσης ένας προγνωστικός δείκτης για την κακή DFS (HR, 1,94? 95% CI, 01.16 – 03.24) στον καρκίνο των ωοθηκών. Όταν περιορίζεται σε μελέτες για το συγκεκριμένο ιστολογικό τύπο του ορώδες καρκίνωμα, η έκφραση υψηλού ΑΙ_ϋΗ ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή OS (HR, 1,33? 95% CI, 1,10 – 1,61? I

2 = 0%) και DFS (HR, 1,83 ? 95% CI, 1,46 – 2,28? I

2 = 0%). Μεταξύ των μελετών με μέση ηλικία & lt? 60 y, παρατηρήσαμε επίσης μια στατιστικά σημαντική επίδραση της έκφρασης ALDH σε OS (HR, 2,18? 95% CI, 1,36 – 3,49? I

2 = 0%) και DFS (HR, 1,94? 95% CI, 1.16- 3,24?. I

2 = 0%) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών

μεταβλητές

No. μελετών

No. των ασθενών

HR (95% CI)

I

2 (%)

OS

712.581,25 (1,07 – 1,47) 37.2AnalysisMultivariate36551.18 (0,90 – 1,54) 75.3Univariate31641. 55 (0,84 – 2,86) 0.0EthnicityAsian31832.36 (1,22 – 4,56) 0.0Non-Asian410751.23 (0,94 – 1,60) 44.3Cutoff & gt? 20% 35.861,40 (0,67 – 2,92) 63,2 & lt? 20% 35.411,29 (1,06 – 1,57) 0.0Follow -up (m) & gt? 60.410.751,21 (1,02 – 1,42) 44.3≤6031832.36 (1,22 – 4,56) 0.0Histological typeS46971.33 (1,10 – 1,61) 0.0C1373.62 (0,47 – 27,88) 0.0M25241.40 (0,54 – 3,59) 80,6 ηλικία (y) ≥6025051.00 (0,72 – 1,39) 9.4 & lt? 6.043.142,18 (1,36 – 3,49) 0.0

DFS

611.571,58 (1,00 – 2,49) 80.3AnalysisMultivariate25241.05 (0,51 – 2,18) 69.1Univariate31642.07 (1.35- 3.19) 0.0EthnicityAsian32131.94 (01/16 – 03/24) 0.0Non-Asian39441.38 (0,74 – 2,59) 91.0Cutoff & gt? 20% 35.861,28 (0,66 – 2,48) 74,5 & lt? 20% 35.411,83 (1,45 – 2,31) 0.0Follow-up (m ) & gt? 6.039.441,38 (0,74 – 2,59) 91.0≤6031831.94 (01.16 – 03.24) 0.0Histological typeS35661.83 (1,46 – 2,28) 0.0C1373.97 (0,60 – 26,19) 0.0M25241.05 (0,51 – 2,18) 69.1Age (y) ≥6025051.22 (0,49 – 3,08) 88,8 & lt? 6.031.831,94 (01.16 – 03.24) 0.0Table 2. Ενώσεις μεταξύ της έκφρασης ALDH και την πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών ομαδοποιούνται ανάλογα με το επιλεγμένο παράγοντες

OS, η συνολική επιβίωση.? DFS, ελεύθερη νόσου επιβίωση? ΥΕ, αναλογίες κινδύνου? CI, διαστήματα εμπιστοσύνης? S, ορώδες? C, σαφείς κυττάρων? Μ, αναμειγνύονται. CSV Λήψη CSV

ανάλυση προκατάληψη Δημοσίευση

Τα οικόπεδα χοάνη παρουσίασε καμία απόδειξη προφανούς σφάλματος δημοσίευσης για σπουδές σε ένα από τα δύο αποτελέσματα (Σχήμα 4 και Σχήμα 5). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για σημαντική προκατάληψη δημοσίευση στο OS (δοκιμή Begg, η P = 0,707? τεστ Egger, η P = 0,355) και DFS (δοκιμασία Begg, η P = 0,230? τεστ Egger, η P = 0,162). μελέτες

Η

ανάλυση ευαισθησίας

για να μετρήσει τα αποτελέσματα της σταθερότητας, μια ανάλυση ευαισθησίας, στην οποία μία μελέτη είχε διαγραφεί σε μια στιγμή, έγινε. Τα αποτελέσματα φαίνονται στο Σχήμα 6 και Σχήμα 7. Και οι δύο αντίστοιχες συγχωνευμένες ώρας OS και DFS δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας.

Η

Συζήτηση

Σύμφωνα με την υπόθεση CSC, μόνο ένα μικρό κλάσμα των κυττάρων, δηλαδή το ΚΕΠ, εντός ενός όγκου είναι πολυδύναμα και έχει την ικανότητα αορίστου πολλαπλασιαστικού δυναμικού που οδηγούν το σχηματισμό και την ανάπτυξη των όγκων [5]. Η πρώτη απόδειξη για την ύπαρξη των ΚΕΠ προήλθε από οξεία μυελογενή λευχαιμία, στο οποίο ένα σπάνιο υποσύνολο περιλαμβάνει 0,01-1% του συνολικού πληθυσμού θα μπορούσε να επάγει λευχαιμία όταν μεταμοσχεύονται σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς [30]. Αυτή η έννοια συνέχεια επεκτάθηκε σε συμπαγείς όγκους. Το πρώτο στερεό κακοήθεια από τα οποία ταυτοποιήθηκαν και απομονώθηκαν CSCs ήταν ο καρκίνος του μαστού. Al-Hajj et al. περιγράφεται ένα CD44

+ CD24

– /χαμηλό πληθυσμό κυττάρων που εμπλουτίζεται σημαντικά για την ικανότητα των όγκων-κίνηση [31]. Υπάρχει τώρα αυξανόμενα στοιχεία για CSCs σε μια ποικιλία στερεών όγκων. Αυτό το νέο πρότυπο έχει αξιοσημείωτη συνέπειες για τη θεραπεία του καρκίνου, διότι δείχνει ότι οι τρέχουσες θεραπείες μας είναι πιο επιτυχής στην εξάλειψη της μη-ΚΕΠ από ΚΕΠ [32,33]. Κατά συνέπεια, ο καθαρισμός και ο χαρακτηρισμός του ΚΕΠ θα μπορούσε να οδηγήσει στην αναγνώριση των καλύτερων στόχους για θεραπευτική παρέμβαση.

Ένας αριθμός δεικτών επιφανείας κυττάρων και τη λειτουργία έχουν αποδειχθεί χρήσιμες για την απομόνωση των υποσυνόλων εμπλουτισμένα για ΚΕΠ, συμπεριλαμβανομένων των CD133, CD44, CD24, CD90, επιθηλιακά μόριο κυτταρικής προσκόλλησης (EpCAM), και ΑΤΡ-σύνδεσης Β5 κασέτα ( ABCB5), κυτοσολικό ένζυμο αποτοξίνωση ALDH καθώς και Hoechst 33342 αποκλεισμό από τα κύτταρα πλευρά πληθυσμού [7]. Μεταξύ αυτών των δεικτών, ΑΙ_ϋΗ ήταν ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο δείκτη για την απομόνωση CSCs σε μια σειρά από συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών [8-14,19,20]. Επιπλέον, η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ αναφέρθηκε ότι σχετίζεται με κακή πρόγνωση στον καρκίνο του μαστού [8,34-36].

Αν και υψηλή έκφραση δεικτών CSC θεωρούνται συνήθως ως πρόγνωση της κακής έκβασης, πολλές αντιφάσεις σε αυτό γενίκευση υπάρχουν σε δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με την υποτιθέμενη ΑΙ_ϋΗ CSC-δείκτη. 5 μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ είναι ένας προγνωστικός δείκτης για φτωχή πρόγνωση [20-24]. Ricci et al. δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALDH και την επιβίωση του καρκίνου των ωοθηκών [26]. Ωστόσο, Chang et al. Βρέθηκε ότι υψηλό ποσοστό των κυττάρων που εκφράζουν ALDH συνδέθηκε με μεγαλύτερο συνολικό χρόνο επιβίωσης και το χρόνο επιβίωσης ελεύθερη νόσου [25]. Σε αντίθεση με τη λειτουργία του στον καρκίνο του μαστού, ΑΙ_ϋΗ ήταν μια ευνοϊκή προγνωστικός παράγοντας στον καρκίνο των ωοθηκών. Βρήκαν επίσης ότι η υψηλή έκφραση της ALDH συσχετίστηκε με πρώιμο στάδιο της νόσου. Επιπλέον, πολυπαραγοντική ανάλυση αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης έδειξε ότι το πρώιμο στάδιο της νόσου συσχετίστηκε ισχυρώς με τη μεγαλύτερη συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση.

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι εκτιμήσεις για τη σημασία της έκφρασης ALDH ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ σπουδές. Ωστόσο, βρήκαμε ότι υψηλά ALDH έκφραση συσχετίστηκε με κακή OS και DFS σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, αν και όχι σημαντική για DFS. Τα αποτελέσματα αυξάνουν την πιθανότητα ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο των ωοθηκών.

Στο καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλος της έκφρασης ALDH στον καρκίνο των ωοθηκών. ανάλυση υπο-ομάδα εντόπισε αρκετά σημαντικά ευρήματα. Ένα σημαντικό συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ ALDH και φτωχών OS και DFS όταν οι μελέτες που το σκορ αποκοπής σε & lt? 20%. Έχει αναφερθεί ότι ALDH έκφραση περιορίστηκε σε ένα μικρό υποπληθυσμό κυττάρων του όγκου. Στον καρκίνο του μαστού, ΑίϋΗ-θετικών κυττάρων που αντιπροσωπεύεται κατά μέσο όρο 5% των κυττάρων σε όγκους που εκφράζουν ALDH, το οποίο ήταν σύμφωνο με την ιδέα ότι τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα αποτελούν μειονότητα του πληθυσμού όγκου. Μόνο δύο από τους 481 όγκοι είχαν χρώση ΑΙ_ϋΗ στη συντριπτική πλειοψηφία του πληθυσμού κυττάρου [8]. Υποθέτουμε ότι όταν ο αποκοπής ήταν & gt? 20%, η πλειοψηφία των περιπτώσεων με υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ αποκλείστηκαν και ανέθεσε στην ομάδα της χαμηλής έκφρασης ALDH. ανάλυση υποομάδων ανά ιστολογικό τύπο έδειξε ότι η υψηλή έκφραση ΑΙ_ϋΗ ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή OS και DFS στο ορώδες καρκίνωμα των ωοθηκών. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας με βάση την περιφέρεια μελέτη αποκάλυψε ότι υψηλότερη έκφραση ΑΙ_ϋΗ συσχετίστηκε με κακή OS και DFS σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στην Ασία. Η διαπίστωση αυτή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού αριθμού των μελετών. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αξιολογηθεί κατά πόσον η προγνωστική ρόλο της ΑΙ_ϋΗ διαφέρει ανάλογα με την εθνικότητα του ασθενούς.

Υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί στη σημερινή μετα-ανάλυση. Πρώτον, ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται είναι σχετικά μικρή. Δεύτερον, η ετερογένεια βρέθηκε στην κύρια ανάλυση. Αυτό μπορεί να έχουν προκύψει από τα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ατόμων και των διαφόρων ιστολογικών τύπων καρκίνου των ωοθηκών. Επιπλέον, η μεθοδολογία για ανοσοϊστοχημεία θα μπορούσαν να επηρεάσουν ετερογένεια οφείλεται σε διάφορους ανίχνευση αντισωμάτων έναντι ALDH και στην εφαρμογή διαφορετικών τιμών αποκοπής για τον προσδιορισμό υψηλά επίπεδα ALDH. Τρίτον, ήμασταν σε θέση να εκτελέσει την ανάλυση μίας υποομάδας με βάση το στάδιο της νόσου, την ποιότητα, και ιστολογικός τύπος για την αξιολόγηση της συγκεντρώνονται HR για το OS και DFS, διότι διαφορετικά θέματα συμπεριλήφθηκαν σε κάθε μελέτη.

Εν κατακλείδι, βρήκαμε ότι τα υψηλά ΑΙ_ϋΗ έκφρασης μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών. Με βάση τα τρέχοντα ευρήματα, αξιολόγηση έκφρασης ALDH θα μπορούσε να παρέχει καλύτερη προγνωστικές πληροφορίες για τους ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και να χρησιμοποιηθεί ως ένα νέο θεραπευτικό στόχο. Περαιτέρω μελέτες κοόρτης μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για την επικύρωση των αποτελεσμάτων μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0081050.s001

(DOC)