Αφηρημένο

Ιστορικό

Για προχωρημένους καρκίνο του παγκρέατος, έχουν πολλά σχήματα έχουν σχέση με γεμσιταβίνη (G) ως πρότυπο βραχίονα σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Λίγες σχήματα έχουν άμεση σχέση με το άλλο σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές και τη σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ τους παραμένει ασαφής.

Μέθοδοι

Μια συστηματική ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε μέσω MEDLINE, EMBASE, Cochrane Κεντρικό Μητρώο από ελεγχόμενες μελέτες, και συνάντηση ASCO περιλήψεις μέχρι το Μάιο του 2013 για να προσδιορίσει τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που περιελάμβαναν προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος συγκρίνοντας τα ακόλουθα σχήματα: G, G + 5-φθοριοουρακίλη, G + capecitabine, G + S1, G + σισπλατίνη, G + οξαλιπλατίνη, G + erlotinib , G + ΝΑΒ-πακλιταξέλη, και FOLFIRINOX. Η συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη με 95% αξιόπιστη περιοχές εξήχθησαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Parmar. Ένα Bayesian πολλαπλές συγκρίσεις επεξεργασία έγινε για να συγκρίνετε όλα τα σχήματα ταυτόχρονα.

Αποτελέσματα

Είκοσι δύο μελέτες εντοπίστηκαν και 16 συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Διάμεση συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και τα ποσοστά ανταπόκρισης για το G όπλων από όλες τις μελέτες ήταν παρόμοια, γεγονός που υποδηλώνει καμία σημαντική κλινική ετερογένεια. Για τη συνολική επιβίωση, τα μικτά συγκρίσεις θεραπείας διαπίστωσε ότι η πιθανότητα που FOLFIRINOX ήταν το καλύτερο σχήμα ήταν 83%, ενώ ήταν 11% για την G + συλλαμβάνω-paclitaxel και 3% για το G + S1 και G + erlotinib, αντίστοιχα. Ο λόγος κινδύνου συνολικής επιβίωσης για FOLFIRINOX έναντι G + ΝΑΒ-paclitaxel ήταν 0,79 [0,50 – 1,24], χωρίς εμφανή διαφορά στην τοξικότητα. Οι αναλογίες κινδύνου από τις άμεσες συγκρίσεις κατά ζεύγη ήταν σύμφωνες με τις μικτές συγκρίσεις θεραπείας αποτελέσματα.

Συμπεράσματα

FOLFIRINOX φαίνεται να είναι η καλύτερη αγωγή για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος πιθανολογικά, με μια τάση προς βελτίωση της επιβίωσης, όταν σε σύγκριση με τα άλλα σχήματα με έμμεση συγκρίσεις

Παράθεση:. Chan K, Shah K, Lien Κ, Coyle D, Lam η, Ko YJ (2014) Μια Μπεϋζιανή μετα-ανάλυση των πολλαπλών συγκρίσεων Θεραπεία Συστηματική σχήματα για προχωρημένους Καρκίνος στο πάγκρεας. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10.1371 /journal.pone.0108749

Επιμέλεια: Jonathan R. Brody, Πανεπιστήμιο Τόμας Τζέφερσον, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15 Ιουλίου, 2014? Αποδεκτές: 25 Αυγ 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Οκτ, 2014

Copyright: © 2014 Chan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Keya Shah έχει διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και τους συντάκτες αυτού του χειρογράφου έχουν τα ακόλουθα ανταγωνιστικά συμφέροντα: Yoo-Joung Ko δήλωσε ότι έλαβε τη στήριξη της έρευνας και αμοιβές από την Sanofi-Aventis, και Celgene? Ωστόσο, ο ίδιος δεν έχει την κυριότητα των αποθεμάτων. Οι υπόλοιποι συγγραφείς δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα να δηλώσει. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η 4

ου κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και 5

ου στο Ηνωμένο Βασίλειο [1], [2], με τις περισσότερες περιπτώσεις να χαρακτηριστεί είτε ως μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο σε πρώτη παρουσίαση [3]. Όπως πιθανώς θεραπευτική χειρουργική εκτομή μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο σε 15-20% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος [4], ο στόχος της θεραπείας για την πλειονότητα των ασθενών αυτών είναι παρηγορητική στη φύση. Για περισσότερα από 15 χρόνια, το ισχύον πρότυπο περίθαλψης για προχωρημένη νόσο υπήρξε χημειοθεραπεία με gemcitabine μόνη της (G), αφού παρουσιάστηκε σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου φάσης ΙΙΙ (RCT) για να προσφέρει μεγαλύτερη ανακούφιση από τα συμπτώματα με μια μέτρια επιβίωσης 1-χρόνου πλεονέκτημα (18% έναντι 2%) σε σύγκριση με 5- φθοριοουρακίλη [5]. Από τότε, ένας αριθμός φάσης ΙΙ και τυχαιοποιημένες μελέτες III έχουν προσπαθήσει να βελτιώσουν την γεμσιταβίνη αντικαρκινική δραστικότητα μέσω συνενώσεων γεμσιταβίνης-based με κυτταροτοξικά και /ή παράγοντες στόχους, όπως καπεσιταβίνη, οξαλιπλατίνη, erlotinib, και σισπλατίνη [6] – [10] . Πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης σχέση με γεμσιταβίνη και μόνο για να gemcitabine συν ΝΑΒ-πακλιταξέλη (ΑΕΠ), και ένα συνδυασμό σχήμα χωρίς γκεμσιταμπίνης του φυλλινικού οξέος, φθοριοουρακίλη, υδροχλωρική ιρινοτεκάνη και οξαλιπλατίνη (FOLFIRINOX) [11], [12]. Η δίκη του G σε σχέση με το ΑΕΠ βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές αναλογίες κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ του συνδυασμού ΑΕΠ. Η ανάλυση ασφαλείας διαπίστωσε ότι η σοβαρή απειλητική για τη ζωή τοξικότητα δεν αυξήθηκε με το ΑΕΠ και ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αποδεκτό και διαχειρίσιμο. Έτσι, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το ΑΕΠ μπορεί να θεωρηθεί ως ένα νέο πρότυπο θεραπείας για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος [11]. Στη μελέτη FOLFIRINOX, η επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη στην ομάδα FOLFIRINOX, αλλά με αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι FOLFIRINOX πρέπει επίσης να θεωρείται ως επιλογή πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος? Ωστόσο, λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια, θα πρέπει να προορίζεται για ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών και με την κατάσταση καλή απόδοση [12]. Όχι σε εξέλιξη μελέτες συγκρίνουν άμεσα ΑΕΠ και FOLFIRINOX. Ενώ η προσθήκη αυτών των δύο σχήματα χημειοθεραπείας και τη βελτίωση τους στην επιβίωση αντιπροσωπεύουν σημαντική πρόοδο που σημειώθηκε πρόσφατα έναντι της μονοθεραπείας γεμσιταμπίνη, η πιο αποτελεσματική στρατηγική χημειοθεραπεία στην κλινική πράξη μένει να καθοριστεί.

Ως άμεση σύγκριση του συνδυασμού θεραπειών έχει δοκιμαστεί ως επί το πλείστον κατά γεμσιταβίνη μοναδικός παράγοντας όπως το βραχίονα ελέγχου στις περισσότερες κλινικές μελέτες, η σχετική αποτελεσματικότητα των διαφόρων σχημάτων παραμένει ασαφής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πολλαπλές συγκρίσεις θεραπεία (MTC) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συνθέσουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες που χρησιμοποιούν τόσο την άμεση (head-to-head) και έμμεσα (χρησιμοποιώντας ένα κοινό σύγκρισης) συγκρίσεις [13]. MTC είναι πολύτιμα εργαλεία που χρησιμοποιούνται συχνά από τους ιθύνοντες της υγειονομικής περίθαλψης, όπως το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Κλινικής Αριστείας και η Καναδική Υπηρεσία Ναρκωτικών και Τεχνολογίες στην Υγεία, όταν η χρήση τους κερδίζει ευρεία αποδοχή [14], [15].

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να εκτελέσει Bayesian ΥΜΕ, προκειμένου να προσδιοριστεί η πιο αποτελεσματική θεραπεία για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος, λαμβάνοντας υπόψη το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του κάθε σχήματος. Μέσα από την ανάλυση μας, ήμασταν σε θέση να επιτύχει αυτό το στόχο.

Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας μέσω του MEDLINE, EMBASE και Cochrane Centre Μητρώο ελεγχόμενη βάσεις δεδομένων Δοκιμές, καθώς και περιλήψεις ASCO συνάντηση μέχρι και 23 Μαΐου 2013. οι δοκιμές περιορίστηκαν σε θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Μελέτες περιορίστηκαν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) που χρησιμοποιείται για ένα από τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας: G, G + φθοριοουρακίλη (GF), G + capecitabine (GCAP), G + S1 (GS), G + σισπλατίνη (GCis), G + οξαλιπλατίνη (ΟΟχ), G + erlotinib (GE), το ΑΕΠ, και FOLFIRINOX. Αυτά τα σχήματα έχουν προσδιοριστεί εκ των προτέρων από τους συγγραφείς, καθώς είναι κλινικά τα πιο συχνά θεωρούνται θεραπείες για τον προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος με προηγούμενες μελέτες που προτείνουν τα πιθανά οφέλη για τους ασθενείς. Τα αποτελέσματα των τόκων που περιλαμβάνονται OS, επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), και βαθμού 3/4 τοξικότητα. Τυχαιοποιημένες μελέτες που δεν περιλαμβάνουν ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος αποκλείστηκαν. Μη τυχαιοποιημένες μελέτες και εκείνων που αφορούν άλλες κακοήθειες, όπως νευροενδοκρινείς όγκους ή λέμφωμα, αποκλείστηκαν. Μελέτες που συνέκριναν την ακτινοθεραπεία, ορμονικές, ή γονιδιακή θεραπεία, και εκείνοι σύγκριση χημειοθεραπεία για την απουσία θεραπείας (βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα) αποκλείστηκαν. Δεν επιβλήθηκαν γλώσσα περιορισμούς. Τα άρθρα που δεν ήταν ελεύθερα στη διάθεσή μας ζητήθηκαν από τους συγγραφείς.

Screening

Δύο ανεξάρτητοι συγγραφείς εξέτασαν τα αποτελέσματα της αναζήτησης βιβλιογραφίας και περιλαμβάνονται μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας προδιαγεγραμμένη. Όταν εκθέσεις επικαλύπτονται ή έχουν αναπαραχθεί, διατηρήσαμε τη μελέτη με τα πιο πρόσφατα στοιχεία που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη μετα-ανάλυση. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση ή από τρίτο συγγραφέα. Η επισκόπησή μας έχει αναφερθεί, χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές για την υποβολή εκθέσεων PRISMA (Checklist S1)

Αφαίρεση Δεδομένων και Ανάλυση

Τα δεδομένα που καταγράφονται περιλαμβάνονται τα εξής:. πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τοποθεσία μελέτη, αγωγές που συγκρίνονται, τον αριθμό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε ομάδα θεραπείας, η μέση ηλικία των ασθενών, το ποσοστό των ασθενών με κατάσταση απόδοσης του ECOG 0, 1, ή 2 και το ποσοστό των ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή προχωρημένη νόσο, αντίστοιχα καταγράφηκε (Παράρτημα S1 και S2). Οι θεραπείες ταξινομούνται σε κατηγορίες με βάση το σχήμα: G, GF, GCAP, GS, GCis, ΟΟχ, η GE, το ΑΕΠ, και FOLFIRINOX. Κίνδυνος αξιολόγηση προκατάληψη έγινε χρησιμοποιώντας τον κίνδυνο Cochrane του εργαλείου προκατάληψη [16]

Τα δεδομένα που εξάγονται από κάθε μελέτη περιλαμβάνονται τα εξής:. OS, PFS, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (OBRR), και η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών (εμπύρετη ουδετεροπενία, νευροπάθεια, κόπωση, και διάρροια) για όλες τις αγωγές χημειοθεραπείας. Αν μέσες τιμές για την PFS και OS ήταν διαθέσιμα, ήταν επίσης καταγράφονται. Αν οι HR για OS και PFS ήταν λεπτομερώς στη δημοσίευση, που εξήχθησαν άμεσα, μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) από Cox παλινδρόμησης. Διαφορετικά, HRs υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που περιγράφονται από Parmar et al [17]. Μια δίπλευρη ρ & lt? 0,05 αξία καταγράφηκε εφόσον διατίθενται για να προσδιοριστεί αν μια στατιστικά σημαντική διαφορά ανιχνεύθηκε μεταξύ των δύο σχημάτων που συγκρίνονται. Δύο ανεξάρτητοι συγγραφείς εξαγόμενα δεδομένα και αποκλίσεις εξετάστηκαν από το ένα τρίτο συγγραφέα για την επίτευξη συναίνεσης.

Στατιστική Ανάλυση

Κάναμε το πρώτο συγκρίσεις κατά ζεύγη των αγωγών από τις δοκιμές με βάση μόνο τις άμεσες αποδείξεις. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε MTC σε ένα Bayesian μοντέλο. Η MTC άμεσες και έμμεσες αποδείξεις για συγκεκριμένες συγκρίσεις ανά ζεύγη και επέτρεψε δεδομένων σε μια σειρά από αγωγές πρέπει να συγκρίνεται με ένα απλό δίκτυο. Bayesian μέθοδοι συνδυάζουν πιθανοτήτων, ως συνάρτηση των παραμέτρων με προηγούμενη κατανομή πιθανότητας με βάση την προηγούμενη γνώση, για να ληφθεί μια κατανομή μεταγενέστερη πιθανότητα των παραμέτρων [18]. Τα οπίσθια πιθανότητες να παρέχει ένα απλό τρόπο για να υπολογίσει την πιο αποτελεσματική θεραπεία σε περίπτωση απουσίας του head-to-head δοκιμές. Με τη γραφική αναπαράσταση των οπίσθιων πυκνότητες των άμεσων, έμμεσων, και οι εκτιμήσεις του δικτύου, οι άμεσες και έμμεσες αποδείξεις μπορούν να συνδυαστούν για να παρέχουν μια εκτίμηση του δικτύου και μια ενιαία μέγεθος της επίδρασης. Αυτό το μέγεθος της επίδρασης έχει αυξημένη ακρίβεια από ό, τι εκείνη των οποιονδήποτε τύπο μόνη απόδειξη. Η Bayesian προσέγγιση έχει υποστεί σημαντική ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια και είναι σε θέση να παρακολουθεί τη σύγκλιση στην οπίσθια διανομής και αντανακλούν την αβεβαιότητα στην εκτίμηση ετερογένεια, προσφέροντας σημαντικές βελτιώσεις σε σχέση με την frequentist τυχαίων δράσεων μοντέλο, το οποίο δεν μπορεί να εκτιμήσει ότι η αβεβαιότητα. Σε πιο πολύπλοκα δίκτυα, ιδίως εκείνες που αφορούν multi-ένοπλες δοκιμές, Bayesian προσεγγίσεις είναι πιο ανεπτυγμένες και πιο προσιτό από frequentist ομολόγους τους [18], [19].

Οι αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας Bayesian Markov Chain Monte-Carlo ( MCMC) δειγματοληψία στο πρόγραμμα WinBUGS, έκδοση 1.4.3 και αναφέρθηκαν σύμφωνα με την ποιότητα των εκθέσεων των μετα-αναλύσεις (QUOROM) και της Διεθνούς Εταιρείας για Pharmacoeconomics και τα αποτελέσματα της έρευνας (ISPOR) κατευθυντήριες γραμμές. Στο πρόγραμμα WinBUGS, 3 αλυσίδες ταιριάζει με 40.000 έγκαυμα-ins και 40.000 επαναλήψεις η κάθε μία. Αξιολόγηση της σύγκλισης έγινε με τη χρήση διαγνωστικών μοντέλο, όπως οικόπεδα ίχνος και τη στατιστική Brooks-Gelman-Rubin [20]. Μοντέλο ταιριάζει καθορίστηκε με βάση το κριτήριο της υπολειμματικής απόκλισης και αποκλίνουσα συμπεριφορά πληροφοριών (DIC) για κάθε μέτρο αποτελέσματος. Το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν για το OS, PFS, και OBRR επειδή η απομένουσα παραβατικότητας ήταν μικρότερος από τον αριθμό των αβίαστη σημεία δεδομένων και το κριτήριο πληροφορίες απόκλισης για κάθε ένα από αυτά τα μέτρα έκβασης ευνόησε αυτό το μοντέλο πάνω στο σταθερό μοντέλο εφέ. Σταθερά αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκαν στην αναφορά τοξικότητες, επειδή η απομένουσα απόκλισης και DIC ευνόησε αυτό το μοντέλο. Χρησιμοποιήσαμε τα ακόλουθα μη-ενημερωτική πριν κατανομές: ομοιόμορφη (0,2) για την τυπική απόκλιση του τυχαίου μοντέλου εφέ και κανονική (0, τ = 0,0001) για τον log [HR] s. Μη ενημερωτικό priors χρησιμοποιήθηκαν επειδή αυτό επέτρεψε τα δεδομένα δοκιμής για την ενημέρωση των αποτελεσμάτων, παρά να αφήνει έντονη priors υπαγορεύουν τα αποτελέσματα.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν OS και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν PFS και OBRR. OS και PFS συνοψίστηκαν ως log [HR], OBRR και τοξικότητες συνοψίστηκαν ως log [Λόγος Αποδόσεις]. Τα μεγέθη αποτέλεσμα που περιγράφεται με αξιόπιστες περιοχές 95% (CRS), αφού «αξιόπιστη» είναι καταλληλότερος όρος από την «εμπιστοσύνη» κατά τη διεξαγωγή Bayesian MTC. Συνοχή μεταξύ των άμεσων και έμμεσων αποδεικτικών στοιχείων αξιολογήθηκε συγκρίνοντας απευθείας ζεύγη εκτιμήσεις σύγκριση με τα αποτελέσματα που παράγονται στο MTC. Πιθανότητα κάθε σχήμα είναι το καλύτερο ανάμεσα σε όλες τις αγωγές υπολογίστηκαν με την κατάταξη των σχετικών αποτελεσματικοτήτων όλων των σχημάτων σε κάθε επανάληψη και στη συνέχεια υπολογίζοντας το ποσοστό κάθε σχήμα που κατέλαβε την πρώτη θέση σε όλες τις επαναλήψεις [21]. Προκειμένου να εκτιμηθεί η συγκρισιμότητα των περιελάμβανε μελέτες, μεταξύ μελετών ετερογένεια υπολογίστηκε και αναφέρθηκε με τη χρήση του I

2 στατιστικό στοιχείο? η τιμή της Ι

2 βρίσκεται μεταξύ 0% και 100%, όπου το 0% υποδηλώνει καμία παρατηρούμενη ετερογένεια και μεγαλύτερες τιμές δείχνουν αυξανόμενη ετερογένεια [17].

Με βάση τα αποτελέσματα HR της MTC, προσπαθήσαμε να προβάλει την επιβίωση των ασθενών που έλαβαν το καθένα από τα σχήματα και συνέκριναν τα αποτελέσματα με τη διάμεση OS της Γ Προβλεπόμενη διάμεση OS ήταν υπολογίζονται χρησιμοποιώντας μια διάμεση OS 5,65 μήνες για τα G, όπως αναφέρθηκε από Buris et al [5]. Επιβίωσης εκτιμήθηκε με βάση τα αποτελέσματα MTC και οι μέθοδοι που παρουσιάζονται από Altman και Andersen [22].

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης Λογοτεχνία

Το σχήμα 1 δείχνει ένα διάγραμμα ροής της διαδικασία επιλογής για τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση. 1269 μελέτες εντοπίστηκαν από την αναζήτηση βιβλιογραφίας, 386 μελέτες αποκλείστηκαν επειδή ήταν διπλότυπα, και 801 είχαν αποκλειστεί αφού οι περιλήψεις αναθεωρήθηκαν με βάση τις προκαθορισμένες κριτήρια. Από τις 82 μελέτες που υποβλήθηκαν σε πλήρη αναθεώρηση του κειμένου, 25 αποκλείστηκαν επειδή ήταν μια αφηρημένη ενός πλήρους περιλαμβάνονται μελέτης, οι 22 είχαν ένα διαφορετικό βραχίονα σύγκρισης, 4 ήταν δευτερογενείς αναλύσεις, 2 είχαν την ποιότητα των σπουδών ζωής, 2 συνενώθηκαν αναλύσεις, 1 μελέτη δεν ήταν τυχαιοποιημένη, 1 ήταν επανεξέταση, 1 ήταν μια μελέτη του καρκινικού δείκτη, 1 ήταν μια ανάλυση της ασφάλειας, και 1 μελέτη αποκλείστηκε επειδή ήταν αναδρομική. Είκοσι-δύο μελέτες εντοπίστηκαν να συμπεριληφθούν σε αυτήν την αναθεώρηση [6] – [12], [23] – [38]. 16 μελέτες, με τη συμμετοχή 5488 ασθενών τυχαιοποιημένη περιείχε επαρκή στοιχεία που πρέπει να περιλαμβάνονται στην ποσοτική σύνθεση (μετα-ανάλυση). Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση αποτελούνταν από 15 χειρόγραφα και 1 ASCO αφηρημένη συνάντηση, η οποία στη συνέχεια δημοσιεύτηκε ως πλήρες χειρόγραφο [38]. Η επακόλουθη δημοσίευση αναθεωρήθηκε και τα αποτελέσματα ελέγχθηκαν και βρέθηκαν να είναι πανομοιότυπα με τα αποτελέσματα που αναφέρονται στην αρχική αφηρημένη [11], [38].

Υπήρχαν 13 μελέτες που είχαν αποκλειστεί μετά την πλήρη επανεξέταση κειμένου για » άλλους «λόγους. Οι λόγοι είναι οι εξής: 4 ήταν δευτερογενείς αναλύσεις, 2 ήταν η ποιότητα των σπουδών ζωής, 2 συνενώθηκαν αναλύσεις, 1 μελέτη δεν ήταν τυχαιοποιημένη, 1 ήταν επανεξέταση, 1 ήταν μια μελέτη του καρκινικού δείκτη, 1 ήταν μια ανάλυση της ασφάλειας, και 1 μελέτη αποκλείστηκε επειδή ήταν αναδρομική.

η

Quality Study

Μια περίληψη του κινδύνου της προκατάληψης για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη μπορεί να βρεθεί στα παραρτήματα S14 και S15. Όλα περιλαμβάνονται μελέτες τυχαιοποιήθηκαν και 12 από τις 16 μελέτες που ακολούθησαν ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ελαχιστοποιώντας έτσι μεροληψία επιλογής και προκατάληψη τριβή, αντίστοιχα. Μόνο μία μελέτη είχε εκτυφλωτική των ασθενών και του προσωπικού. Αν και τύφλωση των αξιολογητών αποτέλεσμα δεν αναφέρεται ρητά, 13 μελέτες είχαν OS ως το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το οποίο δεν θα πρέπει να επηρεάζεται από τον αξιολογητή αποτέλεσμα. Συνεπώς, υπάρχει μικρός κίνδυνος πόλωσης ανίχνευση σε αυτές τις μελέτες. Κατανομή απόκρυψη δεν αναφέρθηκε σε καμία από τις μελέτες, έτσι ώστε κάποια πιθανή προκατάληψη επιλογής μπορεί να είναι παρόντες.

Δίκη Χαρακτηριστικά

Τα σχήματα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται στις περιλαμβάνονται μελέτες ήταν G εναντίον GF (τρεις μελέτες ), G έναντι GCAP (τρεις μελέτες), G έναντι GS (τρεις μελέτες), G έναντι GCis (επτά μελέτες), G έναντι ΟΟχ (δύο μελέτες), G έναντι της GE (μία μελέτη), G έναντι FOLFIRINOX (μία μελέτη), GCAP + ΟΟχ (μία μελέτη), και G + ΑΕΠ (μία μελέτη). Το δίκτυο στρατηγική θεραπείας παρουσιάζεται στο Σχήμα 2. Όλα τα πειράματα που περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση που αναφέρθηκαν διάμεση PFS και OS. Δεν υπήρξε καμία σημαντική κλινική ετερογένεια μεταξύ των μελετών με βάση τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τα αποτελέσματα στο σκέλος αναφοράς G (διάμεση PFS = 3 έως 4 μήνες, η διάμεση OS = 6-7 μήνες) (Παράρτημα S3).

Αριθμοί αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των μελετών που συγκρίνουν τα συνδεδεμένα σχήματα? παρενθέσεις αντιπροσωπεύουν τον αριθμό που περιλαμβάνεται στην ποσοτική ανάλυση.

Η

Σύγκριση Σχήματα

Τα αποτελέσματα αξιολογούνται σε όλες τις μελέτες ήταν OS, PFS, OBRR, και τον αριθμό της τοξικότητας που σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες . Από τις 16 μελέτες που συνέκριναν διαφορετικά σχήματα, επτά βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο λειτουργικό σύστημα βασισμένο σε άμεσες αποδείξεις μόνο (Σχήμα 3). Αυτές οι επτά μελέτες συνέκριναν G μόνη της σε ένα διαφορετικό θεραπευτικό σκέλος. Άμεσες συγκρίσεις ανιχνεύθηκε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στο λειτουργικό σύστημα με το ΑΕΠ σε σχέση με το G (HR = 0,72, [95% CR 0,62 – 0,84]), GCAP έναντι G (HR = 0,86, [0,75 – 0,98]), η GE έναντι G (HR = 0,82, [0,69 – 0,97]), FOLFIRINOX έναντι G (HR = 0,57, [0,45 – 0,72]), ΟΟχ έναντι G (HR = 0,87, [0,76 – 0,98]), και GS έναντι G (HR = 0,80, [0,66 – 0,96 ]). Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να φανεί στο Σχήμα 3. Στατιστική ετερογένεια (Ι

2 & gt? 35%) βρέθηκε μόνο για τις συγκρίσεις των GCis έναντι G (επτά μελέτες, I

2 = 64%) και GF έναντι G (τρία μελέτες, Ι

2 = 62%) για το OS. Οι άμεσες συγκρίσεις για το PFS με I

2 Οι τιμές που φαίνονται στο Παράρτημα S4.

οικόπεδο Δάσος δείχνει αναλογία συγκρίσεις κινδύνου με 95% CI για τη συνολική επιβίωση (OS) από μετα-αναλύσεις άμεσες συγκρίσεις μεταξύ των διαφόρων συνδυασμών της γεμσιταβίνης (GEM), γεμσιταμπίνη + φθοριοουρακίλη (GF), γεμσιταμπίνη + συλλαμβάνω-πακλιταξέλη (ΑΕΠ), γεμσιταμπίνη + capecitabine (GCAP), γεμσιταμπίνη + σισπλατίνη (GCis), γεμσιταμπίνη + erlotinib (GE), FOLFIRINOX, γεμσιταμπίνη + οξαλιπλατίνη (ΟΟχ ), και G + S1 (GS). I

2 τιμές υποδηλώνουν στατιστική ετερογένεια, όπου το 0% υποδεικνύει μη παρατηρούμενης ετερογένειας και μεγαλύτερες τιμές δείχνουν αυξανόμενη ετερογένεια (17).

Η

Μέσω Bayesian MTC, οι συγκρίσεις HR μας έγιναν από OS (Σχήμα 4 ) και PFS (Παράρτημα S5) να συγκρίνει όλες τις αγωγές ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα της MTC ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άμεσες συγκρίσεις κατά ζεύγη (προσάρτημα S9). Για λειτουργικό σύστημα, τα αποτελέσματα της Bayesian MTC διαπίστωσε ότι η πιθανότητα ότι FOLFIRINOX ήταν το καλύτερο σχήμα ήταν 83%, ενώ ήταν 11% για το ΑΕΠ και 3% για GS και της GE, αντίστοιχα. Για PFS, η Μπεϋζιανή MTC βρήκε μια πιθανότητα 80% ότι FOLFIRINOX ήταν το καλύτερο σχήμα. Το Σχήμα 5 δείχνει τις πιθανότητες του κάθε θεραπευτική αγωγή είναι η καλύτερη από την άποψη της OS. Οι πιθανότητες για PFS μπορεί να δει κανείς στο Παράρτημα S6.

Διάμεση τιμές που δίνονται με 95% αξιόπιστες περιοχές. αναλογίες κινδύνου (HR) εκφράζεται ως πειραματική έναντι του ελέγχου. G, gemcitabine? GF, γεμσιταμπίνη + φθοριοουρακίλη? GCAP, γεμσιταμπίνη + capecitabine? GOx, γεμσιταμπίνη + οξαλιπλατίνη? GCis, γεμσιταμπίνη + σισπλατίνη? FOLFIRINOX? GE, γεμσιταμπίνη + erlotinib? GS, γεμσιταμπίνη + S1? ΑΕΠ, γεμσιταμπίνη + συλλαμβάνω-πακλιταξέλη

Η

G, gemcitabine.? GF, γεμσιταμπίνη + φθοριοουρακίλη? GCAP, γεμσιταμπίνη + capecitabine? GOx, γεμσιταμπίνη + οξαλιπλατίνη? GCis, γεμσιταμπίνη + σισπλατίνη? FOLFIRINOX? GE, γεμσιταμπίνη + erlotinib? GS, γεμσιταμπίνη + S1? ΑΕΠ, γεμσιταμπίνη + συλλαμβάνω-paclitaxel.

Η

Το επόμενο καλύτερο σχήματα σύμφωνα με τις υπολογισμένες πιθανότητες είναι το ΑΕΠ, η GE, και GS. Το HR OS για FOLFIRINOX έναντι GS ήταν 0,72 [0,48 – 1,11], FOLFIRINOX έναντι του ΑΕΠ ήταν 0,79 [0,50 – 1,24], και FOLFIRINOX έναντι της GE ήταν 0,70 [0,44 – 1,10], όπου οι HRs δίνεται με 95% ΗΣΚ. Το HR PFS για FOLFIRINOX έναντι GS ήταν 0,78 [0,47 – 1,40], FOLFIRINOX έναντι του ΑΕΠ ήταν 0,68 [0,37 – 1,27], και FOLFIRINOX έναντι της GE ήταν 0,61 [0,33 – 1,15].

Πρόβλεψη επιβίωσης εκτιμήθηκαν συγκρίνοντας καθένα θεραπευτική αγωγή που G. Το προβλεπόμενο διάμεσο OS κυμάνθηκε από 5,8 μήνες για τους GCis και 9,9 μήνες για τους FOLFIRINOX (βλέπε πίνακα 1). Ο αριθμός που απαιτείται για τη θεραπεία (ΝΝΤ) στους 6 μήνες και 1 έτος σε σχέση με το G έχουν δειχθεί στον Πίνακα 1. Το ΝΝΤ στις 1 κυμαίνεται χρόνου από 5 για FOLFIRINOX σε 146 για GCis. Οι εκτιμήσεις αυτές θα είναι χρήσιμες στην κλινική λήψη αποφάσεων και την παροχή πληροφοριών στους ασθενείς.

Η

αναλογία Αποδόσεις (OR) συγκρίσεις έγιναν από OBRR (Παράρτημα S7) να συγκρίνει όλες τις αγωγές ταυτόχρονα. Η Bayesian MTC βρήκε μια πιθανότητα 58% ότι FOLFIRINOX είναι το καλύτερο σχήμα από την άποψη της OBRR, ενώ ήταν 33% και 8% για το ΑΕΠ και GS αντίστοιχα. Η OBRR HR [95% CR] για FOLFIRINOX έναντι του ΑΕΠ είναι 1,59 [0,74 – 2,94]. Οι πιθανότητες που κάθε θεραπευτική αγωγή είναι η καλύτερη από την άποψη της OBRR φαίνονται στο Παράρτημα S8.

Οι τοξικότητας που σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία και του βαθμού 3/4 κόπωση, νευροπάθεια, και διάρροια, καθώς αυτά είναι τα πιο κλινικά σχετικές τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία. ΕΑΠ με ​​95% CR που αναφέρθηκαν για κάθε σύγκριση με επαρκή άμεσα αποδεικτικά στοιχεία για να κάνουν εκτιμήσεις για το δίκτυο (Παραρτήματα S10, S11, S12, S13 και). Με βάση τη δοκιμαστική συγκρίσεις, δεν υπήρχε εμφανής διαφορά στην τοξικότητα για FOLFIRINOX και ΑΕΠ. Οι πρώτες αριθμοί τοξικότητας από κάθε περιλαμβάνεται μελέτη μπορεί να βρεθεί στο Παράρτημα S3.

Κατά τη σύγκριση των άμεσων ζεύγη συγκρίσεις με τα αποτελέσματα που προκύπτουν από το ΥΜΕ, βρήκαμε ότι τα αποτελέσματα είναι συνεπή (Παράρτημα S9).

Συζήτηση

Βασικά Ευρήματα και επιπτώσεις

με βάση την ανάλυση τόσο της άμεσες αποδείξεις και MTC, FOLFIRINOX είχε την υψηλότερη πιθανότητα να είναι το καλύτερο σχήμα από την άποψη τόσο OS (83 %) και PFS (80%). Στη μελέτη μας, επιλέγονται οι συγκρίσεις των FOLFIRINOX με τις αγωγές που είχαν οι επόμενες υψηλότερες πιθανότητες διεξήχθησαν επίσης. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν περαιτέρω αποδείξεις, αν και έμμεση, ότι FOLFIRINOX μπορεί να είναι η πιο αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή για τη θεραπεία του προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος. Αν και αυτή η μετα-ανάλυση επιτρέπει συγκρίσεις δίκτυο FOLFIRINOX με άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα, περαιτέρω μεγάλες προοπτικές μελέτες με FOLFIRINOX και τα άλλα σχήματα, ειδικά το ΑΕΠ, θα ήταν ιδανικό να γίνει για να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα.

Για τα τελευταία 15 χρόνια, η μονοθεραπεία γεμσιταμπίνη έχει το πρότυπο της φροντίδας σε πολλές χώρες για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παγκρέατος με βάση μέτρια κλινική αποτελεσματικότητα της. Αν και το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου και της επιβίωσης όφελος της γεμσιταβίνης είναι μέτρια, ευνοϊκό προφίλ τοξικότητας του και την ευκολία της διοίκησης οδήγησε στην ευρεία διάδοση και συνέχιση της χρήσης. Πολλές μελέτες έχουν προσπαθήσει να βελτιώσουν σχετικά με την αποτελεσματικότητα της γεμσιταβίνης με την προσθήκη είτε ένα άλλο χημειοθεραπευτικό παράγοντα ή έναν παράγοντα στόχο. Ωστόσο, η συντριπτική πλειοψηφία των μελετών φάσης III διεξάγεται σε αυτή τη ρύθμιση έχουν αξιοσημείωτα αρνητικές με την εξαίρεση της προσθήκης της erlotinib και πιο πρόσφατα, συλλαμβάνω-paclitaxel [38], [39]. Αν και η μελέτη γεμσιταμπίνη και erlotinib έδειξε στατιστικά σημαντική συνολική όφελος στην επιβίωση υπέρ του συνδυασμού, η μέτρια βελτίωση στην επιβίωση και την υψηλότερη τοξικότητα πιθανόν να επηρεάστηκαν μια πιο ευρεία υιοθέτηση αυτού του σχήματος.

Επιπλέον, ένας πληθυσμός με βάση μελέτη που διεξήχθη το 2012 εξέτασε την ανοχή και την αποτελεσματικότητα των FOLFIRINOX σε τρία θεσμικά όργανα [40]. Η διάμεση PFS και OS αναφέρθηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν 7,5 και 13,5 μήνες αντίστοιχα [40]. Η PFS και OS από τη μελέτη αυτή ήταν πράγματι υψηλότερες από εκείνες από την κεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη από Conroy et al [12]. Ωστόσο, αυτό μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι η πληθυσμιακή μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με όλα τα στάδια του καρκίνου του παγκρέατος, ενώ η μελέτη Conroy εγγράφονται μόνο εκείνα με μεταστατική νόσο [12], [40]. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η παρατηρηθείσα συχνότητα της εμπύρετης ουδετεροπενίας σε μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό ήταν 4,9%, το οποίο είναι παρόμοιο με το ποσοστό που παρατηρήθηκε στη μελέτη Conroy (5,4%), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής μπορεί να γενικευθούν σε μια ανεξέλεγκτη ρύθμιση. Αυτή η μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό συμπέρασμα ότι FOLFIRINOX ήταν κλινικά αποτελεσματική στη θεραπεία του προχωρημένου παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος και ότι το προφίλ τοξικότητας της αγωγής δεν υπερβαίνει τα οφέλη από την άποψη της OBRR και επιβίωση [12], [40]. Παρά το γεγονός ότι FOLFIRINOX καταδεικνύει την καλύτερη συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, σύμφωνα με τον μεγάλο δοκιμή φάσης ΙΙΙ [12], είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό το σχήμα έχει υψηλότερο προφίλ τοξικότητας. Κατά τη σύγκριση των προφίλ ασφαλείας των FOLFIRINOX και ΑΕΠ από δύο ξεχωριστές κλινικές δοκιμές, το ποσοστό της εμπύρετης ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRINOX ήταν 5,4% [12], ενώ ήταν 3% στην ομάδα του ΑΕΠ [11]. G-CSF χορηγήθηκε σε 42,5% των ασθενών που έλαβαν FOLFIRINOX [11] και στο 26% των ασθενών που έλαβαν ΑΕΠ [12]. Επιπλέον, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η μελέτη FOLFIRINOX αποκλείεται ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών και τα άτομα με μια κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 2. Ως εκ τούτου, FOLFIRINOX μπορεί να είναι πιο δύσκολο να συνταγογραφούν στους ηλικιωμένους ή αδύναμους ασθενείς και πρέπει να δίνεται προσοχή στην αυτές οι περιπτώσεις. Οι τρέχουσες προοπτικές μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό που διεξάγονται για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των FOLFIRINOX εκτός των κλινικών δοκιμών, η οποία θα παράσχει περαιτέρω πραγματική εμπειρία της ζωής της αγωγής. Επιπλέον, υπάρχουν πληθυσμιακές μελέτες διεξάγονται για να αξιολογηθεί το όφελος επιβίωσης και την τοξικότητα του ΑΕΠ, ώστε η περαιτέρω έρευνα θα πρέπει να γίνει προκειμένου να συγκρίνουν FOLFIRINOX με το ΑΕΠ στην κλινική πράξη.

Πλεονεκτήματα και Περιορισμοί

υπάρχουν μια σειρά από πλεονεκτήματα του τρέχοντος MTC. Για παράδειγμα, μια ολοκληρωμένη και ισχυρή στρατηγική αναζήτησης χρησιμοποιήθηκε, με δεδομένα που προέρχονται από δύο συγγραφείς ανεξάρτητα για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια. Παρά το γεγονός ότι MTC επιτρέπουν έμμεσες συγκρίσεις πρέπει να γίνουν, αυτές οι έμμεσες εκτιμήσεις μπορεί να επηρεαστεί από τους πιθανούς προκαταλήψεις και αβεβαιότητες. σύγκριση πολλαπλών επεξεργασία μετα-ανάλυση θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και συγκεκριμένα, οι βασικές υποθέσεις της ομοιογένειας και της συνέπειας των σπουδών σε όλο το δίκτυο θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή. Στη μελέτη μας, η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν πράγματι αξιολογηθεί και αναφερθεί με τη χρήση I

2 τιμές. Αν και μερικοί ετερογένεια σημειώθηκε κατά τη σύγκριση της GCis έναντι G και GF έναντι G, όλες οι μελέτες στον περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τα αποτελέσματα στον βραχίονα αναφοράς G (διάμεση PFS = 3-4 μήνες, διάμεση τιμή OS = 6-7 μήνες). Οι HRs από τις άμεσες συγκρίσεις ανά ζεύγη και το ΥΜΕ συγκρίθηκαν επίσης και βρέθηκε να είναι συνεπής (Παράρτημα S9). Ένας περιορισμός της ανάλυσής μας ήταν ο μικρός αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται οποία είναι μια αντανάκλαση του τοπίου της ιατρικά στοιχεία. Για πολλές από τις συγκρίσεις, δεδομένα που προέρχονται από μία μόνο μελέτη, ώστε τυχόν προκαταλήψεις ή περιορισμούς από την εν λόγω μελέτη ήταν πιο πιθανό να επηρεάσουν τα συμπεράσματα που συνάγονται από το ΥΜΕ. Ένας άλλος περιορισμός αυτής της μεθόδου είναι ότι βασίζεται σε δημοσιευμένα δεδομένα της ομάδας, παρά μεμονωμένες πληροφορίες για τον ασθενή. Ατομικά στοιχεία του ασθενούς μπορεί να επιτρέψει για περισσότερα πρότυπα για να δει από την άποψη των παραγόντων κινδύνου, ωστόσο, θα εξακολουθούν να παραμένουν δύσκολο να γίνει ισχυρή συμπεράσματα σε ένα τόσο πολύπλοκο δίκτυο των θεραπειών.

Τόσο η FOLFIRINOX και συλλαμβάνω-πακλιταξέλη δοκιμές περιλαμβάνονται μόνο εκείνοι οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, σε αντίθεση με τις άλλες μελέτες συνδυασμού gemcitabine, η οποία εγγράφονται τόσο μεταστατικών και τοπικά προχωρημένο παγκρεατικό ασθενείς. Ένας από τους λόγους πίσω από αυτή την αλλαγή στο προφίλ της προηγμένης παγκρέατος μελέτες ασθενών, ήταν οι συστάσεις της ομάδας εμπειρογνωμόνων συγκλήθηκε το 2009 από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ με βάση τα καλά που περιγράφονται διαφορές στην επιβίωση μεταξύ εκείνων με τοπικά προχωρημένη και μεταστατική νόσο . Δυστυχώς, αυτή η διαφορά στον πληθυσμό των ασθενών σε όλες τις μελέτες που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας δεν θα μπορούσε να εξηγηθεί. Ωστόσο, δεδομένου ότι η συμπερίληψη του τοπικά προχωρημένου ασθενών τείνει να μεγεθύνει τη συνολική και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη, δεν αναμένει ότι αυτή η διαφορά στους ασθενείς που περιλαμβάνονται στις μελέτες να επηρεάσουν σημαντικά τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν μας.

Όπως τυχαιοποιημένες μελέτες απευθείας σύγκρισης FOLFIRINOX και το ΑΕΠ, ή με άλλα υπάρχοντα σχήματα είναι απίθανο να διεξαχθεί σε προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος στο μέλλον λόγω δύο εμπορικών και επιστημονικούς λόγους, έμμεσες συγκρίσεις, όπως η δική μας μπορεί να αντιπροσωπεύει το καλύτερο δυνατό επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων ως προς το ποια θεραπευτική αγωγή είναι η καλύτερη. Τέτοια έμμεση απόδειξη μπορεί ακόμα στην πραγματικότητα να είναι κατατοπιστική όσον αφορά τόσο την κλινική και την πολιτική διαδικασία λήψης αποφάσεων.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυσή μας αναθεωρούνται και ανέλυσε την υπάρχουσα υψηλής ποιότητας στοιχεία για τη θεραπεία προχωρημένο παγκρέατος καρκίνο σε MTC, τα οποία βοηθούν να συνθέσουν στοιχεία και μπορεί να ενημερώσει τη λήψη αποφάσεων εν απουσία άμεσης ζεύγη συγκρίσεις. Με βάση την MTC μας, FOLFIRINOX φαίνεται να είναι η πιο αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή, ωστόσο, άμεσες συγκρίσεις κατά ζεύγη είναι δικαιολογημένη για την αντιμετώπιση οριστικά. Υφιστάμενες αβεβαιότητες της σχετικής αποτελεσματικότητας των FOLFIRINOX, καθώς και οι πιθανές τοξικότητες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις δείχνουν ότι απαιτούνται περαιτέρω κλινικές δοκιμές και διαχρονικές μελέτες που απαιτούνται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Παράρτημα S1.

Συνοπτικός πίνακας των χαρακτηριστικών δίκη που περιλαμβάνονται στην συστηματική ανασκόπηση και ποσοτική σύνθεση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s001

(TIFF)

Παράρτημα S2.

Μελέτες εντοπίστηκαν μέσω της αναζήτησης λογοτεχνίας. Η γεωγραφική θέση του θεσμού της πρωτοβάθμιας ερευνητή περιγράφεται στην περίπτωση που έχει καθοριστεί καμία θέση μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s002

(DOCX)

Παράρτημα S3.

αντληθέντα δεδομένα για την PFS, OS, OBRR και παρενέργειες (εμπύρετη ουδετεροπενία, νευροπάθεια, κόπωση, διάρροια), για κάθε σχετική όπλα αναφοράς από τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτήν την αναθεώρηση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749 .s003

(DOCX)

Παράρτημα S4.

Δάσος αναλογία οικοπέδου δείχνει κινδύνου συγκρίσεις με 95% CI για PFS από μετα-αναλύσεις άμεσες συγκρίσεις μεταξύ των διαφόρων συστημικών αγωγές για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s004

(TIFF )

Παράρτημα S5.

κινδύνου αναλογία συγκρίσεις των PFS από το δίκτυο μετα-ανάλυση. Μέσες τιμές δίνονται με 95% αξιόπιστες περιοχές. HR εκφράζεται ως πειραματική έναντι του ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s005

(TIFF)

Παράρτημα S6.

Πιθανότητες ότι κάθε θεραπευτική αγωγή είναι η καλύτερη βάση για PFS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s006

(TIFF)

Παράρτημα S7. Ειδήσεις, Live αναλύσεις αναλογία συγκρίσεις ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης.