Αφηρημένο

Ιστορικό

κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) πιστεύεται ότι είναι ένα σημαντικό ένζυμο στην παθογένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Οι συσχετισμοί μεταξύ της έκφρασης της COX-2 με την ανάπτυξη του όγκου και μακρινή μετάσταση έχουν γίνει ένα θέμα? ως εκ τούτου, έχει δοθεί προσοχή στην COX-2 ως προγνωστικός παράγοντας. Διάφορες μελέτες εξετάστηκε η σχέση μεταξύ της COX-2 ανοσοϊστοχημεία (IHC) υπερέκφραση με την κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά απέδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Η προγνωστική σημασία της COX-2 υπερέκφραση σε καρκίνο του παχέος εντέρου παραμένει αμφιλεγόμενη.

Μέθοδοι

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων ενημερώνονται με τον Οκτώβριο του 2012 είχαν έψαξε να βρει σχετικές μελέτες. Μια μετα-ανάλυση διεξήχθη με επιλέξιμες μελέτες που αξιολογήθηκαν ποσοτικά τη σχέση μεταξύ της COX-2 υπερέκφραση και την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. δεδομένα επιβίωσης συγκεντρώθηκαν και αναλύθηκαν ποσοτικά.

Αποτελέσματα

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 23 μελετών (n = 4567 ασθενείς) που αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της COX-2 υπερέκφραση ανιχνεύεται με IHC και την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. αναλογίες σε συνδυασμό κινδύνου πρότεινε ότι η COX-2 υπερέκφραση είχε δυσμενή επίπτωση στη συνολική επιβίωση (OS) (HR [λόγος κινδύνου] = 1.193, 95% CI [διάστημα εμπιστοσύνης]: 1,02 ~ 1,37), αλλά όχι χωρίς νόσο επιβίωση (DFS) ( HR = 1,25, 95% CI: 0,99 ~ 1,50) σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου

Συμπεράσματα

Cox-2 υπερέκφραση σε καρκίνο του παχέος εντέρου ανιχνεύεται με IHC φαίνεται να έχουν ελαφρώς χειρότερη συνολική επιβίωση.. Ωστόσο, η προγνωστική αξία της COX-2 στην επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου χρειάζεται ακόμη προοπτικές μελέτες περαιτέρω μεγάλης κλίμακας να αποσαφηνιστεί

Παράθεση:. Peng L, Zhou Υ, Wang Υ, Mou Η, Zhao Q (2013 ) προγνωστική σημασία της COX-2 Ανοσοϊστοχημική έκφραση στον καρκίνο του παχέος εντέρου: μια μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας. PLoS ONE 8 (3): e58891. doi: 10.1371 /journal.pone.0058891

Επιμέλεια: Syed A. Αζίζ, Health Canada, Καναδάς

Ελήφθη: 29 του Νοεμβρίου 2012? Αποδεκτές: έβδομης Φλεβάρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 20 Μάρτη 2013

Copyright: © 2013 Peng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από την Ιατρική Επιστήμη Ίδρυμα Ερευνών Γραφείο Υγείας της επαρχίας Zhejiang (αριθμός Grant: 2012KYA072) και επιχορήγηση από την Διοίκηση της Παραδοσιακής Κινέζικης Ιατρικής της επαρχίας Zhejiang (αριθμός Grant: 2012ZB084). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς δηλώνουν δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας σε πολλές χώρες [1]. Οι κύριοι προγνωστικοί παράγοντες σε καρκίνο του παχέος εντέρου είναι κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά της νόσου, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του όγκου, το στάδιο και την τάξη. Παρά το γεγονός ότι αυτές οι παράμετροι κάνουν αντανακλούν βιολογικά χαρακτηριστικά του όγκου, που δεν προβλέπουν την πλήρη ατομική κλινική έκβαση. Υπάρχει η ανάγκη για καλύτερη δείκτες για τον εντοπισμό ασθενών με κακή πρόγνωση. Έρευνες έχουν επικεντρωθεί στον πιθανό ρόλο των νέων βιολογικών παραγόντων που εμπλέκονται στη διαδικασία της καρκινογένεσης ως προγνωστικοί δείκτες για να βοηθήσουν ακριβή πρόβλεψη της κλινικής έκβασης των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου.

Ιδιαίτερη προσοχή έχει επικεντρωθεί στην συμμετοχή της κυκλοοξυγενάσης (COX ) στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου [2]. Η κυκλοοξυγενάση με δύο γνωστές ισομορφές (COX-1 και COX-2) δρα στο μονοπάτι βιοσύνθεσης προστανοειδών ως περιοριστικός ρυθμός ένζυμο [3]. COX-2 είναι ένα επαγώγιμο ένζυμο που υπερεκφράζεται σε απόκριση σε διάφορα ερεθίσματα, περιλαμβανομένων των κυτοκινών, παράγοντα ανάπτυξης, και προαγωγούς όγκου [4], [5]. παθοφυσιολογική ρόλος του έχει συσχετισθεί με φλεγμονές, επούλωση πληγών, και την καρκινογένεση [6], [7]. Είναι γνωστό ότι είναι συστατικώς υπερεκφράζεται και να έχει ογκογόνο δράση σε μια ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων του ορθοκολικού καρκίνου [8], [9]. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου, της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) υπερεκφράζεται σε καρκινικό ιστό σε σύγκριση με το κανονικό βλεννογόνο του κόλου [10].

Πολλές αναδρομικές μελέτες έχουν αξιολογήσει εάν η COX-2 υπερέκφραση μπορεί να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των μελετών είναι ασαφή και δεν έχει επιτευχθεί συναίνεση. Είναι απαραίτητο να καθοριστεί εάν η έκφραση COX-2 είναι ένα προγνωστικός δείκτης σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, συλλέξαμε και σε συνδυασμό όλων των επιλέξιμων δημοσιεύονται άρθρα σχετικά με τη σχέση μεταξύ της COX-2 και την επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο σκοπός της μελέτης μας ήταν να ελέγξει την υπόθεση ότι η COX-2 υπερέκφραση θα προβλέψει τις κλινικές εκβάσεις των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Έχουμε χρησιμοποιήσει τις στατιστικές μεθόδους που έχουν αναπτυχθεί από Parmar

et al.

[11] για την εκτίμηση έμμεσα αναλογίες κινδύνου και

P

τιμές, δίνοντάς μας τη δυνατότητα να ενσωματώσει μια σειρά από μελέτες σε μας μετα-ανάλυση. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της προκατάληψης δημοσίευση και ετερογένεια μεταξύ δημοσιευμένες μελέτες.

Υλικά και Μέθοδοι

Στρατηγική Αναζήτηση και επιλογή Μελέτη

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE, Web of Science και Cochrane Library αναζητήθηκαν για τις μελέτες να περιληφθούν στο μετα-ανάλυση. Το ανώτατο όριο ημερομηνία Oct.31

ου, το 2012 εφαρμόστηκε, χωρίς κατώτατο όριο σήμερα. Αναζητήσεις περιλαμβάνουν τους όρους «καρκίνο του παχέος εντέρου» ή «καρκίνο του παχέος εντέρου» ή «καρκίνος του ορθού» ή «καρκίνωμα του παχέος», «COX-2″ ή «κυκλοοξυγενάση-2», και «πρόγνωση». Οι παραπομπές που αναφέρονται από τους περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποιήθηκαν επίσης για να ολοκληρωθεί η αναζήτηση

Για να είναι επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση, η μελέτη πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (1). Ερευνήσει τη σχέση μεταξύ της COX-2 με την πρόγνωση των ασθενών (δηλαδή, ελεύθερο νόσου [DFS] ή /και τη συνολική επιβίωση [OS])? (2) μετρήσει την έκφραση της COX-2 με ανοσοϊστοχημεία (IHC) στον πρωτογενή ορθοκολικό καρκινικό ιστό (όχι σε μεταστατικό ιστό ή ιστό δίπλα στον όγκο)? (3) παρέχει πληροφορίες σχετικά με τα δεδομένα επιβίωσης? (4) έχουν μια μέση περίοδο παρακολούθησης δεν είναι λιγότερο από 24 μήνες? (5) έχει δημοσιευθεί ως πλήρες έγγραφο στην αγγλική γλώσσα, και αποκλείστηκαν περιλήψεις λόγω ανεπαρκών στοιχείων για την αξιολόγηση της μεθοδολογικής ποιότητας της δίκης ή /και να διενεργούν μετα-ανάλυση? και (6), όταν ο ίδιος συγγραφέας ανέφερε τα αποτελέσματα από τον ίδιο πληθυσμό ασθενών, συμπεριλήφθηκε η πιο πρόσφατη έκθεση ή το πιο ολοκληρωμένο μία. Περιλήψεις όλων των υποψηφίων άρθρα διαβάστηκαν από δύο ανεξάρτητους αναγνώστες (LP και YZ). Τα άρθρα που δεν θα μπορούσαν να κατηγοριοποιηθούν με βάση τον τίτλο και την περίληψη και μόνο ανακτήθηκαν για επανεξέταση πλήρους κειμένου. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συναίνεση μεταξύ των δύο αναγνώστες. Κατά τη διαδικασία της λεπτομερούς αξιολόγησης των πλήρη άρθρα που αποκλείονται όλες οι μελέτες (1) με όχι περισσότερο από 20 αναλύονται ασθενείς, (2) με ανεπαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό αναλογία κινδύνου (HR), (3) περιττές πολλαπλές δοκιμαστεί συλλογικότητες ασθενή. Για να προσδιορίσετε την έκδοση των πολλαπλών εκδόσεων από τα ίδια σύνολα δεδομένων, ελέγξαμε όλα τα ονόματα συγγραφέα, διάφορα ιδρύματα που συμμετέχουν, καθώς και το χρονικό διάστημα της πρόσληψης των άρθρων ασθενούς.

Εξόρυξη Δεδομένων

Το τελικό άρθρα που περιλαμβάνονται εκτιμήθηκαν ανεξάρτητα από δύο αναγνώστες (LP και YZ). Πληροφορίες ανακτήθηκε προσεκτικά από τις πλήρεις εκδόσεις, χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή συλλογής δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων στοιχείων: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, ο αριθμός των ασθενών που αναλύθηκαν, μέση ηλικία, κατανομή κατά φύλο, το στάδιο του καρκίνου, η θεραπεία preoperation έλαβε, παρακολούθηση χρόνου, η μέθοδος δοκιμής, τιμή αποκοπής, αντίσωμα που χρησιμοποιείται, τη συγκέντρωση που εργάζονται αντισώματος, COX-2 θετικότητα, και προγνωστικός αποτελέσματα των τόκων (DFS και /ή OS). Εάν τα δεδομένα από οποιαδήποτε από τις παραπάνω κατηγορίες δεν αναφέρθηκαν στη μελέτη, στοιχεία που θεωρήθηκαν ως «NS (δεν διευκρινίζεται)». Συντάκτες των κύριων μελετών δεν είχαν επαφή για πρόσθετες ή λαθραία πληροφορίες. Εμείς δεν χρησιμοποίησε τις προκαθορισμένες κριτήρια ένταξης ή αποκλεισμού που αφορούν την ποιότητα και δεν σταθμίζει κάθε μελέτη από μια ποιότητα βαθμολογία, επειδή η ποιότητα σκορ δεν έχει λάβει γενική συμφωνία για χρήση σε μια μετα-ανάλυση, ιδίως μελέτες παρατήρησης.

Στατιστικές Μέθοδοι

Συμπεριλαμβάνεται μελέτες χωρίστηκαν σε δύο ομάδες για ανάλυση: τα άτομα με τα δεδομένα που αφορούν το λειτουργικό σύστημα και εκείνων που αφορούν DFS. Για τον ποσοτικό συσσωμάτωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης, μετρήσαμε την επίδραση της COX-2 υπερέκφραση στην επιβίωση από HR μεταξύ των δύο κατανομών επιβίωσης. Ώρες και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσει ως η αποτελεσματική τιμή. Αν οι ώρες και 95% ΚΠ τους δόθηκαν ρητά στα άρθρα, χρησιμοποιήσαμε τελειοποιημένη. Όταν αυτές οι μεταβλητές δεν δόθηκαν ρητά, είχαν υπολογιστεί με βάση τα διαθέσιμα αριθμητικά δεδομένα με τη χρήση μεθόδων που αναφέρθηκαν από Parmar

et al.

[11].

ετερογένεια των επιμέρους HRs υπολογίστηκε με χ

2 δοκιμές σύμφωνα με τη μέθοδο Peto [12]. δοκιμή ετερογένειας με δείκτη ασυνέπειας (

Ι

2) Στατιστική και

Q

διεξήχθη στατιστική. Αν HRs βρέθηκαν να έχουν πρόστιμο ομοιογένεια, ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για δευτερογενή ανάλυση? Εάν όχι, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. Dersimonian-Laird ανάλυση τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η επίδραση της COX-2 υπερέκφραση στην επιβίωση. Αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν για τα τελικά σημεία επιβίωσης (OS ή DFS) και γεωγραφική ρυθμίσεις.

μελέτες ιστών αναφερόμενα στοιχεία σε ένα δυαδικό τρόπο, ερμηνεύοντας την αξία της COX-2 είτε ως «υψηλή» ή «χαμηλή». Το κύριο αποτέλεσμα για την ανάλυση ήταν η επιβίωση σε ασθενείς με υψηλές τιμές COX-2 σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλές τιμές COX-2. Κατά σύμβαση, η παρατηρούμενη HR & gt? 1 υποδηλώνει μια χειρότερη πρόγνωση σε υψηλής COX-2 σύγκριση ομάδα έκφραση των χαμηλών ομάδα έκφραση COX-2. Ο αντίκτυπος της COX-2 στην επιβίωση θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν η 95% CI δεν συμπίπτουν με 1. Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI. Κάθε κουτί αντιπροσωπεύει την εκτίμηση σημείο ΥΕ, και η περιοχή της είναι ανάλογη με το βάρος της μελέτης. Το διαμάντι (και διακεκομμένη γραμμή) αντιπροσωπεύει τη γενική περίληψη εκτίμηση, με CI αντιπροσωπεύεται από το πλάτος της. Η συνεχής κατακόρυφη γραμμή είναι στην μηδενική τιμή (HR = 1,0). Για τις αναλύσεις αυτές, η

P

αξία & lt? 0,05 θεωρήθηκε για να δείξει τη σημασία.

Απόδειξη της προκατάληψης δημοσίευση ζητήθηκε των συγκεντρωμένων ομάδων μελέτης χρησιμοποιώντας τις μεθόδους της Egger

et al

. [13] και Begg

et al

. [14]. Τομής σημαντικότητα καθορίζεται από το

t

προτείνεται από Egger δοκιμή (

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση). Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Επιλογή Μελέτης και Χαρακτηριστικά

Διακόσια εξήντα πέντε ενδεχομένως σχετικές αναφορές εξετάστηκαν, και 23 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην ενότητα στρατηγική αναζήτησης και επιλογής σπουδών, το οποίο περιλαμβάνει 4567 ασθενείς για την τελική ανάλυση (Σχήμα 1). Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των 23 επιλέξιμων εκδόσεις που αναφέρονται στον Πίνακα 1 και τον Πίνακα 2. Το μέγεθος του δείγματος των μελετών που περιλαμβάνονται κυμαίνονταν από 35 να 747 ασθενείς (μέσο μέγεθος του δείγματος, το 97,5 ασθενείς). Οι μελέτες διεξήχθησαν σε 15 χώρες (Κίνα, την Ιαπωνία, την Κορέα, τη Γαλλία, την Ισπανία, την Ιταλία, τη Σουηδία, τη Γερμανία, την Ολλανδία, την Τουρκία, το Βέλγιο, τη Σαουδική Αραβία, την Τυνησία, την Ιρλανδία, και οι Ηνωμένες Πολιτείες) και δημοσιεύτηκαν μεταξύ του 1999 και του 2012. Μεταξύ οι 23 μελέτες, 13 μελέτες (1591 ασθενείς, 34,8%) πραγματοποιήθηκαν σε πληθυσμούς της Ασίας, και οι υπόλοιπες 10 μελέτες (2976 ασθενείς, 65,2%), ακολουθούμενη μη-Ασιάτες ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς στις επιλέξιμες μελέτες προσδιορίστηκαν από παθολογική στάδιο.

Η

Η

Όλες οι μελέτες ανέφεραν την προγνωστική αξία της κατάστασης της COX-2 για την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Από τις 23 μελέτες, 9 ανέφεραν άμεσα HRs (πολυπαραγοντική ανάλυση), ενώ οι άλλες 14 μελέτες που προβλέπονται καμπύλες επιβίωσης. Μεταξύ αυτών, η αναλογία των ασθενών που εμφανίζουν COX-2 υπερέκφραση στις μεμονωμένες μελέτες κυμαίνονταν από 20,6 να 84,9%. Εκτίμηση χρησιμοποιώντας καμπύλες επιβίωσης διαχωρίζονται σύμφωνα με μία OS ή DFS. Μια ΥΕ για OS και DFS θα μπορούσε να εξαχθεί για 18 (17 δημοσιεύσεις) και 9 (8 δημοσιεύσεις) των μελετών, αντίστοιχα.

κυκλοοξυγενάσης-2 θετικότητας συσχετίστηκε με μειωμένο λειτουργικό σύστημα ή καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στην OS σε 3 και 15 μελετών, αντίστοιχα. Στις μελέτες ανάλυσης της COX-2 υπερέκφραση σε OS από πολυπαραγοντική ανάλυση, 3 από τις 7 μελέτες πρότειναν COX-2 υπερέκφραση έδειξε φτωχή πρόγνωση του OS, και 4 από τις 7 μελέτες κατέληξαν σε απροσδιόριστο ρόλο για την COX-2 υπερέκφραση σε OS. Μεταξύ των 18 μελετών αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση του OS της CRC, 9 μελέτες (1093 ασθενείς, 27,8%) πραγματοποιήθηκαν σε πληθυσμούς της Ασίας, και οι υπόλοιπες 9 μελέτες (2841 ασθενείς, 72,2%), ακολουθούμενη μη-Ασιάτες ασθενείς. COX-2 υπερέκφραση συσχετίστηκε με μειωμένη DFS ή καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στην DFS σε 4 και 5 από 9 μελέτες. Στην ανάλυση υποομάδων που ορίζεται από γεωγραφικές ρυθμίσεις, 5 μελέτες (581 ασθενείς, 33,1%) πραγματοποιήθηκαν σε πληθυσμούς της Ασίας, και 4 μελέτες (1173 ασθενείς, 66,9%), ακολουθούμενη μη-ασιατικούς πληθυσμούς.

Μετα-Ανάλυση

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης φαίνονται στον πίνακα 3 και Σχήμα 2. Συνολικά, η συνδυασμένη HR για όλες τις 18 επιλέξιμες μελέτες (17 δημοσιεύσεις) αξιολόγηση των COX-2 υπερέκφραση σε OS ήταν 1,19 (95% CI: 1,02 – 1.37), γεγονός που υποδηλώνει ότι η COX-2 υπερέκφραση ανιχνεύεται με IHC ήταν ένας δείκτης κακής πρόγνωσης για καρκίνο του παχέος εντέρου. Καμία σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών. (

Q

= 6.86,

I

2 = 0%,

P

= 0,985). Η συνδυασμένη HR για 7 επιλέξιμες μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση σε OS από πολυπαραγοντική ανάλυση ήταν 1,31 (95% CI: 1,05 – 1,58), χωρίς σημαντική ετερογένεια (

Q

= 3.35,

I

2 = 0%,

P

= 0,764). Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με τις γεωγραφικές ρυθμίσεις των επιμέρους μελετών, οι συνδυασμένες HRs των ασιατικών μελετών και μη-ασιατικές μελέτες ήταν 1,02 (95% CI: 0,67 – 1,38) και 1,25 (95% CI: 1,05 – 1,44), αντίστοιχα, υποδεικνύοντας COX-2 είναι ένας δείκτης κακής πρόγνωσης OS σε ασθενείς μη Ασίας αλλά όχι σε Ασιάτες ασθενείς. Ωστόσο, καμία στατιστικά σημαντική επίδραση της COX-2 υπερέκφραση σε DFS (HR = 1,25, 95% CI: 0,99 – 1.50) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με τις γεωγραφικές ρυθμίσεις, COX-2 υπερέκφραση δεν είχε σημαντική επίδραση στις DFS, τόσο σε Ασιάτες ασθενείς (HR = 1,24, 95% CI: 0,97 – 1,51) και σε ασθενείς με μη-Ασίας (HR = 1,24, 95% CI: 0,97 – 1.51). Καμία σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε μεταξύ των μελετών για την COX-2 υπερέκφραση σε DFS (DFS σε όλους τους ασθενείς [

Q

= 7.90,

I

2 = 0,0%,

P

= 0.444], DFS στις ασιατικές πληθυσμού [

Q

= 1.25,

I

2 = 0,2%,

P

= 0.869] και DFS σε μη-ασιατικό πληθυσμό [

Q

= 6.58,

I

2 = 54,4%,

P

= 0,087], αντίστοιχα).

κάθε μελέτη φαίνεται από το όνομα του επικεφαλής συγγραφέας και ΥΕ με 95% CI. Η περίληψη ΥΕ και 95% CI ήταν επίσης δείξει (συνολικά). (Α) Οι 18 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με λειτουργικό σύστημα σε όλα πληθυσμό, (Β) Οι 7 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με το OS με πολυπαραγοντική ανάλυση, (Γ) Οι 9 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με το OS στο ασιατικό πληθυσμό , (Δ) Οι 9 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με λειτουργικό σύστημα σε μη-ασιατικό πληθυσμό, (Ε) Οι 9 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με DFS σε όλα πληθυσμό, (ΣΤ) Οι 5 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με DFS στην ασιατική πληθυσμού. (Ζ) Οι 4 μελέτες αξιολόγησης της COX-2 υπερέκφραση με DFS σε μη-ασιατικό πληθυσμό.

Η

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger είχαν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση της δημοσίευση προκατάληψη των επιλέξιμων μελέτες (Σχήμα 3). Δεκαοχτώ και εννέα μελέτες για τη διερεύνηση της COX-2 υπερέκφραση σε OS και DFS απέδωσε φιλοξενούμενων δοκιμή ενός Egger του

P

= 0,513 και

P

= 0,153, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας την απουσία προκατάληψης δημοσίευση στις μελέτες . Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν για την ανάλυση υποομάδας της COX-2 υπερέκφραση σε OS σε πολυπαραγοντική ανάλυση (

P

= 0,138), της Ασίας (

P

= 0.540) και μη-ασιατικούς πληθυσμούς (

P

= 0.553), και στις DFS σε χώρες της Ασίας (

P

= 0.303) και μη-ασιατικούς πληθυσμούς (

P

= 0.359), αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρχαν προκαταλήψεις δημοσίευση σε αυτές τις αναλύσεις υποομάδων

Οικόπεδα τοποθετημένα ως εξής:. (Α) COX-2 υπερέκφραση με το OS, (Β) COX-2 υπερέκφραση με λειτουργικό σύστημα από πολυπαραγοντική ανάλυση, ( Γ) COX-2 υπερέκφραση με OS σε ασιατικό πληθυσμό, (D) COX-2 υπερέκφραση με OS σε μη ασιατικό πληθυσμό, (Ε) COX-2 υπερέκφραση με DFS, (F) COX-2 υπερέκφραση με DFS σε ασιατικό πληθυσμό, και (Ζ) COX-2 υπερέκφραση με DFS σε μη-ασιατικό πληθυσμό.

η

Συζήτηση

η COX-2 έχει αποδειχθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση σε διάφορα συστήματα οργάνων, όπως καρκίνο του παχέος εντέρου, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του οισοφάγου και του καρκίνου του παγκρέατος [15] – [19]. Η πιο εκτεταμένη μελέτη της COX-2 διεξήχθη σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Οι αναστολείς COX-2 (ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, και celecoxib) έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη του ορθοκολικού καρκίνου [20] – [22], το οποίο προτείνει μια παθογόνο ρόλο για την COX σε κολικό ογκογένεση. Παρά την ευρέως αποδεκτές ρόλος της COX-2 στην ανάπτυξη του όγκου, οι μελέτες σχετικά με αντικρουόμενες προγνωστική σημασία της COX-2 σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Η παρουσία των δύο σημαντικές και μη σημαντικές μελέτες που εξετάζουν τη σημασία της COX-2 υπερέκφραση σε καρκίνο του παχέος εντέρου κατέστησε αναγκαία για να εκτελέσει μια ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης.

Η παρούσα μετα-ανάλυση έχει συνδυάσει 23 εκδόσεις, συμπεριλαμβανομένων 4567 ασθενείς για να αποδώσει στατιστικά στοιχεία, υποδεικνύοντας μία στατιστικώς σημαντικό ρόλο του COX-2 ανιχνεύεται με IHC στη συνολική επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά όχι στην επιβίωση ελεύθερη νόσου. Στην ανάλυση υποομάδων ανάλογα με τις διαφορετικές γεωγραφικές ρυθμίσεις της COX-2 στο λειτουργικό σύστημα, τα αποτελέσματα στην OS ήταν σημαντικές μόνο με μη-ασιατικούς πληθυσμούς. Σε μας μετα-ανάλυση, ομάδες ασθενών, ήταν κυρίως από τις ασιατικές χώρες της Ανατολικής (2976 ασθενείς, 65,2%). Αν και δεν είναι εντελώς απροσδόκητο δεδομένη τη σχετικά υψηλή συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου σε μη-ασιατικούς πληθυσμούς, τίθεται το ερώτημα αν η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων θα ισχύουν και για τις χώρες της Ασίας. Αποκλίνοντος αποτελέσματα των πρωτογενών μελέτες είναι πιθανόν να οφείλεται σε διαφορές στις ομάδες των ασθενών, τις μεθόδους ανίχνευσης της COX-2, τα κριτήρια για την έκφραση της COX-2, και πολυμεταβλητή ανάλυση επιβίωσης μοντέλα. Σε μας μετα-ανάλυση, τα στοιχεία ήταν ανεπαρκή για να καθοριστεί η συνδυασμένη HR για υποομάδας χωρίζονται ανάλογα με το στάδιο της νόσου, ιστολογία, ή βαθμό.

Έχει αναφερθεί ότι υπήρχαν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης της COX-2 σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων οι όγκοι βρίσκονται στο κόλον, πιθανώς λόγω της τοπικής μεταβλητότητα σε γονίδιο ρυθμιστικής παράγοντες που ευθύνονται για έκφραση COX-2 [10]. Κάποιες άλλες μελέτες δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ της θέσης του ορθοκολικού όγκου και έκφραση COX-2 [23], [24]. Ωστόσο, σε μας μετα-ανάλυση, τα δεδομένα ήταν ανεπαρκή για να αναλύσει τη σύνδεση της θέσης με την έκφραση της COX-2.

μετα-ανάλυση μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, οι περισσότεροι από τους περιλαμβάνονται οι μελέτες ήταν αναδρομικές μελέτες, εκτός του ότι 2 μελέτες είναι προοπτικές μελέτες [24], [25]. Το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων που παρέχονται από αναδρομικές μελέτες ήταν χαμηλότερη από εκείνη των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Δεύτερον, προγνωστικοί δείκτες είναι χρήσιμοι για τον εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου με κακή πρόγνωση, αλλά ένας προγνωστικός δείκτης είναι κατά προτίμηση που θα ταυτοποιηθούν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου των κλινικών δοκιμών. Σε μας μετα-ανάλυση, η ομάδα ασθενής δεν τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και τα χέρια, ως εκ τούτου, η προγνωστική αξία των βιοδεικτών πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Τρίτον, αν και δεν είχαμε εντοπίσει σημαντική ετερογένεια μεταξύ των κύριων μελετών, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι λόγω του μικρού αριθμού των πρωτογενών μελετών που αναλύθηκαν σε κάθε ομάδα, η δύναμη για να εντοπίσει δυνητικά σημαντικές διαφορές είναι περιορισμένη. Επιπλέον, η μετα-ανάλυση που επικαλείται δημοσίευμα, όχι σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς (IPD)? Ως εκ τούτου, οι πολυμεταβλητές αναλύσεις δεν μπορεί να προσχηματίζεται. Δεν είναι γνωστό εάν η έκφραση COX-2 είναι ένας προγνωστικός παράγοντας, ανεξάρτητα από άλλους γνωστούς προγνωστικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών των όγκων και μοριακά χαρακτηριστικά, όπως το στάδιο (όγκος, κόμβος, μετάσταση), διαφοροποίηση, την ηλικία, το φύλο και την απώλεια βάρους, και τα δεδομένα για τη θεραπεία του καρκίνου περιορίζονται σε μας μετα-ανάλυση. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, διότι η ανάλυση IPD-based παρέχει την ελάχιστη προκατάληψη και είναι πιο αξιόπιστο από τη βιβλιογραφία που βασίζεται σε μετα-ανάλυση [26].

Η COX-2 έχει αποδειχθεί ότι είναι μια σημαντικό ρόλο στην πρώιμη φάση της καρκινογένεσης σε άλλους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου [27], [28]. Υπήρξαν διάφορες μετα-αναλύσεις μελετώντας την προγνωστική αξία της COX-2 σε άλλους τύπους καρκίνου, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα και καρκίνο του οισοφάγου [29], [30]. Τα αποτελέσματα δείχνουν COX-2 θα μπορούσε να έχει σημασία σε πρώιμο στάδιο NSCLC, και ο αντίκτυπός της θα μπορούσε να χαθεί σε μεταγενέστερα στάδια, λόγω της πιθανής αλληλεπίδρασης με πολλούς παράγοντες [29]. Σε μας μετα-ανάλυση, τα δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την ανάλυση COX-2 υπερέκφραση σε πρώιμο στάδιο της ορθοκολικό καρκίνο.

Association of COX-2 υπερέκφραση με προβλήματα παρέχει μια λογική για χρήση κατά του όγκου στη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου . COX-2 έχει γίνει ένας θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν έχουμε λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση των ΜΣΑΦ (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα) των ομάδων ασθενών. Ωστόσο, γνωρίζουμε ότι τα ΜΣΑΦ καταστέλλουν μόνο δραστηριότητα της COX-2, αλλά δεν έχουν καμία επίδραση στην έκφραση της COX-2. Ως εκ τούτου, δεν πιστεύουμε ότι αυτός ο παράγοντας μπορεί να έχει οποιαδήποτε επίδραση στα αποτελέσματα. Επιπλέον, ο προγνωστικός ρόλος της COX-2 σε καρκίνο του παχέος εντέρου θα πρέπει να εξεταστεί στο πλαίσιο με άλλες μοριακών δεικτών. Ορισμένες μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση είχε ήδη αντιμετωπιστεί με τη σύνδεση της COX-2 με άλλους δείκτες, όπως υπεροξεισωμάτων υποδοχείς που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή [31], p53 [32], β-κατενίνης [33], VEGF [34].

θα πρέπει να ληφθεί υπόψη Προσοχή περίπου προκαταλήψεις. Κατ ‘αρχάς, η προκατάληψη δημοσίευση είναι μια σημαντική ανησυχία σε όλες τις μορφές της μετα-ανάλυσης, όπως έχουν δημοσιευθεί μελέτες είναι συχνά θετική [14]. Όσον αφορά τα αποτελέσματα της ασήμαντη προκατάληψη δημοσίευση, πρέπει να επισημάνουμε ότι, όταν το μέγεθος του δείγματος των μελετών ή ο αριθμός των επιλέξιμων μελέτες είναι μικρή, η δύναμη της ανίχνευσης δημοσίευση προκατάληψη από γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης μειώνεται. Ορισμένες σημαντικές μελέτες έπρεπε να εξαιρεθούν από την ανάλυση μας, για λόγους μικρού μεγέθους, χρόνου παρακολούθησης, ή ανεπαρκή στοιχεία επιβίωσης, κ.λπ. Αν και στην ανάλυση που λαμβάνονται συνοπτικά στατιστικά στοιχεία δεν υποστηρίζουν προκατάληψη δημοσίευση, η γλώσσα προκατάληψη δεν θα πρέπει να ολοκληρωθεί αποφευχθεί, λόγω της περιορίζεται μόνο στην αγγλική γλώσσα. Μια διαδικασία επιλογής με αυστηρά κριτήρια ένταξης εγκρίθηκε τον εντοπισμό μελέτες, μειώνοντας έτσι μεροληψία της επιλογής. Επιπλέον, η μέθοδος των δεδομένων επιβίωσης είναι μια πιθανή πηγή της προκατάληψης. Εάν αυτές οι στατιστικές δεν αναφέρθηκαν από τους συγγραφείς, που υπολογίζονται από τις διαθέσιμες στο άρθρο δεδομένων ή με παρέκταση τους από τις καμπύλες επιβίωσης. Αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν από καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες. Ωστόσο, έχουν λίγες υποψήφιους προγνωστική μελέτες σχετικά με βιοδείκτες έχουν αναφερθεί. Μια άλλη πιθανή πηγή της προκατάληψης είναι το μεταβλητό μήκος της συνέχειας μεταξύ των μελετών. Για να ξεπεραστεί αυτό το δυναμικό πόλωσης, τα δεδομένα επιβίωσης σε κάθε μελέτη εκχυλίστηκαν με την ίδια περίοδο παρατήρησης.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση είναι η πρώτη μελέτη για να εκτιμηθεί συστηματικά τη συσχέτιση μεταξύ της COX-2 θετικότητα και του παχέος επιβίωσης του καρκίνου. Όπως καθορίζεται μας μετα-ανάλυση, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η COX-2 έκφρασης ανιχνεύεται με IHC συσχετίστηκε με κακή συνολική επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά όχι την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Για να ενισχύσει τα ευρήματά μας, καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες με την καλύτερη τυποποιημένη αξιολόγηση των προγνωστικών δεικτών θα πρέπει να βοηθήσει να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της COX-2 υπερέκφραση και την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Ευχαριστίες

Είμαστε υπόχρεοι με τους συντάκτες των κύριων μελετών.