Αφηρημένο

Μια νέα μέθοδος, η οποία επιτρέπει τον εντοπισμό και την ιεράρχηση των προβλεπόμενων γονίδια του καρκίνου για μελλοντική ανάλυση, παρουσιάζεται. Αυτή η μέθοδος παράγει ένα γονίδιο-ειδική βαθμολογία που ονομάζεται το «S-Score» με την ενσωμάτωση δεδομένων από διαφορετικούς τύπους ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων διαλογής μετάλλαξη, κατάσταση μεθυλίωσης, copy-αριθμό παραλλαγής και προφίλ έκφρασης. Η μέθοδος εφαρμόστηκε στα δεδομένα από τον καρκίνο Γονιδιώματος Atlas και επέτρεψε την ταυτοποίηση των γνωστών και των δυνητικών νέων ογκογονιδίων και καταστολείς όγκων που σχετίζονται με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά συμπεριλαμβανομένης συντομότερη περίοδος επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και ορμονικές υποτύπων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, για πρώτη φορά έγινε ένα γονιδίωμα-ευρεία έρευνα για γονίδια που συμπεριφέρονται ως ογκογονίδια και κατασταλτικά του όγκου σε διαφορετικούς τύπους όγκων. Οραματιζόμαστε ότι το S-σκορ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως τυποποιημένη μέθοδος για τον προσδιορισμό και την ιεράρχηση των γονιδίων του καρκίνου για τις μελέτες παρακολούθησης

Παράθεση:. De Souza JES, Fonseca AF, Valieris R, Carraro DM, Γουάνγκ jyj, Kolodner RD, et al. (2014) S-Σκορ: Ένα σύστημα βαθμολόγησης για την αναγνώριση και την ιεράρχηση των Προβλεπόμενη γονίδια του καρκίνου. PLoS ONE 9 (4): e94147. doi: 10.1371 /journal.pone.0094147

Συντάκτης: Gil Ast, Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ, Ισραήλ

Ελήφθη: 12 Νοεμ του 2013? Αποδεκτές: 13 του Μαρτίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 7 του Απρίλη 2014

Copyright: © 2014 de Souza et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από CNPq επιχορήγηση 483.775 /2012-6 με SJS και από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγούν GM26017 να RDK. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η διαθεσιμότητα των διαφόρων «-ωματικής» τεχνολογίες και η πρόσφατη εξέλιξη της αλληλουχίας επόμενης γενιάς έφεραν νέες προοπτικές στον τομέα της έρευνας για τον καρκίνο [1]. Το έργο Cancer Genome Atlas (TCGA), για παράδειγμα, έχει δημιουργήσει μεγάλες ποσότητες δεδομένων με την εφαρμογή των διαφόρων «-ωματικής» τεχνολογιών για τη μελέτη των οργάνων-site specific δείγματα καρκίνου [2] – [5]. Τα δεδομένα TCGA περιλαμβάνουν σωματικές μεταλλάξεις, γονιδιακή έκφραση, μεθυλίωση και παραλλαγή αριθμού αντιγράφων, η οποία μαζί με κλινικές πληροφορίες από τους ασθενείς αποτελούν ένα σημαντικό πόρο για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για διαγνωστικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις καθώς και την παροχή δεδομένων αναφοράς για πιο λεπτομερείς μελέτες ειδικών γονιδίων και μονοπατιών [2] – [5].

Αυτά τα δεδομένα γονιδιώματος σε επίπεδο έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταυτοποίηση γονιδίων που έχουν αλλοιωθεί σε καρκίνο. Αυτές οι αλλαγές συνήθως συμβαίνουν σε γονίδια καταστολείς όγκων όπως p53 ή ογκογονίδια όπως KRAS. Μεταβολές σε ογκοκατασταλτικά γονίδια συνήθως να οδηγήσει στην απώλεια της λειτουργίας των αντίστοιχων πρωτεϊνών ενώ αλλοιώσεις σε ογκογονίδια οδηγούν σε αυξημένη ή αλλαγμένη δραστικότητα είτε λόγω υψηλότερη έκφραση ή ενεργοποίηση μεταλλάξεων. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν γονίδια που συχνά μεταβάλλονται σε καρκίνο, ένα εντυπωσιακό παράδειγμα είναι ρ53, ένα από τα κύρια συμπεράσματα από τις πρώτες μελέτες μεγάλης κλίμακας είναι ότι η ογκογόνο διαδικασία οδηγείται από μεταβολές σε μια ποικιλία γονιδίων, τόσο μεμονωμένα όσο και σε συνδυασμό, ανάλογα με το ατομικό πλαίσιο του ασθενούς, μεταξύ άλλων παραγόντων [2] – [7]

Ένα σημαντικό ζήτημα στην ανάλυση αυτών των «-ωματικής» σύνολα δεδομένων είναι το πώς να μετρηθεί ο αντίκτυπος όλων των γενετικών αλλοιώσεων που βρέθηκαν. σε μία ομάδα δειγμάτων. Αυτό που απαιτείται για μια τέτοια μελέτη των επιπτώσεων είναι ένα γονίδιο-ειδική βαθμολογία που είναι τόσο ποιοτική (υποδεικνύοντας εάν ένα γονίδιο είναι ένας καταστολέας, ένα ογκογονίδιο, ή και τα δύο) και ποσοτική (υποδεικνύοντας τη συχνότητα των αλλαγών για το εν λόγω γονίδιο σε ένα δεδομένο σύνολο του όγκους). Προηγούμενες προσπάθειες για να δημιουργήσει βαθμολογίες για τα γονίδια του καρκίνου έχουν χρησιμοποιηθεί ένα μόνο είδος των δεδομένων, είτε η συχνότητα μετάλλαξης ή μοτίβο έκφρασης [6], [8]. Πιο πρόσφατα, Volgestein et al. [1] πρότεινε μια στρατηγική που θα λαμβάνει υπόψη τόσο το είδος των σωματικών μεταλλάξεων (επαναλαμβανόμενες εσφαλμένου νοήματος για ογκογονίδια και την αδρανοποίηση μεταλλάξεις για καταστολείς των όγκων) και η συχνότητά τους (υιοθέτησαν έναν κανόνα 20%, δηλαδή, αυτοί οι τύποι των μεταλλάξεων έπρεπε να εμφανίζονται σε τουλάχιστον το 20% των δειγμάτων που αναλύθηκαν). Αν και αυτή η στρατηγική μπορεί να εντοπίσει αποτελεσματικά τις πιο κοινές μεταλλάξεις οδηγού σε όγκους, δεν εξερευνήσετε όλο το φάσμα της γενετικής /επιγενετικές αλλοιώσεις που δημιουργούν τη χαρακτηριστική γενετική ετερογένεια σε όγκους. Μία άλλη προσέγγιση περιελάμβανε τον υπολογισμό του αριθμού των μη περιττών δείγματα στα οποία έχει μεταβληθεί ένα δεδομένο γονίδιο ή ομάδα γονιδίων. Αν και αυτή η στρατηγική έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως, όπως για παράδειγμα στην CBio Cancer Genome Πύλη [9], δεν κάνει διάκριση μεταξύ ογκογόνο και καταστολής όγκων αλλοιώσεις και δεν επιτρέπει στο χρήστη να παράσχει διαφορετικά βάρη για τον τύπο της γενετικής αλλοίωσης βρέθηκε.

Εδώ προτείνουμε την S-σκορ, το οποίο ενσωματώνει πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση μετάλλαξης, πρότυπο έκφρασης, την κατάσταση μεθυλίωσης και αριθμός αντιτύπου να παράγει μια μοναδική τιμή ευθέως ανάλογη προς τη συχνότητα με την οποία ένα δεδομένο γονίδιο μεταβάλλεται σε έναν τύπο καρκίνου. Η κρίσιμη τιμή αυτής της μεθόδου είναι ότι διευκολύνει τον εντοπισμό των προβλεπόμενων γονίδια του καρκίνου, παραγγελίες τάξη τους για να τους δοθεί προτεραιότητα για το μέλλον σε βάθος ανάλυση και υποδεικνύει το οποίο διαθέτει (π.χ., μετάλλαξη, η έκφραση, η μεθυλίωση, η αλλαγή του αριθμού αντιγράφων και των συνδυασμών τους) θα πρέπει να να διερευνηθεί περαιτέρω. Ως απόδειξη της αρχής, εδώ η μέθοδος S-score εφαρμόστηκε σε δεδομένα που προέρχονται από το έργο του καρκίνου Γονιδιώματος Atlas (TCGA) για όγκους GBM, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του μαστού.

Υλικό και Μέθοδοι

πηγή δεδομένων

η έκφραση z-score, μεθυλίωση και GISTIC CNV (αντίγραφο παραλλαγή αριθμός) στοιχεία ελήφθησαν από την πύλη cBIO χρησιμοποιώντας το πακέτο CGDS-R, το οποίο παρέχει ένα βασικό σύνολο λειτουργιών για την αναζήτηση του καρκίνου Γονιδιωματική Data Server (CGDS) μέσω της πλατφόρμας R για στατιστικούς υπολογισμούς (https://cran.r-project.org/web/packages/cgdsr/index.html). Σωματικών δεδομένων μετάλλαξη λήφθηκε από την κοσμική βάση δεδομένων [10], καθώς και από μια τοπική συλλογή όλων των σωματικών μεταλλάξεων που βρέθηκαν στη βιβλιογραφία. Τα κατώτατα όρια για όλους τους τύπους των δεδομένων που συζητούνται παρακάτω. Κλινικά δεδομένα για όλα τα δείγματα ελήφθησαν από την ιστοσελίδα TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaHome2.jsp).

CNV ενίσχυση και διαγραφή

Υποθετικές αριθμού αντιγράφων καλεί δειγμάτων προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας GISTIC [9]. Οι δημοσιευμένες GISTIC κατώτατα όρια που χρησιμοποιούνται στην παρούσα μελέτη ήταν: ομόζυγη διαγραφή, & lt? = -2? διαγραφή, & gt? -2 Έως & lt? = -1? ουδέτερη & gt? -1 Έως & lt? +1? κέρδος, & gt? = 1 σε & lt? 2? και ενίσχυση, & gt? = 2. Boxplots παρήχθησαν χρησιμοποιώντας ggplot2, ένα εργαλείο γραφικά για το στατιστικό πακέτο R.

Έκφραση ανάλυση

Τα δεδομένα έκφρασης από την πύλη cBio χρησιμοποιήθηκε στην ανάλυση που παρουσιάζεται εδώ [9]. Το επίπεδο έκφρασης δίνεται είναι η σχετική έκφραση ενός δεδομένου γονιδίου σε σύγκριση με την έκφραση αυτού του γονιδίου σε έναν πληθυσμό αναφοράς (είτε παρακείμενα φυσιολογικά δείγματα ή όγκων που είναι διπλοειδή για το εν λόγω γονίδιο). Πάνω και κάτω ρύθμιση είχαν συναχθεί από το Z-score του εν λόγω επιπέδου έκφρασης, δηλαδή, ο αριθμός των τυπικών αποκλίσεων από τη μέση τιμή της έκφρασης στον πληθυσμό αναφοράς. Η ίδια δεδομένα έκφραση χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του S-score στο σχήμα 1 και επίσης ως ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων στην Εικόνα 2.

Εγκάρσιες γκρι γραμμές δείχνουν ένα κατώφλι Z-score ίσο με 3. GBM, γλοιοβλάστωμα? OV, ο καρκίνος των ωοθηκών? BRCA, τον καρκίνο του μαστού? και COADREAD, καρκίνο του παχέος εντέρου.

Η

Κάθε σημείο δεδομένων αντιστοιχεί σε ένα δείγμα. (Α) Διάγραμμα διασποράς εμφαίνον έκφραση (άξονας Υ) και την κατάσταση μεθυλίωσης (άξονας Χ) για TMEM101 στο σύνολο των όγκων των ωοθηκών από TCGA. (Β) Scatter γραφική παράσταση που δείχνει την έκφραση (άξονας Υ) και την αντιγραφή κατάσταση αριθμό για FBXO25 για καρκίνο των ωοθηκών από TCGA. Με βάση τις τιμές Gistic, τα δείγματα χωρίστηκαν σε διαφορετικές κατηγορίες (άξονας Χ). Δείτε Μέθοδοι Gistic όρια. (C) Διάγραμμα διασποράς που δείχνει έκφραση (άξονας Υ) και αντιγράψτε το καθεστώς αριθμό για ACTR5 σε όγκους του παχέος εντέρου από TCGA. Βασισμένο σε Gistic αξίες, τα δείγματα χωρίστηκαν σε διάφορες κατηγορίες (άξονας Χ).

Η

Σωματικές μεταλλάξεις

Για τον υπολογισμό της S-σκορ, εμείς μόνο θεωρείται μεταλλάξεις ανοησίες (μεταβλητή ns στο εξισώσεις που παρουσιάζονται στο κείμενο) βρέθηκαν για αντίστοιχου γονιδίου σε αυτόν τον τύπο του όγκου. Η μεταβλητή στρωματοποιήθηκε σε δύο πιθανές καταστάσεις: όπου θεωρήθηκαν μόνο μεταλλάξεις ανοησίες που συμβαίνουν σε δείγματα όγκων από TCGA και πού θεωρήθηκαν μεταλλάξεις ανοησίες που συμβαίνουν στον ίδιο τύπο όγκου (όλα τα διαθέσιμα in COSMIC δείγματα). χρησιμοποιήθηκε για δεδομένα που παρουσιάζονται στα Σχήματα 3 και 4, ενώ χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1, το Σχήμα 5 και Πίνακα 1.

Ένα οικόπεδο heatmap δείχνει γονίδια με S-score σημαντικά διαφορετική μεταξύ των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμα ασθενείς-Term επιβίωσης με όγκους των ωοθηκών. Το μπλε είναι ενδεικτική της αρνητικής S-σκορ, ενώ το κίτρινο είναι ενδεικτική της θετικής S-score.

Η

σύγκριση S-score για τα 50 κορυφαία ογκογονίδια και 50 κορυφαία καταστολείς των όγκων μεταξύ ER-PR-και ER + PR + καρκίνο του μαστού υποτύπους. Κάθε σημείο δεδομένων είναι ένα γονίδιο. Χ και Υ άξονες αντιπροσωπεύει τα S-βαθμολογίες για ER + PR + και ER-PR-υπο-τύπους, αντίστοιχα.

Η

Γονιδίωμα-ευρύ ανάλυση των γονιδίων που συμπεριφέρεται ως καταστολέας των όγκων σε έναν τύπο όγκου και του ογκογονιδίου σε ένας διαφορετικός τύπος όγκου. Εξήντα επτά γονιδίων με S-βαθμολογία & lt? -2.5 Σε έναν τύπο όγκου και S-βαθμολογία & gt? Επιλέχθηκαν 2.5 σε ένα διαφορετικό τύπο όγκου και θερμικός χάρτης δείχνει S-αποτέλεσμά τους για όλους τους τύπους όγκων παρουσιάζεται. Το μπλε αντιπροσωπεύει αρνητική S-score ενώ το κίτρινο αντιπροσωπεύει θετική S-score

Η

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Η S-βαθμολογία δίνεται από την εξίσωση # 1:. (1) όπου, (2) και (3)

όπου,

= ο αριθμός των μεταλλάξεων ανοησίες για το αντίστοιχο γονίδιο.

= αριθμός των δειγμάτων στον οποίο η αντίστοιχη γονίδιο είναι μεθυλιωμένο .

= συνολικός αριθμός των δειγμάτων κατατοπιστική για ανάλυση μεθυλίωσης.

= αριθμός των δειγμάτων στον οποίο το αντίστοιχο γονίδιο διαγράφεται

= συνολικός αριθμός των δειγμάτων κατατοπιστική για ανάλυση CNV.

= αριθμός δειγμάτων στον οποίο ενισχύεται η αντίστοιχη γονίδιο.

= αριθμός των δειγμάτων στα οποία το αντίστοιχο γονίδιο είναι υπερ-εκφράζεται.

= συνολικός αριθμός δειγμάτων κατατοπιστική για ανάλυση γονιδιακής έκφρασης.

= αριθμός των δειγμάτων στα οποία το αντίστοιχο γονίδιο είναι υπό-εκφράζεται.

= δείκτης για ενίσχυση.

= δείκτης για υπερ-έκφραση.

= δείκτης για μεταλλάξεις ανοησίες.

= δείκτης για τη μεθυλίωση.

= δείκτης για διαγραφές.

= δείκτης για υπο-έκφραση.

Σε περίπτωση & lt? 1 και & gt? 1, τότε (4)

Σε περίπτωση & lt? 1 και & gt? 1, τότε (5)

Σε περίπτωση που και τα δύο μικρότερα από 1 , έπειτα . Στην παρούσα έκθεση, καταγραφής είναι μια αναπαράσταση της καταγραφής

2.

Η χρήση του ημερολογίου στην εξίσωση # 1 επιτρέπει το S-βαθμολογία κυμαίνεται από αρνητικό (ενδεικτικό της καταστολής όγκων ή μειωμένη δραστηριότητα του γονιδίου) στο θετικό τιμές (ενδεικτική του ογκογονιδίου ή αυξημένη δραστηριότητα γονιδίου). Το S-score ως αναλογία μεταξύ (εξίσωση # 2) και (εξίσωση # 3) έχει επίσης ως στόχο να δώσει μεγαλύτερη αξία σε αυτά τα γονίδια που παρουσιάζουν ένα αποκλειστικό πρότυπο είτε όγκου καταστολή ή ογκογονιδίου δραστηριότητα σε ένα αντίστοιχο τύπο όγκου. Ένα άλλο σημαντικό θέμα να τονίσω είναι ότι κάθε είδος των δεδομένων, CNV, μετάλλαξη, έκφρασης και μεθυλίωση, αντιμετωπίζεται ανεξάρτητα και έχει μια ανάλογη βαρύτητα δίνεται από την αριθμητική δείκτη που σχετίζεται με κάθε τύπο δεδομένων.

Η S-score μέθοδο ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από το πρόγραμμα TCGA για τέσσερις τύπους όγκων: γλοιοβλαστώματος (GBM), ορθοκολικό όγκο, όγκο του μαστού και του όγκου των ωοθηκών. Μια κρίσιμη παράμετρος για τον υπολογισμό της S-σκορ είναι ο αριθμητικός δείκτης που χρησιμοποιείται για κάθε τύπο δεδομένων. Για να βρείτε τις καλύτερες τιμές του δείκτη για τις παραμέτρους στις εξισώσεις # 2 και # 3, δύο τιμές για κάθε δείκτη δοκιμάστηκαν. Σε όλα τα σενάρια, περισσότερο βάρος δόθηκε μεταλλάξεις χωρίς νόημα, λόγω του γεγονότος ότι αυτό το είδος της μεταβολής συνήθως οδηγεί σε σημαντική μείωση της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης. Επιπλέον, σε όλα τα σενάρια μεθυλίωση δεν χρησιμοποιήθηκε λόγω θέματα ποιοτικού ελέγχου.

Ο κατάλογος των 138 γονιδίων καρκίνου που έχουν αναγνωριστεί από Volgestein et al [1] χρησιμοποιήθηκε ως σημείο αναφοράς για την αξιολόγηση ποιο σύνολο των δεικτών θα επιλέξετε πιο γνωστά ογκογονίδια και καταστολείς όγκων. Αν και η λίστα αυτή δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από διάφορους τύπους όγκων και εδώ έχουμε αναλύσει μόνο τέσσερις τύπους όγκων, πιστεύουμε ότι η ανάλυσή μας είναι αρκετά περιεκτικό για τέτοια δοκιμή. Για κάθε τύπο όγκου αναλύονται εδώ τον αριθμό των γονιδίων με S-βαθμολογία & lt? -2 Ή & gt? 2 υπολογίστηκε για κάθε σενάριο (Πίνακας S1). Για να δοκιμαστεί για μια πιθανή εμπλουτισμό, ένας προσομοίωση Monte Carlo διεξήχθη όπου επιλέχθηκαν τυχαία σύνολα 138 γονίδια (έξω από όλα τα γνωστά ανθρώπινα γονίδια με ένα S-score για την αντίστοιχη όγκου) και ο αριθμός των ακραίων S-βαθμολογίες υπολογίζονται. Μεταξύ όλων των δοκιμάστηκαν τα σενάρια, το ένα με υψηλότερη τιμή για μεταλλάξεις χωρίς νόημα (= 5) και μία τιμή 0,5 για όλα τα άλλα ευρετήρια προώθησε την πιο σημαντική εμπλουτισμό των γνωστών γονιδίων του καρκίνου για όλους τους τύπους όγκου (Πίνακας S1). Επιπλέον, για να αποφευχθεί οποιαδήποτε προκατάληψη λόγω της αυθαίρετης όριο (S-βαθμολογία & lt? -2 Ή & gt? 2), χρησιμοποιήσαμε ένα νέο ανώτατο όριο για κάθε τύπο όγκου ορίζεται ως η S-βαθμολογίας με σκορ Ζ 2 (μέσος όρος όλα τα S-βαθμολογίες συν ή μείον δύο τυπικές αποκλίσεις) (Πίνακας S2). Το ίδιο σύνολο των δεικτών, όπως με την προηγούμενη ανάλυση, έδειξε την υψηλότερη εμπλουτισμό των γνωστών γονιδίων του καρκίνου. Αυτό το σύνολο των δεικτών (= 5? = 0.5? = 0.5? = 0.5 και = 0,5). Στη συνέχεια χρησιμοποιείται για όλες τις άλλες μελέτες

Για να αποκτήσετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την προγνωστική ικανότητα της μεθόδου S-score, ένα διαφορετική στρατηγική αναφοράς διεξήχθη για να οριστεί η «θετική προγνωστική αξία» και «αρνητική προγνωστική αξία» για κάθε τύπο όγκου. Χίλια τυχαία σύνολα 50 γονιδίων επελέγησαν από τον κατάλογο των 138 γονιδίων από Volgestein et al. [1] και χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του μέσου αριθμού των αληθινών θετικών και λανθασμένων αρνητικών. Κατά παρόμοιο τρόπο, επιλέχθηκαν τυχαία χίλια σύνολα 50 γονίδια από όλα τα ανθρώπινα γονίδια (μείον τα 138 γονίδια του καρκίνου) επιλέχθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του μέσου αριθμού των αληθινών αρνητικών και ψευδών θετικών για κάθε τύπο όγκου. Αυτές οι τιμές παρουσιάζονται στον πίνακα S3 Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι ο κατάλογος των γονιδίων του καρκίνου από Volgestein et al. [1] δεν είναι το χρυσό πρότυπο για αυτόν τον τύπο της ανάλυσης, δεδομένου ότι περιέχει διάφορα γονίδια που είναι είτε ογκογονίδια ή καταστολέων σε τύπους όγκου διαφορετικές από αυτές που αναλύθηκαν εδώ. Αυτά τα χαρακτηριστικά πιθανόν υποτιμούν την προβλεπτική ικανότητα της μεθόδου S-score.

Αυτές οι προηγούμενες αναλύσεις δείχνουν ότι η μέθοδος S-score είναι σε θέση να προσδιορίσει

καλόπιστους

ογκογονίδια και καταστολείς όγκων. Τα στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 επιβεβαιώνει ότι η συλλογή των γονιδίων του καρκίνου από Volgestein et al. [1] μεροληπτεί υπέρ ακραία S-score (& gt? 2 ή & lt? -2). Όταν μια κανονικοποιημένη όριο χρησιμοποιείται (S-βαθμολογίες που αντιπροσωπεύει το μέσο S-όρος συν ή μείον δύο τυπικές αποκλίσεις), η ίδια κατάσταση παρατηρείται (Πίνακας S4).

Σχήμα 1 οικόπεδα η κατανομή των S-βαθμολογίες για όλα τα ανθρώπινα γονίδια σε κάθε τύπο όγκου. Αυτές ανθρώπινα γονίδια με S-σκορ που ήταν θετικά ή αρνητικά άκρα (Ζ σκορ & gt? 3) σε τουλάχιστον ένα τύπο όγκου απαριθμούνται στον Πίνακα S5. Ως επιβεβαίωση αυτής της μεθόδου, προηγουμένως γνωστό καταστολείς όγκων και ογκογονιδίων δείχνουν ακραίες τιμές S-score για αυτούς τους τύπους όγκων. Σε GBM, για παράδειγμα, το γονίδιο με την υψηλότερη S-score είναι EGFR. Άλλα γονίδια με υψηλή θετική S-score περιλαμβάνουν εκείνα που αντιστοιχίζονται στην ίδια θέση όπως EGFR (όπως SEC61G, LANCL2 και ECOP) και ως εκ τούτου ενισχύονται μαζί με EGFR. Ενώ αυτά τα γονίδια δεν είναι απαραίτητα αιτιολογικά εμπλέκονται στην ογκογόνο διαδικασία, αντιπροσωπεύουν bona fide γενετικές αλλοιώσεις στον τύπο του όγκου που θα μπορούσαν να παρέχουν νέες θεραπευτικές και διαγνωστικές δυνατότητες, όπως αναφέρθηκε για τα γονίδια των επιβατών διαγράφονται σε όγκους [11], και ως τέτοια θα πρέπει να αναφέρονται . Η αποτελεσματικότητα της μεθόδου μας απεικονίζεται επίσης στο άλλο άκρο της κατανομής S-score. Μεταξύ των γονιδίων με τις πιο αρνητικές S-score είναι γνωστές ογκοκατασταλτικά γονίδια όπως CDKN2A (η πιο αρνητική βαθμολογία S για GBM), PTEN, NF1 και RB1. Οι S-βαθμολογίες για όλα τα ανθρώπινα γονίδια σε τέσσερις τύπους όγκων παρέχεται στον Πίνακα S6.

Ένα χρησιμότητα του συστήματος S-Score είναι ότι επιτρέπει την εύκολη αναγνώριση των γονιδίων που παρουσιάζουν ενδιαφέρον για περαιτέρω ανάλυση. Για παράδειγμα, σκεφτείτε τα γονίδια FBXO25 (S-Score = -3,18 στον καρκίνο των ωοθηκών), TMEM101 (S-Score = -1.6 στον καρκίνο των ωοθηκών) και ACTR5 (S-Score = 3.69 στον καρκίνο του παχέος εντέρου) που έχουν χαρακτηριστεί από την ανάλυσή μας ως καταστολέας, υποθετικών κατασταλτικών και ογκογονιδίου, αντίστοιχα. Αξιολόγηση των οικοπέδων της έκφρασης εναντίον αριθμού αντιγράφων ή μεθυλίωση για αυτά τα γονίδια, όπως ενδείκνυται (Σχήμα 2) προσδιορίζει εύκολα αυτά τα γονίδια ως έχουσα ένα αναγνωρίσιμο κλάσμα περιπτώσεις TCGA σχετίζεται με μειωμένη αριθμό αντιγράφων και μειωμένη έκφραση (γονίδιο καταστολής υποψήφιος), μειωμένη έκφραση και αυξημένη μεθυλίωση (υποψήφιος σιγήσει γονίδιο καταστολής) και αυξημένο αριθμό αντιγράφων και αυξημένη έκφραση (υποψήφιος ογκογονιδίου), αντίστοιχα. Για να φανεί η χρησιμότητα τέτοιων οικοπέδων στρατηγική για γνωστά ογκογονίδια και κατασταλτικά παρέχονται ως Σχήματα S1-S3. Αυτό το είδος της πιο λεπτομερή ταξινόμηση στη συνέχεια θα διευκολύνει τις μελέτες παρακολούθησης, παρέχοντας μια ιεράρχηση των γονιδίων, με βάση την βαθμολογία, για περαιτέρω ανάλυση. Κανένα από τα τρία γονίδια ανωτέρω έχουν προηγουμένως ταυτοποιηθεί ως εμπλακεί στην ανάπτυξη των αντίστοιχων τύπων όγκου.

Ο S-score επιτρέπει επίσης για μια άμεση σύγκριση μεταξύ των δειγμάτων ταξινομούνται διαφορετικά, ανάλογα προς ένα βιολογικό ή /και κλινικές παράμετρος. Για την απεικόνιση αυτής της εφαρμογής, τα δείγματα στις υψηλής ποιότητας ορώδες δεδομένα ωοθηκών TCGA χωρίστηκαν σε τεταρτημόρια σύμφωνα με τη συνολική επιβίωση. Στη συνέχεια υπολογίζεται το S-βαθμολογία για όλα τα ανθρώπινα γονίδια χρησιμοποιώντας τα δείγματα που ανήκουν στην πρώτη (μικρότερη επιβίωση) και η τελευταία (μακρύτερη επιβίωση) τεταρτημόριο της κατανομής επιβίωσης. Μία σύγκριση των S-βαθμολογίες υπολογίζονται από τις δύο ομάδες μας επέτρεψε να προσδιοριστούν υποθετικού ογκογονίδια (με θετική S-βαθμολογίες) και τα γονίδια θεωρούμενου ογκοκατασταλτικά (με αρνητικό S-score) συνδέεται είτε με τη συντομότερη ή μακρύτερη επιβίωση (Σχήμα 3). Αρκετά από τα γονίδια που ταυτοποιούνται είναι γνωστοί δείκτες για την επιβίωση. Για παράδειγμα, η αναστολή CDC42 έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερη επιβίωση σε ποντικούς με ξενομοσχεύματα καρκίνου του προστάτη [12]. Ένα άλλο παράδειγμα είναι canx του οποίου η προς τα κάτω ρύθμιση έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερη επιβίωση σε ασθενείς GBM [13]. Επιπλέον, γενετικές παραλλαγές του RGS12 έχουν συσχετιστεί με την επιβίωση σε όψιμη φάση μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [14]. Ένα άλλο ενδιαφέρον γονίδιο είναι TJP2 οποίου η υπερ-έκφραση έχει συσχετιστεί με μακροχρόνια επιβίωση στην GBM [15], σε συμφωνία με το πρότυπο που φαίνεται στο Σχήμα 3.

Μεταξύ των γονιδίων τα οποία προσδιορίζονται από αυτό το σύστημα βαθμολόγησης που πρέπει να σχετίζεται με την επιβίωση, το πιο ενδιαφέρον είναι εκείνες με αντίθετη ταξινομήσεις (θετικές και αρνητικές βαθμολογίες) το συντομότερο ή η μακρύτερη επιβίωση τεταρτημόρια. Βρήκαμε ότι η γλυκουρονιδάση Β (GUSB) είχαν θετική βαθμολογία (3,04, ενδεικτικό του ογκογονιδίου) για τη συντομότερη ομάδα επιβίωση και μια αρνητική βαθμολογία (-1.40, ενδεικτικό της καταστολής του όγκου) για το μεγαλύτερο όμιλο επιβίωσης. Γλυκουρονιδάσες είναι γνωστά για να συμμετέχουν σε η εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτογενή θέση [16] και GUSB έχει πρόσφατα περιλαμβάνονται σε μια υπογραφή για την πρόβλεψη της λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες σε καρκίνο του τραχήλου [17]. Η μέθοδος S-score επιβεβαιώνει την ιδέα ότι GUSB έχει ογκογόνο λειτουργία στις πιο επιθετικούς όγκους (συντομότερη επιβίωση). Ωστόσο, η αρνητική S-score της στις λιγότερο επιθετικούς όγκους δείχνει ότι η απώλεια του GUSB μπορούσε επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρκίνου των ωοθηκών με τα προκύπτοντα όγκους είναι λιγότερο επιθετική. Ένα ενδιαφέρον εύρημα στην ανάλυσή μας είναι η ένωση των RAD23B και XPC, τόσο με αρνητική S-σκορ, με βραχυπρόθεσμη επιβίωση (Σχήμα 3). Πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια σχηματίζουν ένα σύμπλοκο που εμπλέκονται στην DNA-κατεστραμμένο επισκευής. Ένας αριθμός άλλων γονιδίων με αντίθετη S-βαθμολογίες στο συντομότερο και τις μεγαλύτερες ομάδες επιβίωσης παρουσιάζονται στο Σχήμα 3. Αυτά τα γονίδια μπορεί να αντιπροσωπεύουν πιθανούς προγνωστικούς βιοδείκτες, καθώς και στόχους για την ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Για να διερευνήσουν περαιτέρω το δυναμικό του συστήματος S-score για τον εντοπισμό γονιδίων που σχετίζονται με διάφορες κλινικές παραμέτρους, ασθενείς με καρκίνο του μαστού από την ομάδα TCGA χωρίστηκαν σύμφωνα με δύο ορμονικές υποτύπους: ER + PR + και ER-PR-(ER: υποδοχέα των οιστρογόνων? PR: προγεστερόνης υποδοχέα ). Δεδομένα από ασθενείς σε κάθε υπότυπο στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των S-βαθμολογίες για όλων των ανθρώπινων γονιδίων. Ενώ τα ογκογονίδια στους δύο υποτύπους είναι βασικά τα ίδια, ένα πολύ μεγαλύτερο ασυμφωνία παρατηρείται για ογκοκατασταλτικά γονίδια. Αυτό φαίνεται στο διάγραμμα διασποράς στο Σχήμα 4, το οποίο περιέχει τα top 50 υποτιθέμενο ογκογονίδια και 50 πιθανοί καταστολείς (που ταξινομούνται σύμφωνα με την ER + PR + υπότυπο). Ενώ όλα τα ογκογονίδια στο ER + PR + υποτύπου (S-score περίπου 4) ταξινομούνται επίσης ως ογκογονίδια στο ER-PR-υποτύπου (S-βαθμολογία κυμαίνεται 1,42 – 5,50), οι καταστολείς των όγκων στο ER + PR + (S -score γύρω από -4) έχουν διαφορετική κατάταξη στο ER-PR-υποτύπου (S-βαθμολογία κυμαίνεται -4,85 έως 2,69). Στην πραγματικότητα, ένα μεγάλο μέρος των καταστολείς του υποτύπου ER + PR + ταξινομήθηκαν ως ογκογονίδια στο άλλο υπότυπο (Σχήμα 4). Αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν ότι οι διαφορές στις βιολογικές και κλινικά χαρακτηριστικά μεταξύ αυτών των δύο υποτύπων του καρκίνου του μαστού μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στην καταστολείς όγκων τους γονίδια. Αυτές οι υπογραφές γονίδιο αποτελούν μια ευκαιρία για την ανάπτυξη των στόχων για νέες διαγνωστικές, προγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Η μέθοδος S-score χρησιμοποιήθηκε επίσης σε μια αναζήτηση γονιδίωμα κλίμακα για τα γονίδια που μπορούν να συμπεριφέρονται ως καταστολέας των όγκων σε ένα τύπος και ογκογονίδια σε ένα διαφορετικό τύπο όγκου. Κατά τα τελευταία χρόνια έχουν ορισμένα γονίδια έχουν δειχθεί να παρουσιάζουν τέτοιες μοτίβο. Notch 1, για παράδειγμα, είναι μία γνωστή ογκογονίδιο Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κυττάρων [18] – [19], αλλά επίσης παρουσιάζει δραστικότητα κατασταλτική του όγκου σε όγκους του δέρματος [20] και ηπατοκαρκινώματος [21]. Χρησιμοποιώντας μια σειρά από αυστηρά κριτήρια (S-βαθμολογία & gt? 2.5 σε έναν τύπο όγκου και S-βαθμολογία & lt? -2.5 Σε ένα διαφορετικό τύπο όγκου), βρήκαμε 65 γονίδια που παρουσίασαν ογκογόνο και του όγκου των δραστηριοτήτων καταστολής σε διαφορετικούς τύπους όγκων (μεταξύ των τεσσάρων τύπων αναλύονται εδώ). Η ανάλυσή μας προσδιορίζονται LMO7 ως γονίδιο συμπεριφέρεται ως ογκοκατασταλτικό και ογκογονίδιο. Αυτό το γονίδιο έχει αναφερθεί να ρυθμίζεται προς τα κάτω στον καρκίνο του πνεύμονα [22] και ποντίκια που δεν έχουν αυτό το γονίδιο έχουν αυξημένη ευαισθησία σε αυθόρμητη καρκίνο του πνεύμονα [23]. Από την άλλη πλευρά, το γονίδιο φαίνεται να είναι ένα ογκογονίδιο τόσο του μαστού [24] και ο καρκίνος του ήπατος [25]. Ένα άλλο ενδιαφέρον είναι υποψήφιος USP12, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί για μία deubiquitinase. Πρόσφατα, USP12 έχει αποδειχθεί ότι είναι μια θετική ρυθμιστής ανδρογόνου ενεργεί υποδοχέα σε ένα προ-πολλαπλασιαστική τρόπο στον καρκίνο του προστάτη [26]. USP12 μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως καταστολέας όγκου ρυθμίζοντας αρνητικά την ενεργοποίηση ΑΚΤ και προωθώντας έτσι την απόπτωση [27]. Περαιτέρω αναλύσεις που απαιτούνται για την πλήρη διερεύνηση όλων των γονιδίων που φαίνεται στο Σχήμα 5. Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι Notch1 δεν έχει εμφανιστεί στη λίστα μας οφείλεται στο γεγονός ότι δεν έχουν χρησιμοποιήσει δεδομένα λευχαιμία στις μελέτες μας.

μειονέκτημα της μεθόδου S-σκορ, το οποίο είναι ένας περιορισμός σε κάθε προσπάθεια για τη δημιουργία αυτού του τύπου του συστήματος βαθμολόγησης, είναι η έλλειψη ενός δείκτη για την ενεργοποίηση μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε ογκογονίδια. Για παράδειγμα, οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης σε KRAS γνωστό ότι είναι ένας παράγοντας καθοριστικός για πολλούς τύπους όγκων [28]. Αν και το S-βαθμολογία για KRAS ήταν θετική για τρεις από τις τέσσερις όγκους που αναλύθηκαν εδώ, η μέθοδός μας δεν ήταν σε θέση να μετρήσει πλήρως την επίπτωση αυτών των τύπων ενεργοποίηση μεταλλάξεων σε ογκογονίδια. Μια δυνατότητα θα ήταν η χρήση των νοηματικές μεταλλάξεις, όπως υποστηρίζει Volgestein et al. [1]. Ένα πρόβλημα με εσφαλμένου νοήματος μεταλλάξεις, όμως, είναι πώς να αξιολογήσει τις επιπτώσεις τους σε επίπεδο πρωτεΐνης, είτε αυτά ενεργοποιούν, αδρανοποίηση ή ουδέτερο. Αν και υπάρχουν υπολογιστικών εργαλείων με στόχο να συναγάγει το αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης εσφαλμένου νοήματος στο επίπεδο πρωτεΐνης, εμείς εξακολουθούμε να πιστεύουμε ότι η απόδοσή τους σε γενικές γραμμές είναι κακή [29]. Ωστόσο, όπως έχουμε καλύτερη κατανόηση της φύσης της νοηματικές μεταλλάξεις, αυτοί οι τύποι γενετικών αλλοιώσεων μπορούν να ενσωματωθούν στον υπολογισμό της βαθμολογίας S.

Για να κάνετε το σύστημα S-score πιο χρήσιμο για την κοινότητα, η δικτυακή πύλη παρέχεται στο https://www.bioinformatics-brazil.org/S-score με τα αποτελέσματα γονιδίωμα-ευρεία διαθέσιμο για λήψη, καθώς και ένα σύστημα ανάκτησης για προσαρμοσμένες ερωτήματα. Επιπλέον, οι χρήστες μπορούν να τροποποιήσουν τις τιμές για όλες τις παραμέτρους στις εξισώσεις # 2 και # 3 και δημιουργούν S-βαθμολογίες για όλες τις γνωστές ανθρώπινα γονίδια. Μια λίστα με όλα τα δείγματα TCGA από κάθε τύπο όγκου που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη παρέχονται ως Πίνακας S7.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

οικόπεδο μεθυλίωση Έκφραση X για το γνωστό ογκοκατασταλτικό MGMT. Κάθε σημείο δεδομένων αντιπροσωπεύει δείγμα GBM. Τα στοιχεία δείχνουν την αποσιώπηση των MGMT σε διάφορα δείγματα GBM

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

έκφραση x αριθμό αντιγράφων παραλλαγή οικόπεδο για το γνωστό ογκοκατασταλτικό CDKN2A. Κάθε σημείο δεδομένων αντιπροσωπεύει δείγμα GBM. Κατηγορίες μεταβολής αριθμού αντιγράφων ορίστηκαν από την ταξινόμηση GISTIC. Homdel = ομόζυγη διαγραφή? Hetloss = απώλεια heterozygosis

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Έκφραση X οικόπεδο μεταβολής αριθμού αντιγράφων για το γνωστό ογκογονίδιο ErbB2. Κάθε σημείο δεδομένων αντιπροσωπεύει δείγμα όγκου του μαστού. Κατηγορίες μεταβολής αριθμού αντιγράφων ορίστηκαν από την ταξινόμηση GISTIC. Hetloss = απώλεια heterozygosis? . Amp = ενίσχυσης

doi: 10.1371 /journal.pone.0094147.s003

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Επιλογή των δεικτών για τις παραμέτρους στις εξισώσεις S-score. Κάθε σειρά αντιπροσωπεύει ένα σενάριο των τιμών για τους δείκτες. Ο αριθμός στην παρένθεση αντιστοιχεί στον αριθμό των γονιδίων πάνω από το όριο (S-score & gt? 2 ή S-score & lt? -2) Στον πραγματικό σύνολο 138 γονιδίων από Volgestein et al. [1]. Οι αριθμοί σε κάθε κελί να αντιστοιχεί στον αριθμό των προσομοιωμένων σύνολα στα οποία ο αριθμός των γονιδίων με S-βαθμολογίες πάνω από το όριο είναι ίσο ή υψηλότερο ο αντίστοιχος αριθμός στον πραγματικό σετ (αριθμός σε παρένθεση)

doi:. 10.1371 /περιοδικό. pone.0094147.s004

(DOCX)

Πίνακας S2.

Επιλογή των δεικτών για τις παραμέτρους στις εξισώσεις S-score. Κάθε σειρά αντιπροσωπεύει ένα σενάριο των τιμών για τους δείκτες. Αριθμός στην παρένθεση αντιστοιχεί στον αριθμό των γονιδίων πάνω από τις (τιμές S-βαθμολογία που αντιστοιχεί στον μέσο όρο συν ή πλην δύο τυπικές αποκλίσεις) κατώφλι στον πραγματικό σύνολο 138 γονιδίων από Volgestein et al. [1]. Οι αριθμοί σε κάθε κελί να αντιστοιχεί στον αριθμό των προσομοιωμένων σύνολα στα οποία ο αριθμός των γονιδίων με S-βαθμολογίες πάνω από το όριο είναι ίσο ή υψηλότερο ο αντίστοιχος αριθμός στον πραγματικό σετ (αριθμός σε παρένθεση)

doi:. 10.1371 /περιοδικό. pone.0094147.s005

(DOCX)

πίνακα S3.

Χίλια τυχαία σύνολα των 50 γονιδίων που επιλέχθηκαν από τον κατάλογο των 138 γονιδίων από Volgestein et al. [1] και χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του μέσου αριθμού των αληθινών θετικών και λανθασμένων αρνητικών. Θετική προγνωστική αξία (PPV) υπολογίστηκε από την ακόλουθη εξίσωση: αληθώς θετικά /αληθώς θετικά + ψευδώς θετικά. Κατά παρόμοιο τρόπο, επιλέχθηκαν τυχαία χίλια σύνολα 50 γονίδια από όλα τα ανθρώπινα γονίδια (μείον τα 138 γονίδια του καρκίνου) και χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του μέσου αριθμού των αληθινών αρνητικών και ψευδών θετικών για κάθε τύπο όγκου. Αρνητική προγνωστική αξία υπολογίστηκε με την ακόλουθη εξίσωση: αληθινή αρνητική /αληθινή αρνητική + ψευδώς αρνητικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s006

(DOCX)

Πίνακας S4.

γνωστά γονίδια του καρκίνου έχουν ακραίες S-βαθμολογίες. Αριθμός γονιδίων (Real Set) με S-score μεγαλύτερο από τον μέσο όρο συν δύο σταθερές αποκλίσεις (βαθμολογία Z = 2) ή μικρότερο από το μέσο όρο μείον δύο τυπικές αποκλίσεις (βαθμολογία Ζ = -2) στον κατάλογο γονίδιο 138 καρκίνου από Volgestein et al. [1]. Οι αριθμοί στη σειρά «10000 Προσομοίωση Ορίζει» αντιστοιχεί σε μέσο αριθμό των γονιδίων με S-βαθμολογία πάνω ή κάτω από το όριο σε 10.000 σετ περιέχει 138 γονίδια επιλέγονται τυχαία. Μεταξύ παρενθέσεις είναι το χρονικό διάστημα που αντιστοιχεί στη μέση +/- 2 × τυπική απόκλιση. P-τιμή της διαφοράς μεταξύ πραγματικών και προσομοιωμένων σύνολα εμφανίζεται στην τελευταία γραμμή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s007

(DOCX)

Πίνακας S5.

Συσχέτιση Z-score και S-βαθμολογία για BRCA όγκου. Κάθε λίστες υπολογιστικό φύλλο όλα τα ανθρώπινα γονίδια με S-σκορ που ήταν θετικά ή αρνητικά άκρα (Z-score & gt? 3)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s008

(XLSX)

Πίνακας S6 .

S-βαθμολογίες για όλα τα ανθρώπινα γονίδια. Για κάθε έναν από τους τέσσερις τύπους όγκων αναλύονται εδώ, όλα τα ανθρώπινα γονίδια αλφαβητικά με το αντίστοιχο S-βαθμολογίες τους

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s009

(XLSX)

Πίνακας S7.

Προσδιορισμός όλων των δειγμάτων TCGA χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη αυτή. αριθμός αναγνώρισης για όλα τα δείγματα TCGA χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0094147.s010

(XLS)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς είναι indebt να Raimundo Furtado Νέτο για να βοηθήσει στη βελτιστοποίηση του αλγορίθμου S-score.