Τρίτη 4 Ιουνίου, 2013 (MedPage Σήμερα) – Η πλειονότητα των ασθενών με προχωρημένο, μεταλλαγμένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ανταποκρίθηκε σε δοκιμαζόμενα θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των όγκων ανθεκτικών σε ένας παράγοντας που στοχεύει τη μετάλλαξη, τα αποτελέσματα της προκαταρκτικής μελέτης έδειξαν.

η θεραπεία με LDK378 οδήγησε σε συνολικό ποσοστό απόκρισης 60% έως 78% σε 114 ασθενείς με αναπλαστικό λέμφωμα κινάσης (

ALK

) γονιδιακές μεταλλάξεις. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με την πρώτη γενιά

ALK

αναστολέα crizotinib (Xalkori).

«LDK378 είναι ένας ισχυρός, επόμενης γενιάς

ALK

αναστολέα για ασθενείς με προχωρημένο

ALK

-θετικό NSCLC, «Alice Shaw, MD, PhD, Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη, είπε εδώ στο αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας συνεδρίασης. Απαντήσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με LDK378 ήταν «ανθεκτικό, με διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) 8,6 μήνες», είπε.

«Σε γενικές γραμμές, LDK378 ήταν καλά ανεκτή, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία , διάρροια, εμετός, και κόπωση, και οι περισσότεροι ήταν βαθμού 1 ή 2 «, πρόσθεσε.

ALK

ανακατατάξεις εμφανίζονται σε 3% έως 7% των ασθενών με NSCLC και βρίσκονται πιο συχνά σε τους μη καπνιστές, οι νεότεροι ασθενείς, και εκείνοι με αδενοκαρκινώματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις,

ALK

ανακατατάξεις δεν συμπίπτουν με την πιο κοινή

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις.

Οι όγκοι με

ALK

μεταλλάξεις να εξαρτώνται από

ALK

σηματοδότησης, μια κατάσταση γνωστή ως ογκογονίδιο εθισμό, είπε ο Shaw. Κατά συνέπεια,

ALK

μεταλλαγμένου όγκοι είναι πολύ ευαίσθητα σε

ALK

αναστολή.

Η πρώτη γενιά

ALK

αναστολέας crizotinib απέδειξε ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης της 60% και η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της 8-10 μήνες σε ασθενείς με

ALK

-θετικό όγκους. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν αντίσταση στο φάρμακο, συνήθως μέσα σε 1 έως 2 χρόνια, και υποτροπές εμφανίζονται συχνά στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Πιο crizotinib ανθεκτικών όγκων διατηρούν

ALK

μεταλλάξεις και περίπου το ένα τρίτο να αποκτήσει ένα νέο

ALK

αναδιάταξη ή ενίσχυση ως μηχανισμός αντίστασης, Shaw συνέχισε.

LDK378 είναι ένας πιο ισχυρός και εκλεκτικός

ALK

αναστολέα από ό, τι crizotinib, η οποία επίσης έχει δράση έναντι

c-MET

και

ROS1

. Σε προκλινικές μελέτες, LDK378 επιτευχθεί διαρκείς ανταποκρίσεις σε όγκους που φιλοξενούν περισσότερες από τις γνωστές μεταλλάξεις που προσδίδουν ανθεκτικότητα σε crizotinib.

Το εργαστήριο αποδείξεις παρείχε τη βάση για μια πρώτη-in-ανθρώπινη κλινική αξιολόγηση της LDK378, συμπεριλαμβανομένης της κλιμάκωσης της δόσης και τις φάσεις της δόσης-επέκταση. Η φάση κλιμάκωσης της δόσης συμπεριλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς με

ALK

-θετικό όγκους, και η φάση δόση-επέκταση περιορίζεται σε ασθενείς με crizotinib ανθεκτικά

ALK

μεταλλάξεις.

Response δεδομένα έδειξαν ότι «LDK είναι σαφώς ένα πολύ ενεργό παράγοντα, με σχεδόν όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν κάποιο βαθμό συρρίκνωση του όγκου,» είπε ο Shaw.

από τους 114 ασθενείς με

ALK

-θετικό NSCLC, 86 (75%) είχαν τις απαντήσεις (συμπεριλαμβανομένων ανεπιβεβαίωτες απαντήσεις). Μεταξύ των 79 ασθενών με αντίσταση crizotinib, 62 (78%) απάντησε σε LDK378. Όλοι εκτός από μία από τις απαντήσεις ήταν μερική ανταπόκριση. Η μία πλήρης ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε ασθενή με αντίσταση crizotinib.

Όταν αξιολογούνται με κριτήρια RECIST, το επιβεβαίωσε ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 58% (66 από 114), το 57% των ασθενών crizotinib ανθεκτικά (45 από 79), και 60% (21 από 35) των ασθενών χωρίς προηγούμενη έκθεση σε crizotinib

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικής φύσης -. όπως ναυτία, έμετο και διάρροια – και εμφανίστηκαν σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς, είπε ο Shaw. Λιγότερο συχνές εκδηλώσεις περιλαμβάνονται κόπωση (41%), ανωμαλίες ενζύμου ήπατος (ALT, 26%? AST, 18%), μειωμένη όρεξη (25%), δυσκοιλιότητα (24%), κοιλιακό άλγος (23%), εξασθένιση (18%) και βήχα (15%).

Η πιο συχνή βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αύξηση της ALT (19%) και της AST (10%). Shaw είπε τρεις ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά κανένας ασθενής δεν πέθαναν από σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μια υποομάδα των 19 ασθενών που υποβλήθηκαν σε επαναληπτική βιοψία πριν την έναρξη της θεραπείας με LDK378. Μερικοί ασθενείς είχαν μεταλλάξεις, άλλοι δεν το έκανε. Ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάλλαξης, όλοι οι όγκοι εμφάνισαν κάποιο βαθμό την υποχώρηση του όγκου σε ανταπόκριση στη θεραπεία με LDK378.

«LDK δραστηριοποιείται επίσης στο ΚΝΣ, με παρατηρείται διαρκείς ανταποκρίσεις,» είπε ο Shaw. «Υποτροπές του ΚΝΣ αποτελούν σημαντική πηγή νοσηρότητας και θνησιμότητας σε

ALK

-θετικό ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib. Καθιέρωση η δράση στο ΚΝΣ του LDK θα είναι εξαιρετικά σημαντικό.»

Τα αποτελέσματα με LDK378 αποτελούν συναρπαστική εξέλιξη για τον τομέα του καρκίνου του πνεύμονα, είπε Jyoti Patel, MD, του Πανεπιστημίου Northwestern στο Σικάγο. Εκτός αντιπροσωπεύει μια πιθανή νέα θεραπεία για NSCLC, η δραστηριότητα που παρατηρείται σε crizotinib ανθεκτικά όγκων είναι εντυπωσιακή.

«Οι απαντήσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς με αντίσταση crizotinib είναι το πραγματικό παιχνίδι changer σε αυτά τα αποτελέσματα,» Patel, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη, δήλωσε

MedPage Σήμερα

. «Υπάρχουν και άλλες

ALK

αναστολείς στον αγωγό, και τα αποτελέσματα αυτά θα ενθαρρύνουν να συνεχίσει την αξιολόγηση φαρμάκων που έχουν τη δυνατότητα να παρατείνει την επιβίωση σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.»