Αφηρημένο

Στόχος

ερευνούμε το προγνωστικό ρόλο της αναλογίας προ-μεταχείριση μεταξύ τύπου 1 (Μ1) και τύπου 2 (M2) σχετίζονται με τον όγκο μακροφάγα (ΤΑΜ) σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (LACC) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με chemoradiation (CT /RT).

Μέθοδοι

84 διαδοχικούς LACC ασθενείς που έλαβαν σισπλατίνη με βάση CT /RT για μια συνολική δόση των 50,0 Gy, που ακολουθείται από ριζική χειρουργική αναλύθηκαν. Διπλή χρώση ανοσοϊστοχημείας του CD163 /p-STAT, CD68 /pSTAT1, CD163 /c-MAF, και CD68 /c-MAF πραγματοποιήθηκε σε δείγματα όγκων που λαμβάνονται κατά τη στιγμή της διάγνωσης. ΤΑΜ με CD163 + pSTAT1 + ή CD68 + pSTAT1 + ορίστηκαν Μ1? CD163 + c-MAF + ή CD68 + c-MAF + ορίζεται το φαινότυπο Μ2. Ο αριθμός των κυττάρων Μ1 και Μ2 μετρήθηκε σε χαμηλή μεγέθυνση μέσω της αξιολόγησης για κάθε περίπτωση, η ίδια περιοχή του όγκου. Η αναλογία μεταξύ Μ1 και Μ2 (Μ1 /Μ2) τελικά υπολογίστηκε.

Αποτελέσματα

Κατά τη διάγνωση, παρατηρήσαμε μια άμεση συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων και των ΤΑΜ (p-value = 0.001). Οι ασθενείς με υψηλό M1 /​​M2 παρουσίασαν συχνότερα πλήρης παθολογική απόκριση (δεν υπολειπόμενο όγκο) για CT /RT, σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλή M1 /​​M2 (55,0% έναντι 29,5%? P-value = 0,029). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση M1 /​​M2 (OR = 2.067? P-value = 0,037) αναδείχθηκε ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της παθολογικής απάντηση CT /RT. Οι γυναίκες με υψηλά M1 /​​M2 έδειξε μεγαλύτερη 5-ετών ελεύθερη νόσου (67,2% Vs. 44,3%? P-value = 0,019), και 5-ετών Συνολικά (69,3% Vs. 46,9%? P-value = 0,037) επιβίωσης , σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλή M1 /​​M2. Η παρουσία ενός υψηλού δείκτη Μ1 /Μ2 συσχετίστηκε ανεξάρτητα με δυσμενές αποτέλεσμα επιβίωσης σε πολυπαραγοντική ανάλυση.

Συμπεράσματα

πόλωση του ΤΑΜ προς ένα φαινότυπο Μ2, όπως αντανακλάται από ένα κατώτερο M1 /​​M2 αναλογία, είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της κακής απάντηση CT /RT, και μικρότερη επιβίωση σε LACC

Παράθεση:. Petrillo Μ, Zannoni GF, Martinelli Ε, Pedone Anchora L, Ferrandina G, Tropeano G, et al. (2015) Πόλωση της σχετιζόμενης με τον όγκο μακροφάγα προς M2 φαινοτύπου συσχετίζεται με μικρή ανταπόκριση στη Chemoradiation και μειωμένη επιβίωση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. PLoS ONE 10 (9): e0136654. doi: 10.1371 /journal.pone.0136654

Επιμέλεια: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu », Ιταλία

Ελήφθη: 3η, Δεκεμβρίου 2014? Αποδεκτές: 6 του Αυγούστου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 3 Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Petrillo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παρά τις σχετικές επιτεύγματα στον τομέα της πρωτοβάθμιας και δευτεροβάθμιας πρόληψης, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας εξακολουθεί να αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή κακοήθεια σε νεαρές γυναίκες [1]. Επιπλέον, ακόμη και στις ανεπτυγμένες χώρες, το ποσοστό των ασθενών με τοπικά προχωρημένη νόσο παρέμεινε σταθερή κατά την τελευταία δεκαετία [2]. Από θεραπευτική άποψη, αποκλειστικές ταυτόχρονη chemoradiation (CT /RT) έχει αναγνωριστεί ως το πρότυπο θεραπείας για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (LACC) [3-8]. Από την άλλη πλευρά, άλλα δοκιμαζόμενα στρατηγικές που απασχολούν τη χειρουργική επέμβαση ολοκλήρωσης μετά από χημειοθεραπεία ή CT /RT έχουν επίσης διερευνηθεί με στόχο τη βελτίωση της επιβίωσης [9-12]. Ωστόσο, ανεξάρτητα από τη θεραπευτική στρατηγική που εγκρίθηκε, περίπου το 30% των γυναικών με LACC υποτροπή και να πεθάνουν από τη νόσο.

Για τους λόγους αυτούς, δεδομένης της υψηλής μεταβλητότητας στον όρο του αποτελέσματος επιβίωσης και την αντιμετώπιση της CT /RT, υπάρχει αυξανόμενη ζήτηση των αξιόπιστων προγνωστικών δεικτών σε θέση να βοηθήσει τους κλινικούς ιατρούς στην ανάπτυξη πιο προσαρμοσμένη θεραπευτικές προσεγγίσεις.

σε αυτό το πλαίσιο, η αυξημένη προ-επεξεργασίας που κυκλοφορεί καταμέτρηση μονοκυττάρων έχει πρόσφατα αναγνωριστεί ως προγνωστικός δείκτης κακής πρόγνωσης, σε ασθενείς με πλακωδών κυττάρων LACC [13]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν έντονα το σχετικό ρόλο του τραχήλου της εξέλιξης του καρκίνου του την πρόσληψη και τη διαφοροποίηση των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων σε μακροφάγα που σχετίζονται με όγκο (ΤΑΜ). Περαιτέρω, είναι γνωστό ότι ΤΑΜ είναι ένα πολύ πολύπλοκο πληθυσμός αποτελείται από δύο φαινοτύπους, κάθε ένα με συγκεκριμένες λειτουργίες στο μικροπεριβάλλον του όγκου [14]. Όταν ενεργοποιείται από την ιντερφερόνη-γ (ΙΡΝ-γ) ή παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNFa), τύπου 1 (Μ1) TAMs προωθήσει τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις με την αύξηση της ικανότητας παρουσίασης αντιγόνου και επαγωγή της ανοσίας Th1 μέσω της παραγωγής κυτοκινών όπως IL12 [ ,,,0],15]. Από την άλλη η παραγωγή του τύπου 2 (Μ2) ΤΑΜ του TGFβ, PGE2 και των ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών IL-10 συμβάλλει στη γενική καταστολή του έναντι του όγκου δραστηριοτήτων [16,17]. Παρά αυτές τις ενδιαφέρουσες βιολογικές αποδείξεις, η κλινική ρόλος του τύπου 1 (Μ1) και τύπου 2 (Μ2) ΤΑΜ σε γυναίκες με LACC μένει να αποδειχθεί. Για τους λόγους αυτούς, εδώ έχουμε ερευνήσει την προγνωστική ρόλο των Μ1 και Μ2 ΤΑΜ σε μια μεγάλη σειρά ασθενών LACC υποβάλλονται σε CT /RT ακολουθούμενη από ριζική χειρουργική επέμβαση.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Ασθενείς και θεραπεία

Μεταξύ Μαρτίου 2009 και Δεκέμβριο του 2011, 84 γυναίκες με LACC έχουν γίνει δεκτοί (at) στην Ογκολογία Μονάδες Γυναικολογικής του Καθολικού Πανεπιστημίου της Ρώμης. Οι κλινικο-παθολογικές χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη έδειξε: βιοψία καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας (στάδιο ΙΙΒ-IVA), καμία ένδειξη της νόσου εκτός της πυέλου, Eastern Cooperative Oncology Group κατάσταση απόδοσης & lt? 2, επαρκή νεφρική και ηπατική λειτουργία, χωρίς προηγούμενη καρκίνου, εκτός από βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Όλοι οι ασθενείς υπέγραψαν μια γραπτή συγκατάθεση συμφωνήσει να υποβληθεί σε όλες τις περιγραφόμενες διαδικασίες, καθώς και για τα κλινικά στοιχεία τους πρέπει να συλλέγονται προοπτικά και αναλύθηκαν για επιστημονικούς σκοπούς. Η μελέτη έλαβε την έγκριση της επιτροπής δεοντολογίας του Καθολικού Πανεπιστημίου της Ιερής Καρδιάς. Προ-επεξεργασία δούλεμα περιλαμβάνονται συλλογή ιατρικό ιστορικό, κλινική εξέταση, ακτινογραφία θώρακα, abdominopelvic απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI), γενική αίματος και μέτρηση της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, κυστεοσκόπηση και proctoscopy σε περίπτωση κλινικής υποψίας ουροδόχου κύστης ή /και του ορθού εισβολή. Τα αποτελέσματα της καταμέτρησης μονοκυττάρων αίματος πραγματοποιείται κατά το χρόνο της εργασίας προεπεξεργασίας up ανακτήθηκαν και αναλύθηκαν στην παρούσα μελέτη. Εισαγωγική CT /RT χορηγήθηκε ως εξής: ολόκληρο το πυελικό ακτινοβόληση σε 25 κλάσματα (2.0 Gy /ημέρα, κατά τις εβδομάδες 1-2, 5-6, 9, συνολικού ύψους 50 Gy) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (20 mg /m

2 , 2-h ενδοφλέβια έγχυση) και 5-φθοριοουρακίλη (1000 mg /m

2, 24-h συνεχής ενδοφλέβια έγχυση), τόσο κατά τις ημέρες 1-4, κάθε 4 εβδομάδες, για 3 κύκλους [18]. Όλες οι περιπτώσεις υποβλήθηκαν επτά /οκτώ εβδομάδες μετά το τέλος της ταυτόχρονης CT /RT σε ριζική υστερεκτομή και πυελική ± αορτής λεμφαδενεκτομή. Μετά την επέμβαση, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε συνήθεις διαδικασίες παρακολούθησης. Παθολογικές απόκριση CT /RT ορίστηκε: πλήρης απουσία οποιουδήποτε υπολειμματικού όγκου μετά τη θεραπεία (PR0), μικροσκοπική (PR1) παρουσία μόνο μικροσκοπική εστιών του όγκου (μέγιστο ≤3 mm διάσταση), και μακροσκοπική (pR2) όταν παρατηρήσαμε επιμονή του υπολειπόμενου όγκου & gt?. 3 mm σε μέγιστη διάσταση [19]

η

η ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση της ΤΑΜ

Όπως δημοσιεύθηκε πρόσφατα, χρησιμοποιήσαμε την έκφραση pSTAT1, και c-MAF στο πλαίσιο της CD68 ή CD163 για να χαρακτηρίσει το

in situ

πόλωση του ΤΑΜ [20]. Ειδικότερα, το Μ1 φαινότυπος ορίστηκε ως η ταυτόχρονη έκφραση των pSTAT και CD68, ή pSTAT και CD163? ενώ ΤΑΜ με Μ2 φαινότυπο ταυτοποιήθηκαν με τη χρήση του συνδυασμού του c-MAF και CD68, ή c-MAF και CD163 [20].

Διπλή χρώση ανοσοϊστοχημείας του CD163 /pSTAT1, CD68 /pSTAT, CD163 /c-MAF , CD68 /c-MAF διεξήχθησαν σε σταθεροποιημένα με φορμαλίνη, εγκλεισμένα σε παραφίνη (FFPE) τραχηλικών δειγμάτων του καρκίνου ελήφθησαν κατά την στιγμή της διάγνωσης, πριν από την έναρξη του CT /RT. Τρεις μm τομές ιστού παραφίνης τοποθετείται σε πολυ-L-λυσίνη επικαλυμμένων διαφάνειες και ξηραίνεται στους 37 ° C όλη τη νύκτα χρησιμοποιήθηκαν. Ελήφθησαν τομές περιοχές μορφή FFPE που δείχνει ένα ομοιογενές και μεγάλες κατανομή των ιστών του καρκίνου που καλύπτουν σχεδόν το σύνολο της παρουσίασης. Τα πλακίδια αφαιρείται η παραφίνη σε ξυλόλιο και επανα-ενυδατωμένο συμβατικά, ο ενδογενής υπεροξειδάση μπλοκαρίστηκε με 3% Η

2O

2 σε H

2O για 5 λεπτά. διαδικασία ανάκτησης αντιγόνου διεξήχθη με θέρμανση φούρνο μικροκυμάτων σε EDTA ρΗ 8 (2 φορές για 4 λεπτά.). Για τη μείωση δέσμευσης οι τομές επωάστηκαν με 20% κανονικό ορό κατσίκας για 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου η μη ειδική. Κύτταρα που εκφράζουν CD163 ή CD68 ταυτοποιήθηκαν μετά από επώαση 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου με τη χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος αντιανθρώπινο CD163 (1:50? Clone10D6? ​​BIOCARE), και το μονοκλωνικό αντίσωμα αντιανθρώπινο CD68 (1:50? Κλώνος PG-Μ1? ΫΑΚΟ), αντιστοίχως . Η ανίχνευση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας σημασμένο πολυμερές En Vision-ποντικού + System-HRP (DAKO, Carpinteria, CA, USA), 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Διαμινοβενζιδίνη χρησιμοποιήθηκε ως (Σύστημα υπόστρωμα DAB, ϋΑΚΟ) χρωμογόνο. Στη συνέχεια, τα πλακίδια πλύθηκαν (TBS1X Ph7,5) για 5 λεπτά και το κατάλληλα αραιωμένο c-MAF (πολυκλωνικών αντιανθρώπινο c-MAF? Δύο παρα δέκα? Santa Cruz) ή pSTAT1 (πολύκλωνα αντισώματα αντιανθρώπινο pSTAT? Δύο παρα δέκα? Santa Cruz) επωάστηκαν όλη τη νύκτα στους 4 ° C. Η ανίχνευση επιτεύχθηκε με τη χρήση ενός επισημασμένου πολυμερές En Vision-κουνελιού + System-ΑΡ (DAKO, Carpinteria, CA, USA), 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Fast Red χρησιμοποιήθηκε ως χρωμογόνο (UCS διαγνωστική srl). Οι τομές βάφτηκαν αντίθετα με αιματοξυλίνη και συναρμολογείται με Glycergel (ϋΑΚΟ). Ο αριθμός των επισημασμένων Μ1 και Μ2 μακροφάγων μετρήθηκε με το χέρι από δύο διαφορετικούς ερευνητές (GFZ? ΕΜ) χωρίς καμία προηγούμενη γνώση των κλινικών και βιολογικών παραμέτρων, σε χαμηλή μεγέθυνση (5Χ αντικειμενικός φακός) αξιολογώντας για κάθε περίπτωση, η ίδια περιοχή του όγκου που αποτελείται από δέκα αντιπροσωπευτικά πεδία υψηλής ισχύος (400Χ μεγέθυνση) τομών ιστού. Τέλος, ο δείκτης Μ1 /Μ2 υπολογίστηκε.

Στατιστική Ανάλυση

μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να διερευνήσει το ρόλο των κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητές πρόβλεψης της υπολειμματικής νόσου μετά CT /RT. Η συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) υπολογίστηκαν από την ημερομηνία της διάγνωσης μέχρι την ημερομηνία του θανάτου του /υποτροπή ή την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης, σύμφωνα με την Μ1, Μ2 και τα επίπεδα Μ1 /Μ2. Διάμεσοι και πίνακες ζωής σύμφωνα με τα επίπεδα ΤΑΜ υπολογίστηκαν με τη χρήση του προϊόντος-ορίου εκτίμησης με τη μέθοδο Kaplan και Meier και η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η στατιστική σημαντικότητα [21,22]. Όλες οι στατιστικοί υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου για Κοινωνικές Επιστήμες (έκδοση 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Αποτελέσματα

Οι κλινικο-παθολογικών χαρακτηριστικών του συνόλου σειράς έχουν συνοψίζονται στον πίνακα 1. Εξήντα οκτώ ασθενείς (82,1%) παρουσίασαν στάδιο ΦΥΓΩ Ι.Β.2 /ΙΙΒ, ενώ 16 περιπτώσεις (17,9%) είχαν σταδίου III-IVA. Η συντριπτική πλειοψηφία των γυναικών (84,5%) έδειξε μια πλακωδών histotype, και πλήρης παθολογική απόκριση σε CT /RT τεκμηριώθηκε σε 35 ασθενείς (41,6%). Ο διάμεσος αριθμός των ΤΑΜ ανιχνεύθηκε σε ανοσοϊστοχημική ανάλυση σε βιοψίες όγκων που λαμβάνονται κατά τη στιγμή της διάγνωσης ήταν 12 (0-46), και το μεσαίο αριθμό των Μ1 και Μ2 μακροφάγα ήταν ίση λογιστική για 5 (Πίνακας 1). Η αναλογία μεταξύ του αριθμού των Μ1 και Μ2 υπολογίστηκε για κάθε ασθενή, και η διάμεση τιμή ήταν 0.600, που κυμαίνονται από 0 έως 19. Η διάμεση καταμέτρηση μονοκυττάρων σε αξιολόγηση βασικής γραμμής ήταν 490 /μl (230 έως 1180), και τον αριθμό των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων έδειξε κατευθύνει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον αριθμό των ΤΑΜ (p-value = 0,001? Σχήμα 1).

Αδειάστε κύκλοι αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των ΤΑΜ και κυκλοφορούν μονοκυττάρων σε κάθε ασθενή, γραμμική τάση έχει επίσης (

p αξία

, και

X

έχουν 2

έχουν υπολογιστεί εφαρμόζοντας γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης).

Η

Οι μέσες τιμές των Μ1, Μ2, και Μ1 /Μ2 χρησιμοποιήθηκαν ως κατώτατα όρια για τον εντοπισμό ασθενών με χαμηλά και υψηλά επίπεδα. Οι Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα περιπτώσεων με υψηλά επίπεδα Μ1 και Μ2 έχουν παρασχεθεί στο σχήμα 2Α και 2Β.

Η

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές καταγράφηκαν σε διάρκεια κλινικο-παθολογικών χαρακτηριστικών μεταξύ γυναικών με υψηλό χαμηλή M1 /​​M2. Ωστόσο, το ποσοστό των γυναικών που δείχνει PR0 μετά CT /RT ήταν σχεδόν διπλάσια στην ομάδα των ασθενών με υψηλό Μ1 /Μ2 σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλά επίπεδα του δείκτη (55,0% έναντι 29,5%? P-value = 0,029). Στην μονοπαραγοντική /πολυπαραγοντική ανάλυση, πλακώδες histotype (OR = 2.120? P-value = 0,028), και τα υψηλά επίπεδα του M1 /​​M2 (OR = 2.067? P-value = 0,037) λόγος αναδείχθηκε ως το μόνο ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της PR0 (Πίνακας 2).

η

Ανάλυση επιβίωσης

από τον Ιούνιο του 2014, η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 28 μήνες (7-107) στη συνολική σειρά. Υποτροπής και θανάτου από τη νόσο παρατηρήθηκαν σε 21 και 20 ασθενείς αντίστοιχα

Οι γυναίκες με υψηλά επίπεδα Μ1 έδειξαν μεγαλύτερη 5-ετών DFS (79,7% έναντι 51,3%? P-value = 0,450)., Και 5- yrs OS (74,7% έναντι 49,0%, p-value = 0,249? Σχήμα 2C) σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλά επίπεδα Μ1, αλλά αυτές οι διαφορές δεν έφθασαν τη στατιστική σημασία. Από την άλλη, η παρουσία ενός μεγάλου αριθμού Μ2 συνδέθηκε με μια βραχύτερη 5-έτη DFS (54,3% Vs 64,8%? P-value = 0,067), και OS (51,9% Vs 60,3%, p-value = 0,236) , αλλά και πάλι οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Σχήμα 2D).

Με δεδομένη την αντίθετη επίδραση στην επιβίωση των Μ1 και Μ2 φαινοτύπων, εστιάσαμε την προσοχή μας στην προγνωστική ρόλο του δείκτη Μ1 /Μ2. 5-ετών DFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις γυναίκες με υψηλό Μ1 /Μ2, σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με την επικράτηση του Μ2 (δηλαδή χαμηλή M1 /​​M2) (67,2% Vs. 44,3%? P-value = 0,019? Σχήμα 3Α). Ομοίως, η παρουσία ενός υψηλού Μ1 /Μ2 συνδέθηκε με μια παρατεταμένη 5-yars OS σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλή M1 /​​M2 (69,3% Vs. 46,9%? P-value = 0,037? Σχήμα 3Β). Με στόχο να αναλύσει το ανεξάρτητο προγνωστικό ρόλο της ΤΑΜ πόλωσης, το μοντέλο παλινδρόμησης Cox, εφαρμόστηκε στα δεδομένα επιβίωσης. Τόσο στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση, τα επίπεδα του δείκτη Μ1 /Μ2 (DFS: HR = 0,233, p-value = 0,028? OS: HR = 0,245? P-value = 0,030), καθώς και τον αρχικό αριθμό μονοκυττάρων (DFS: HR = 1.462, p-value = 0,043? OS:. HR = 1.181? p-value = 0,041) συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με μειωμένο DFS και OS (Πίνακας 3)

Η

Συζήτηση

Μετά την έλευση του CT /RT σχετική πρόοδος έχει επιτευχθεί στην πρόγνωση της LACC. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει μια ομάδα γυναικών με μειωμένη επιβίωση λόγω της παρουσίας των καρκινικών κυττάρων ανθεκτικών σε χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.

Πρόσφατα, αποτελέσματα μια αναδρομική ανάλυση διεξήχθη σε μια μεγάλη σειρά από γυναίκες με τοπικά προχωρημένη νόσο απέδειξαν ότι η υψηλή προκατεργασία κυκλοφορεί καταμέτρηση μονοκυττάρων είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός παράγοντας και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική βιοδείκτη για SCC-αντιγόνο [13]. Στη μελέτη μας, επιβεβαιώσαμε τα ευρήματα αυτά (Πίνακας 3), αποδεικνύοντας για πρώτη φορά την ύπαρξη ενός σημαντικού συσχετισμού μεταξύ της βάσης αναφοράς που κυκλοφορεί καταμέτρηση μονοκυττάρων και ο αριθμός των ΤΑΜ σε δείγματα όγκων που λαμβάνονται κατά τη στιγμή της διάγνωσης (Σχήμα 1). Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν σθεναρά την ύπαρξη κυκλοφορούντων μονοκυττάρων /Tams άξονα, η οποία δρα στη ρύθμιση καρκίνο του τραχήλου της εξέλιξης [23].

Είναι γνωστό ότι το μικροπεριβάλλον του όγκου αντιπροσωπεύει ένα σχετικό πηγή χημειοκινών, η οποία οδηγεί την εξαγγείωση των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων εντός της θέσης του όγκου [23]. Μετά την επίτευξη της κακοήθη ιστό, ένα πολύπλοκο δίκτυο κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-4, IL-10 και IL-13, επάγει την διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε Μ1, Μ2 και ΤΑΜ [23]. Σε αυτό το πλαίσιο, η μελέτη μας αποτελεί την πρώτη αξιολόγηση της κλινικής ρόλο του Μ1 και Μ2 ΤΑΜ σε ασθενείς με LACC.

Κατ ‘αρχάς, αναφέρουμε στη μελέτη μας, μια αναλογία μεταξύ Μ1 και Μ2 των 0.600, γεγονός που υποδηλώνει ότι κατά τη διάγνωση το μικροπεριβάλλον του όγκου είναι πολωμένο κυρίως προς ένα φαινότυπο Μ2. Αυτά τα δεδομένα είναι σύμφωνα με συναρπαστικό αποδείξεις που δείχνουν ότι οι Μ2 μακροφάγα εμπλέκονται στη διαδικασία της ανάπτυξης του καρκίνου σε διάφορες ανθρώπινες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του τραχήλου [14]. Μηχανισμοί με τους οποίους συμβαίνει αυτό είναι ακόμα ασαφής, ώστε περαιτέρω μελέτες για να διερευνήσει και να διευκρινίσει τους είναι επιθυμητή.

Επιπλέον, παρατηρήσαμε ότι το ποσοστό των γυναικών που δείχνει PR0 μετά CT /RT είναι σχεδόν διπλάσιο σε ασθενείς με υψηλή M1 /Μ2 σε σύγκριση με τις περιπτώσεις με χαμηλή Μ1 /Μ2, και αναλογία μεταξύ Μ1 και Μ2 μακροφάγα αντιπροσωπεύει ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα PR0. Αυτά τα δεδομένα τονίζουν ότι η διαφοροποίηση του ΤΑΜ προς ένα φαινότυπο Μ2 μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη της αντίστασης στην CT /RT σε LACC ασθενείς. Τα αποτελέσματα μας υποστηρίζεται έντονα από τις πρόσφατες ενδείξεις, οι οποίες υποδηλώνουν ότι η φλεγμονή προάγει την διαφοροποίηση των Μ2 μακροφάγων, η οποία οδηγεί τελικά αντίσταση σε σκευάσματα πλατίνας σε καρκίνο του τραχήλου κυτταρικές σειρές [24].

Έμφαση στην επιβίωση, δεν παρατηρήσαμε ένας συσχετισμός μεταξύ του συνολικού αριθμού των ΤΑΜ και επιβίωσης (Πίνακας 3). Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν εύκολα να εξηγηθεί θεωρώντας ότι ο πληθυσμός των ΤΑΜ αποτελείται από τουλάχιστον δύο υποτύπων των μακροφάγων με αντίθετες λειτουργίες [14]. Στην πραγματικότητα, η παρουσία ενός μεγάλου αριθμού Μ1 σχετίστηκε με όχι σημαντική τάση προς μεγαλύτερη επιβίωση, ενώ τα αυξημένα επίπεδα Μ2 συνδέθηκαν με βραχύτερη επιβίωση, και πάλι χωρίς να φθάσει στατιστική σημασία (Σχ 2C και 2D). Από την άλλη πλευρά, η αναλογία μεταξύ των επιπέδων Μ1 και Μ2 εμφανίστηκε σαφώς ως μια πολύ ενδιαφέρουσα σχετική ανεξάρτητη αρνητικό προγνωστικό παράγοντα, με αύξηση περίπου 20% των 5-ετών DFS και OS σε γυναίκες με υψηλό επίπεδο Μ1 /Μ2. Πρόσφατα, η παρουσία μιας ισχυρής ενδοεπιθηλιακή διείσδυση του Μ1 μακροφάγων έχει συσχετιστεί με μια μεγάλη εισροή των Τ λεμφοκυττάρων και βελτιωμένη επιβίωση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [25]. Σύμφωνα με αυτά

in vitro

τεκμήρια, τα αποτελέσματά μας παρέχουν την πρώτη κλινική απόδειξη ότι, (μάλλον) περισσότερο από το συνολικό αριθμό των κυττάρων Μ1 και Μ2, η πόλωση του ΤΑΜ προς ένα συγκεκριμένο φαινότυπο καθορίζει τα βιολογικά χαρακτηριστικά του όγκου και την πρόγνωση των ασθενών.

από κλινική άποψη, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ένας αυξημένος αριθμός ΤΑΜ έχει συσχετισθεί με πυκνότητα υψηλότερη μικροαγγείων [26], και αυξημένη παραγωγή VEGF [27] στην αυχενική ασθενείς με καρκίνο. Ως εκ τούτου, θα είναι χρήσιμο να διερευνηθεί στο μέλλον την επίδραση της πόλωσης του ΤΑΜ την αγγειογένεση των όγκων, ιδιαίτερα μετά την εισαγωγή του Bevacizumab στη διαχείριση των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [28]. Αυτά τα πειραματικά και κλινικά αποτελέσματα μας ώθησε να αξιολογήσει περαιτέρω πιθανών στόχων που εμφανίζουν ογκογόνο και ενδεχόμενη ανοσοκατασταλτική δράση σχετίζεται με τα μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους. Επιπλέον, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν την περαιτέρω προκλινικές αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων που στοχεύουν ΤΑΜ, όπως Τραβεκτεδίνη, στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [29].

Σας γνωστοποιούμε ότι η μελέτη μας αποτελεί μία από τις πρώτες εφαρμογές σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μια ανοσοϊστοχημική προσέγγιση για να καθορίσει το

in situ

τον αριθμό των Μ1 και Μ2 ΤΑΜ? Ωστόσο, η αξιοπιστία του πειραματικού πρωτοκόλλου μας υποστηρίζεται από προηγουμένως δημοσιευθεί αποδείξεις [20]

Παρά τη δυνητική σημασία των δεδομένων μας υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί επηρεάζουν τη μελέτη μας:. το μικρό μέγεθος του δείγματος, η μη τυποποιημένη προσέγγιση της πειραματικής μας πρωτόκολλο υποδεικνύουν ότι οι περαιτέρω προοπτικές μελέτες που απαιτούνται, πριν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η πόλωση του ΤΑΜ προς ένα φαινότυπο Μ2 κατά τη διάγνωση, όπως αντανακλάται από μια χαμηλότερη αναλογία μεταξύ Μ1 και Μ2 μακροφάγα, είναι ένα πολύ ενδιαφέρον δείκτης φτωχής απόκρισης στην CT /RT και βραχύτερη επιβίωση σε γυναίκες με LACC. Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την ανάγκη να συνεχίσει περαιτέρω πειραματικές έρευνες με μοριακή προσέγγιση με βάση, προκειμένου να διευκρινιστεί ο ρόλος του τραχήλου της μήτρας καρκίνου των συγκεκριμένων υποτύπων του ΤΑΜ, συμπεριλαμβανομένου και του πληθυσμού των μικτών Μ1 και Μ2 ΤΑΜ που έχει αποδειχθεί πρόσφατα ασχολούνται με την προώθηση την ανάπτυξη του όγκου σε καρκίνο του παχέος εντέρου [30].