Αφηρημένο

Ένα στοχαστικό μοντέλο Markov αλυσίδας για τη μεταστατική εξέλιξη έχει αναπτυχθεί για πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα βασίζεται σε μια κατασκευή του δικτύου του μεταστατικού περιοχές με δυναμική πρότυπο ως ένα σύνολο τυχαίων περιπατητών στο δίκτυο. Έχουμε υπολογίσει μια μήτρα μετάβασης, με συμμετοχές (πιθανότητες μετάβασης) ερμηνεύεται ως τυχαίες μεταβλητές, και να το χρησιμοποιήσετε για να κατασκευάσει ένα κυκλικό αμφίδρομο δίκτυο των πρωτογενών και μεταστατικών θέσεις βασίζονται σε μεταθανάτια ανάλυση των ιστών του 3827 αυτοψιών σε ανεπεξέργαστα ασθενείς που τεκμηριώνουν όλες τις πρωτογενείς θέσεις όγκου και μεταστατικές θέσεις από αυτόν τον πληθυσμό. Οι προκύπτουσες 50 πιθανές θέσεις μεταστατικού συνδέονται με κατευθυνόμενες ακμές με διανεμηθεί σταθμίσεις, όπου οι συνδέσεις ιστοσελίδα και τις σταθμίσεις που λαμβάνονται από τον υπολογισμό των εγγραφών ενός συνόλου των πινάκων μετάβασης έτσι ώστε η διανομή σταθερής κατάστασης που λαμβάνεται από την μακροχρόνια προθεσμία του Markov αλυσίδα δυναμικό σύστημα αντιστοιχεί στο σύνολο μεταστατικό κατανομής που προκύπτει από την αυτοψία σύνολο δεδομένων. Έχουμε ρυθμίσει αναζήτησή μας για μια μήτρα μετάβασης σε μια αρχική κατανομή των μεταστατικών όγκων που προέρχονται από το σύνολο δεδομένων. Μέσα από μια επαναληπτική αριθμητική διαδικασία αναζήτησης, έχουμε προσαρμόσει τις καταχωρήσεις από μια σειρά προσεγγίσεων μέχρι την μήτρα μετάβασης με τη σωστή σταθερή κατάσταση βρίσκεται (μέχρι ένα αριθμητικό όριο). Δεδομένου ότι αυτό Περιορισμένης γραμμικό πρόβλημα βελτιστοποίησης είναι υποτιμάται, χαρακτηρίζουμε τη στατιστική διακύμανση του συνόλου των πινάκων μετάβασης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τα μέσα και τις διακυμάνσεις του ενικού διανομές αξία τους ως διαγνωστικό εργαλείο. Ερμηνεύουμε το σύνολο μέσο όρο των πιθανοτήτων μετάβασης, όπως (περίπου) κανονικά κατανεμημένες τυχαίες μεταβλητές. Το μοντέλο μας επιτρέπει να προσομοιώσουν και να ποσοτικοποιηθούν μονοπάτια της εξέλιξης της νόσου και τα χρονοδιαγράμματα της εξέλιξης από τη θέση του πνεύμονα σε άλλες θέσεις και έχουμε τονίσει αρκετές βασικές διαπιστώσεις με βάση το μοντέλο

Παράθεση:. Newton PK, Mason J, K Μπέθελ, Bazhenova LA, Nieva J, Kuhn P (2012) Μια Στοχαστική Markov Chain Model να Περιγράψτε τον Καρκίνο του πνεύμονα ανάπτυξη και η μετάσταση. PLoS ONE 7 (4): e34637. doi: 10.1371 /journal.pone.0034637

Επιμέλεια: Bard Ermentrout, Πανεπιστήμιο του Pittsburgh, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 Ιανουαρίου 2012? Δεκτές: 2, Μάρτη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 27 Απριλίου 2012 |

Copyright: © 2012 Newton et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το χειρόγραφο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Βραβείο Νο U54CA143906. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο προσδιορισμός των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων (ΚΜΑ) στο κυκλοφορικό σύστημα του ανθρώπου χρονολογείται από το 1869 το χαρτί Ashworth [1] με την οποία εντοπίζονται και επεσήμανε την δυνητική σημασία των κυττάρων παρόμοια με εκείνα που βρέθηκαν στον πρωτογενή όγκο θανόντος θύματος του καρκίνου. Από τότε, έχει υπάρξει σποραδικές έμφαση στην ΚΜΑ ως βασικό διαγνωστικό εργαλείο για την καταπολέμηση του καρκίνου, βασίζεται κυρίως στην λεγόμενη «σπόρο και το έδαφος» υπόθεση [2] – [4] της μετάστασης του καρκίνου, στην οποία παίζουν οι ΚΜΑ ο ρόλος των σπόρων που αποσπώνται από τον πρωτοπαθή όγκο, τη διασπορά μέσω του αίματος, και να παγιδευτεί σε διάφορες απομακρυσμένες περιοχές (συνήθως μικρά αιμοφόρα αγγεία των ιστών οργάνων) και, στη συνέχεια, αν οι συνθήκες είναι ευνοϊκές, εξαγγειώνονται, μεταστάσεις μορφή, και στη συνέχεια να εγκατασταθούν. Οι μεταστατικές θέσεις προσφέρουν το έδαφος για ενδεχόμενη μετέπειτα ανάπτυξη των δευτερογενών όγκων. υπόθεση 1889 σπόρων-and-εδάφους του Paget [3] υποστηρίζει ότι η ανάπτυξη των δευτερογενών όγκων δεν οφείλεται στην τύχη και μόνο, αλλά εξαρτάται από την λεπτομερή αλληλεπιδράσεις, ή cross-talk, μεταξύ επιλέξτε τα καρκινικά κύτταρα και τα ειδικά μικροπεριβάλλοντα οργάνων. Το 1929, J. Ewing αμφισβήτησε την υπόθεση σπόρο-and-εδάφους [5], προτείνοντας ότι η μεταστατική διάδοση λαμβάνει χώρα με βάση καθαρά μηχανικό παράγοντες που προκύπτουν από την ανατομική δομή του αγγειακού συστήματος, μια πρόταση που είναι τώρα γνωστό ότι είναι υπερβολικά απλοϊκή εξήγηση για τις μεταστατικό μοτίβα που παράγονται σε μεγάλες πληθυσμούς. Ενώ η υπόθεση σπόρο-and-εδάφους παραμένει μια θεωρία υπόβαθρο στην έρευνα για τον καρκίνο, έχει σημαντικά βελτιωθεί κατά τη διάρκεια των ετών για να ενσωματώσουν το τρέχον επίπεδο κατανόησής μας σχετικά με το πώς η δυνατότητα για ένα καρκινικό κύτταρο να mestastasize εξαρτάται από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις του με τους ομοιοστατική παράγοντες που προωθούν την ανάπτυξη του όγκου των κυττάρων, επιβίωση κυττάρων, αγγειογένεση, εισβολή, και metastastasis [2].

Ένα σχηματικό διάγραμμα που σχετίζεται με τη μεταστατική διαδικασία παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Εδώ, ο πρωτογενής όγκος (από τις οποίες οι ΚΜΑ αποκολληθούν ) βρίσκεται στο κάτω μέρος του διαγράμματος και τα μακρινά πιθανή δευτερογενή τοποθεσίες όπου παίρνουν ΚΜΑ παγιδευτεί και μορφή μεταστάσεις εμφανίζονται. Στο έγγραφο αυτό, δεν θα πρέπει να ασχολείται με την εξαγγείωση, τον εποικισμό και το σχηματισμό των δευτερογενών όγκων που είναι πολύπλοκες διεργασίες στο δικό τους δικαίωμα [4], αλλά μάλλον με μια πιθανολογική περιγραφή μεταστατική εξέλιξη από το πρωτοπαθές νεόπλασμα σε μεταστατικές θέσεις? ως εκ τούτου, παρέχουμε μια ποσοτική πλαίσιο για την εκτίμηση του χρόνου εξέλιξη της εξέλιξης του καρκίνου μαζί με μια στοχαστική περιγραφή των σύνθετων αλληλεπιδράσεων αυτών των κυττάρων και μικροπεριβάλλοντος των οργάνων. Επίσης φαίνεται στο σχήμα είναι αντιπροσωπευτικά κλίμακες ενός τυπικού ερυθρών αιμοσφαιρίων (8 μm), τριχοειδή διαμέτρου (5-8 μm), CTC (20 μm), και τα ανθρώπινα μαλλιά διάμετρος (100 μm). Ο συνολικός αριθμός των απομακρυσμένων τοποθεσιών στις οποίες οι μεταστάσεις βρέθηκαν για οποιοδήποτε δεδομένο τύπο του πρωτογενούς καρκίνου είναι σχετικά μικρή (βλ αυτοψία σύνολο δεδομένων που περιγράφονται στο [6]), ας πούμε της τάξης των 50 θέσεις, αυτές οι τοποθεσίες πιθανώς να είναι οι θέσεις στις οποίες ΚΜΑ παγιδεύονται και στη συνέχεια να εγκατασταθούν. Για κάθε άτομο που συνθέτουν το σύνολο, φυσικά, ο αριθμός των θέσεων με μεταστατικούς όγκους θα είναι πολύ μικρότερη. Α ‘εξέδρα’ εκτίμηση, με βάση την αναλογία του Μετς με προκριματικές (από [6]) υποδηλώνει έναν αριθμό περίπου 9484 /3827~2.5, παρόλο που στη σύγχρονη εποχή, ο αριθμός αυτός είναι πιθανώς υψηλότερο. Μια λογικά ενδελεχή επισκόπηση αυτής της διαδικασίας που περιγράφεται στο [7].

Η

Δεν ήταν μέχρι πρόσφατα, ωστόσο, ότι σημαντικές τεχνολογικές εξελίξεις στην ικανότητα να εντοπίζουν, να απομονώσει, εκχύλισμα, και γενετικά και μηχανικά ΚΜΑ μελέτη από ασθενείς με καρκίνο έγινε διαθέσιμη (βλέπε, για παράδειγμα [8] – [15]). Αυτές οι νέες προσεγγίσεις, με τη σειρά του, παρήγαγε την ανάγκη να αναπτυχθούν ποσοτικά μοντέλα που μπορούν να προβλέψουν /παρακολουθείτε CTC διασπορά και μεταφορά στα κυκλοφορικό και το λεμφικό σύστημα των ασθενών με καρκίνο για πιθανούς διαγνωστικούς σκοπούς. Κατά προσέγγιση, τα δεδομένα (που βασίζονται κυρίως σε μελέτες σε ζώα) δείχνει ότι μέσα σε 24 ώρες μετά την απελευθέρωση από τον πρωτογενή όγκο, λιγότερο από το 0,1% των CTCs εξακολουθούν να είναι βιώσιμα, και λιγότερα από εκείνα που, ίσως μόνο μερικά από τον πρωτογενή όγκο, μπορεί να να οδηγήσει σε μετάσταση. Υπάρχουν, ωστόσο, δυνητικά εκατοντάδες χιλιάδες, εκατομμύρια ή δισεκατομμύρια των κυττάρων αυτών αποσπώντας από τον πρωτογενή όγκο συνεχώς την πάροδο του χρόνου [16], [17], και αυτή τη στιγμή δεν ξέρω πώς να νομοτελειακά προβλέψει ποια από αυτά τα κύτταρα είναι το μέλλον σπόρους, ή όπου θα ριζώσει. Όλες αυτές οι εκτιμήσεις, μαζί με την τρέχουσα έλλειψη μας λεπτομερή κατανόηση του πλήρους φάσματος της βιολογικής ετερογένεια των καρκινικών κυττάρων, σημείο προς τη χρησιμότητα ενός στατιστικού ή πιθανοτικό πλαίσιο για την αποτύπωση της εξέλιξης της μετάστασης του καρκίνου. Αυτό είναι ένα ιδιαίτερα σημαντικό βήμα για κάθε πιθανή μελλοντική ολοκληρωμένη προσομοίωση σε υπολογιστή της εξέλιξης του καρκίνου, κάτι που δεν είναι προς το παρόν εφικτή. Παρά το γεγονός ότι η διασπορά των ΚΜΑ είναι η υποκείμενη δυναμική μηχανισμός με τον οποίο η νόσος εξαπλώνεται, το πιθανολογικό πλαίσιο εξαλείφει την ανάγκη για τη μοντελοποίηση όλα τα βιο-μηχανική χαρακτηριστικά των πολύπλοκων διαδικασιών με τις οποίες τα κύτταρα ταξίδι μέσω του αγγειακού /λεμφικού συστήματος. Το παρόν έγγραφο παρέχει τη μαθηματική /υπολογιστικό πλαίσιο για μια τέτοια προσέγγιση.

Σε αυτό το έγγραφο, έχουμε αναπτύξει ένα νέο μοντέλο που βασίζεται αλυσίδα Markov της μεταστατική εξέλιξη για πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα, το οποίο προσφέρει μια πιθανολογική περιγραφή του χρόνου της ιστορίας της η νόσος όπως ξεδιπλώνεται μέσα από το μεταστατικό καταρράκτη [4]. Η αλυσίδα Markov είναι ένα δυναμικό σύστημα του οποίου η κατάσταση-φορέας αποτελείται από όλους τους πιθανούς μεταστατικό τοποθεσίες που προσδιορίζονται στο σύνολο δεδομένων που περιγράφονται στο [6] (που ορίζεται στον πίνακα 1), με κανονικοποιημένη καταχωρήσεις που μπορεί να ερμηνευθεί ως η χρονική εξέλιξη (που μετράται σε διακριτά βήματα

k

) πιθανότητα μετάστασης ανάπτυξης σε κάθε μία από τις τοποθεσίες στο δίκτυο. Ένα από τα δυνατά σημεία μιας τέτοιας στατιστικής προσέγγισης είναι ότι δεν χρειάζεται να προσφέρουμε συγκεκριμένες εμβιομηχανική, γενετική, ή βιοχημική λόγοι για την εξάπλωση από το ένα site στο άλλο, οι λόγοι αυτοί κατά πάσα πιθανότητα θα είναι διαθέσιμες μέσω περισσότερη έρευνα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ΚΜΑ και μικροπεριβάλλον τους. Εμείς αντιπροσωπεύουν όλους τους τέτοιους μηχανισμούς, καθορίζοντας μια πιθανότητα μετάβασης (η οποία είναι η ίδια μια τυχαία μεταβλητή) ενός τυχαίου περιπατητή διασποράς από τη μία ιστοσελίδα στην άλλη, δημιουργώντας έτσι μια ποσοτική και υπολογιστική πλαίσιο για την υπόθεση των σπόρων-and-εδάφους ως ένα σύνολο με βάση την πρώτη βήμα, τότε μπορεί να βελτιωθεί περαιτέρω κατά κύριο λόγο με τη χρήση μεγαλύτερων, καλύτερη και πιο στοχευμένη βάσεις δεδομένων, όπως αυτά που επικεντρώνονται σε συγκεκριμένες γονότυπους ή φαινοτύπων, ή με πιο εκλεπτυσμένο μοντελοποίηση των συσχετισμών μεταξύ της παγίδευσης του CTC σε ένα συγκεκριμένο χώρο, και η πιθανότητα δευτερογενούς ανάπτυξης του όγκου σε αυτή τη θέση.

Η

Η αλυσίδα δυναμικό σύστημα Markov λαμβάνει χώρα σε μια βάση μεταστατικό δίκτυο μοντέλο της νόσου, τα οποία υπολογίζονται με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα σε μεγάλες πληθυσμούς των ασθενών. Ειδικότερα, χρησιμοποιούμε τα δεδομένα που περιγράφονται στην αυτοψία ανάλυση [6], στην οποία αναλύθηκαν μεταστατικό διανομές σε έναν πληθυσμό 3827 αποβιώσαντος θύματα του καρκίνου. Κανένα από τα θύματα έλαβαν χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία. Οι αυτοψίες πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 1914 και 1943 σε 5 ξεχωριστά συνδεδεμένες κέντρα, με ένα σύνολο κατανομή των 41 βασικοί τύποι όγκων, και 30 μεταστατικό θέσεις. Το Σχήμα 2 δείχνει ιστογράμματα του αριθμού των μεταστάσεων που βρέθηκαν στις διάφορες θέσεις στον πληθυσμό. Σχήμα 2 (α) δείχνει την μεταστατική διανομής στο σύνολο του πληθυσμού, ενώ το σχήμα 2 (β) δείχνει την κατανομή στο υποσύνολο του πληθυσμού με πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα. Σημειώνουμε ότι τα στοιχεία αυτά δεν παρέχει καμία συγκεκριμένη πληροφορία σχετικά με το χρόνο της ιστορίας της νόσου στον πληθυσμό ή για μεμονωμένους ασθενείς – μόνο το μακρύ χρόνο μεταστατικό διανομής σε έναν πληθυσμό ασθενών, όπου εδώ και καιρό συνδέεται με το τέλος της ζωής, ένα χρονοδιάγραμμα ότι διαφέρει σημαντικά από ασθενή σε ασθενή (ακόμη και εκείνοι με ονομαστικά την ίδια ασθένεια). Παρά το γεγονός ότι το παρόν έγγραφο επικεντρώνεται σε ένα μοντέλο για πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα, η προσέγγιση θα μπορούσε να λειτουργήσει εξίσου καλά για όλους τους κύριους τύπους όγκων. Πράγματι, ένας από τους στόχους των μελλοντικών μελετών θα είναι να συγκρίνουν τα μοντέλα που λαμβάνονται για διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Υ-άξονα σε κάθε γράφημα αντιπροσωπεύει ένα ποσοστό μεταξύ 0 και 1. Το άθροισμα όλων των υψών είναι 1. αυτές είναι οι δύο βασικές κατανομές πιθανοτήτων που χρησιμοποιείται για να «τρένο» του καρκίνου του πνεύμονα μοντέλο εξέλιξης μας. (Α) Σε γενικές γραμμές μεταστατικό διανομής, συμπεριλαμβανομένων όλων των προκριματικών. Καλούμε αυτή την κατανομή το «γενόσημο φάρμακο» της διανομής, δεδομένου ότι περιλαμβάνει όλα τα κύρια είδη καρκίνου .; (Β) Διανομή των μεταστάσεων που σχετίζονται με πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα. Καλούμε αυτή την κατανομή της διανομής «στόχος» που ονομάζουμε

Η

με βάση Δίκτυο μοντέλα της εξέλιξης της νόσου έχουν αναπτυχθεί πρόσφατα σε διάφορα πλαίσια, όπως η εξάπλωση των ιών υπολογιστών [18], γενικά ανθρώπινες ασθένειες [19 ], και ακόμη και τον καρκίνο μετάσταση [20], αλλά όσο γνωρίζουμε, αλυσίδα Markov /τυχαία βήματα προσέγγισή μας για την μοντελοποίηση της δυναμικής της νόσου σε δίκτυα κατασκευάστηκαν για κάθε βασικό τύπο του καρκίνου από τον πληθυσμό ασθενών προσφέρει μια νέα και ελπιδοφόρων υπολογιστική πλαισίου για την προσομοίωση της εξέλιξης της νόσου. Γενικότερες εξελίξεις σχετικά με τη δομή και τη δυναμική των δικτύων μπορεί να βρεθεί στα πρόσφατα έργα [21] – [26]. Για σύντομη εισαγωγή σε μερικές από τις μαθηματικές ιδέες που αναπτύχθηκαν σε αυτό το χαρτί, δείτε [27] – [30]

Αποτελέσματα

Στην ενότητα αυτή περιγράφουμε τρία κύρια αποτελέσματα από το μοντέλο.. Κατ ‘αρχάς, το μοντέλο διαχωρίζει τις 27 μη μηδενική sites από το Σχήμα 2 (β) σε ό, τι λέμε sites «πρώτης τάξης» (20 από αυτά), και περιοχές «δεύτερης τάξης» (7 από αυτά). Δεύτερον, το μοντέλο ποσοτικοποιεί την ικανότητα του κάθε site για να αυτο-σπόρων από την κατάταξη του μέσου βάρους άκρη του κάθε τόπου πίσω στον εαυτό του (βλέπε [31]). Από αυτά, οι ισχυρότερες αυτο-seeders είναι οι λεμφαδένες, των οστών, των νεφρών και των πνευμόνων. Τρίτον, το μοντέλο μας επιτρέπει να υπολογίσει μια φορά-παραγγελίας (μοντέλο που βασίζεται) που σχετίζονται με τη μεταστατική εξέλιξη. Αυτό επιτυγχάνεται με την πραγματοποίηση προσομοιώσεων Monte Carlo των μέσων χρόνων πρώτης διόδου από το χώρο του πνεύμονα σε κάθε μία από τις άλλες περιοχές του δικτύου. Ο μέσος χρόνος πρώτης διόδου είναι ο μέσος αριθμός των ακμών ένα τυχαίο Walker πρέπει να διασχίσει προκειμένου να χτυπήσει μία δεδομένη θέση, οπότε ο αριθμός δεν περιορίζεται να αναλάβει διακριτές τιμές ακέραιος. Πιστεύουμε ότι αυτά σημαίνουν φορές πρώτης διόδου, όπως το χρονοδιάγραμμα μεσολάβησης για την εξέλιξη. Κατ ‘αρχήν, μπορεί να υπολογιστεί αναλυτικά με τη χρήση της θεμελιώδους μήτρας (βλέπε [32]), αλλά στην πράξη, δεδομένου ότι αυτό συνεπάγεται την αναστροφή της μήτρας μετάβασης 50 × 50, είναι πολύ πιο βολικό να ληφθούν τα αποτελέσματα αριθμητικά μέσω προσομοιώσεων Monte Carlo. Τα αποτελέσματα θα περιγραφούν με όρους ενός «τυχαίου περιπατητή» αποχώρηση από τον χώρο των πνευμόνων και διέρχονται από το δίκτυο, που μετακινούνται από περιοχή σε περιοχή κατά μήκος μιας από τις εξερχόμενες ακμές που διαθέτει στο χώρο αυτό αφήνει, επιλέγοντας μια δεδομένη άκρη με την πιθανότητα που αντιστοιχεί σε στάθμιση της

Περιγραφή του Markov Chain Model

με τη μετάβαση μήτρα στοχαστική περιγράφουμε εν συντομία τα βασικά χαρακτηριστικά και τις ερμηνείες ενός μοντέλου δυναμικού συστήματος Markov που γράφουμε ως: (1).

Η μήτρα είναι μήτρα μετάβασης μας, η οποία εφαρμόζεται σε ένα κρατικό φορέα σε κάθε διακριτό χρόνο-βήμα

k

για να προχωρήσετε στο βήμα Έτσι, είναι εύκολο να δούμε ότι: (2), όπου είναι το διάνυσμα αρχική κατάσταση. Οι υποκείμενη δυναμική που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου ερμηνεύεται ως μια τυχαία βόλτα στην σταθμίζονται σε σκηνοθεσία του δικτύου ορίζεται από τις εγγραφές του πίνακα μετάβασης.

Το κράτος Φορείς και Ορισμός της σταθερής κατάστασης στο

Για να ερμηνεύσει την έννοια της αρχικής κατάστασης του φορέα και τη μετάβαση μήτρα, πρέπει κανείς να σκεφτεί την αρχική κατανομή του όγκου του ασθενούς όσον αφορά των πιθανοτήτων, ή «ασάφειες». Έτσι, μια αρχική κατάσταση διάνυσμα με 1 στην 23η καταχώρηση: σε 50 μοντέλο κόμβο μας δείχνει, με απόλυτη βεβαιότητα, ότι ο ασθενής έχει πρωτοπαθούς όγκου που βρίσκεται στο «πνεύμονα» (θέση 23). Στο άλλο άκρο, μπορεί να έχουμε ένα φορέα αρχική κατάσταση:

το οποίο δείχνει ότι όλες οι θέσεις της αρχικής κατανομής όγκου είναι εξίσου πιθανό. Μια ερμηνεία αυτού είναι ότι δεν έχουμε καμία πληροφορία σε όλα τα σχετικά με το πού ο κύριος όγκος βρίσκεται. Μια τρίτη πιθανότητα είναι ότι έχουμε

κάποιες

περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την αρχική κατανομή του όγκου, αλλά όχι εντελώς ορισμένες πληροφορίες, έτσι μια αρχική κατάσταση φορέα:

θα υποδεικνύει ότι θεωρούμε πιθανό ότι υπάρχει αποτελεί πρωταρχικό όγκο στο «επινεφριδίων» (θέση 1), ή «εγκέφαλος» (θέση 7), αλλά δεν είμαστε βέβαιοι για το ποια.

στη συνέχεια, μπορούμε να ρωτήσουμε πώς αυτή η αρχική πληροφορία διαδίδεται προς τα εμπρός στο χρόνο η νόσος εξελίσσεται. Να προχωρήσουν ένα βήμα προς τα εμπρός στο χρόνο, έχουμε εφαρμόσει τη μετάβαση μήτρα φορά στην αρχική κατάσταση φορέα, ως εξής:

Αυτό μας δίνει το νέο μας state-φορέα μετά το πρώτο βήμα. Για το επόμενο βήμα, εφαρμόζουμε πάλι την μετάβαση μήτρα, αυτή τη φορά για να:

Τα δυναμικά σύστημα προχωρά σύμφωνα με eqns (2) κατά τρόπο σύμφωνο με το σχηματικό διάγραμμα από το Σχήμα 1. Οπως περιγράφηκε στην εισαγωγή, το καλύτερο είναι να σκεφτείτε τις καταχωρήσεις του κράτους-φορέα ως πιθανότητες για μεταστάσεις ανάπτυξη σε κάθε μια από τις διακριτές θέσεις στο μοντέλο μας (και στο σύνολο δεδομένων), έτσι για το σπόρο για να ριζώσει στο χώμα. Οι συμμετοχές του κράτους-φορέα συνεχώς να ανακατανεμηθούν εγκαίρως, όπως μετράται σε διακριτά βήματα

k

, μέχρι να επιτευχθεί ο στόχος της κατανομής σε σταθερή κατάσταση. Μια διαφορετική ερμηνεία των καταχωρήσεων του κράτους-φορέα σε κάθε διακριτό βήμα είναι ότι αυτές αντικατοπτρίζουν το

σύνολο

στατιστική κατανομή της συλλογής των παραγόντων εκτέλεσης ενός τυχαίου περιπάτου σε όλο το δίκτυο. Θα πρέπει να επισημάνουμε, ωστόσο, ότι για το σύνολο των τυχαίων περιπατητών όλα ξεκινούν από την περιοχή του πνεύμονα, ο καλύτερος τρόπος για να μετρηθεί το πέρασμα του χρόνου μέσω της

σημαίνει χρόνους πρώτης διόδου

σε κάθε μία από τις περιοχές, η οποία υπολογίζουμε χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις Monte Carlo. Είναι σημαντικό να έχουμε κατά νου ότι, δεδομένου ότι η μετάβαση μήτρα κατασκευάζεται με βάση την

αυτοψία

σύνολο δεδομένων, δεν υπάρχει άμεση διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το χρόνο-ιστορίες της εξέλιξης, μόνο τη διανομή του όγκου κατά τη στιγμή του θανάτου του. Ένα μεγάλο πλεονέκτημα της χρήσης αυτού του συνόλου δεδομένων είναι ότι είμαστε σε θέση να οικοδομήσουμε ένα μοντέλο που βασίζεται στην «φυσική» εξέλιξη της νόσου (δηλαδή χωρίς θεραπεία ασθενών), ενώ κλινικά δεδομένα σχετικά με το χρόνο-ιστορίες της εξέλιξης για το μη επεξεργασμένο ασθενείς δεν υπάρχουν, όπως όσο γνωρίζουμε. Ως εκ τούτου, η πρόκλησή μας είναι να εξάγει όσες περισσότερες πληροφορίες μπορούμε χρησιμοποιώντας το αυτοψία σύνολο δεδομένων [6], έχοντας κατά νου ότι ο χρόνος θα πρέπει να ερμηνευθεί μόνο ως μοντέλο χρονοδιάγραμμα της εξέλιξης. Το επόμενο βήμα θα είναι να βαθμονόμηση αυτές μοντέλο χρονοδιαγράμματα με ξεχωριστά σύνολα δεδομένων που περιέχουν πληροφορίες εξέλιξη του χρόνου, δεν είναι κάτι που θεωρούμε σε αυτό το έγγραφο.

Τώρα έρχεται ένα φυσικό και σημαντικό ζήτημα. Μετά από μακρά φορές (

k

μεγάλη), είναι κάποια διανομή σταθερή κατάσταση που επιτυγχάνεται με το μοντέλο υπάρχει; Αντίστοιχα, δίνεται ιδιαίτερη πρωτοπαθούς όγκου, ποιες είναι οι μακροπρόθεσμες πιθανολογική κατανομή των πιθανών μεταστάσεων; Καλούμε αυτό το διάνυσμα της διανομής και να καθορίσει ως: (3)

Σημειώστε ότι αν μια διανομή σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται, τότε για αρκετά μεγάλο

k

, και από το (4), αυτό σημαίνει ότι

(5) Ως εκ τούτου (6) το οποίο σημαίνει ότι είναι ένα αριστερό ιδιοδιάνυσμα του που αντιστοιχεί σε ιδιοτιμή. Αυτό είναι ένα κρίσιμο και πρακτική παρατήρηση που μας επιτρέπει να υπολογιστεί η κατανομή σε σταθερή κατάσταση απ ‘ευθείας από τη μετάβαση μήτρα. Δεδομένου ότι οι σειρές των προσθέτουν προς ένα, έχει πάντα τουλάχιστον μία ιδιοτιμή που είναι 1, άρα υπάρχει πάντα τουλάχιστον μία διανομή σταθερή κατάσταση, αλλά μπορεί να υπάρχουν περισσότερες από μία – αυτό εξαρτάται αναλυτικά από τη δομή πλέγματος, κάτι το ιδιοτιμή διανομής [40] μπορεί να αποκαλύψει.

Χρησιμοποιούμε δείγμα μέσες τιμές για όλες τις ακμές που συνδέουν περιοχές στη διανομή στόχο. Η νόσος εξελίσσεται από το site 23 (πνεύμονα) ως «τυχαίο περιπατητή» σε αυτό το δίκτυο. Arrow κεφάλια τοποθετείται στο άκρο ή άκρα των ακμών δηλώνουν την κατεύθυνση των συνδέσεων. σταθμίσεις άκρη δεν εμφανίζονται. Υπάρχουν 50 τοποθεσίες (που ορίζεται στον πίνακα 1) που λαμβάνεται από το πλήρες σύνολο δεδομένων [6], με το «πνεύμονα» που αντιστοιχεί στην περιοχή 23 τοποθετείται στην κορυφή. Οι 27 θέσεις που συνδέονται από τα άκρα είναι αυτά από τον φορέα στόχο για τον καρκίνο του πνεύμονα που ορίζονται στον πίνακα 1.

Η

Η κατανομή στόχος για τον καρκίνο του πνεύμονα που φαίνεται στο Σχήμα 2 (β) και επισημάνθηκαν δεν είναι μια σταθερή -κράτος για τη μήτρα, δηλαδή (7) από το

η

η διακεκομμένη κάθετη γραμμή δείχνει αρχική τιμή άκρο συνδέεται με κανονική κατανομή με μέση τιμή δείγματος (0,15115) και διακύμανση (0,01821) εμφανίζεται ως επικάλυψη.

Δομή του καρκίνου του πνεύμονα Matrix και σύγκλισης σε σταθερή κατάσταση

το σχήμα 3 δείχνει το διάγραμμα του δικτύου που συνδέεται με το μουσικό σύνολο κατά μέσο όρο σύγκλισης μήτρα – αυτό είναι το δίκτυο του καρκίνου του πνεύμονα κλιματιζόμενο στην αρχική μας εικασία κατά μέσο όρο πάνω από 1000 προπονήσεις. Κάθε μία από τις περιοχές έχει εισερχόμενες και εξερχόμενες ακμές (συμβολίζεται με τα κεφάλια βέλος) που συνδέουν σε άλλες τοποθεσίες στη διανομή στόχο όπου ο καρκίνος μπορεί να εξαπλωθεί, και κάθε ένα από τα άκρα έχουν μια πιθανολογική στάθμιση (δεν φαίνεται), με τον περιορισμό ότι η σταθμίσεις που σχετίζονται με όλες τις εξερχόμενες ακμές σε κάθε θέση πρέπει να συνοψίσω προς 1. η νόσος εξαπλώνεται σε όλο το δίκτυο από μια αρχική ιστοσελίδα μετά από ένα τυχαίο περίπατο. Για να ελαχιστοποιηθεί ο αριθμός των ακμών που απεικονίζεται στο σχήμα, έχουμε συνδυάσει τις εισερχόμενες και εξερχόμενες ακμές όποτε είναι δυνατόν, και να τοποθετηθεί αιχμές βελών και στις δύο άκρες του άκρου, αντί να συνωμοτούν τα δύο άκρα χωριστά.

Η διακεκομμένη κάθετη γραμμή δείχνει αρχική τιμή άκρο συνδέεται με κανονική κατανομή με μέση τιμή δείγματος (0,13165) και διακύμανση (0,01953) εμφανίζεται ως επικάλυψη.

η

στο Σχήμα 4 σχεδιάζουμε τις (μέση) σταθμίσεις άκρη των εξερχόμενων ακμών από τον πνεύμονα , σε σύγκριση με τις τιμές της κατανομής στόχου φαίνεται στο Σχήμα 2 (b). Οι διαφορές δείχνουν ότι οι τιμές στον πνεύμονα σειρά του έχει ρυθμιστεί από αρχικές τιμές τους στο Σχήμα 5 και το Σχήμα 6 τονίζουν ερμηνεία μας των πιθανοτήτων μετάβασης, ή τιμές άκρη του δικτύου, ως τυχαίες μεταβλητές. Δείχνουμε σε αυτά τα σχήματα οι κατανομές που συνδέονται με το μουσικό σύνολο του πνεύμονα στην περιφερειακή λεμφαδένα (Εικόνα 5) τιμές άκρη, και εκείνα που σχετίζονται με τον πνεύμονα προς επινεφριδίων (σχήμα 6) τιμές άκρη. Σε κάθε περίπτωση, εμείς ιστόγραμμα οι τιμές άκρη από το 1000 συνέκλιναν μήτρες, και να χρησιμοποιούν τα μέσα του δείγματος και διακυμάνσεις για να επικαλύψει μια αντίστοιχη κανονική κατανομή. Οι κάθετες διακεκομμένες γραμμές στα Σχήματα 5 και 6 δείχνουν την αρχική τιμή της μετάβασης πιθανότητα από πνεύμονα σε περιφερειακούς λεμφαδένες (Σχήμα 5) και των πνευμόνων να επινεφριδίων (σχήμα 6). Αυτές οι αρχικές τιμές που χρησιμοποιούνται στη μήτρα που λαμβάνεται χρησιμοποιώντας το σύνολο των δεδομένων που του DiSibio και French [6], δηλαδή πάνω από όλα τα πρωτογενή τύπους καρκίνου. Οι συγκλίνουσες Gaussian κατανομές φαίνεται στα σχήματα αυτά, όμως, είναι συγκεκριμένα για μόνο τον καρκίνο του πνεύμονα. Το γεγονός ότι η μέση σαφώς μετατοπίζεται προς τα αριστερά της κάθετης γραμμής στην Εικόνα 5 υποδεικνύει ότι ο πνεύμονας στην περιφερειακή σύνδεση λεμφαδένα για τον καρκίνο του πνεύμονα είναι λιγότερο σημαντική, στατιστικά, από ό, τι για άλλους τύπους καρκίνου. Μια πιθανή ανατομική εξήγηση για αυτή την αριστερή στροφή θα μπορούσε να είναι το γεγονός ότι η περιφερειακή λεμφαδένες, για τον καρκίνο του πνεύμονα, βρίσκονται πολύ κοντά στο ίδιο τον πνεύμονα, σε σύγκριση με την τυπική απόσταση τους μακριά από άλλες θέσεις πρωτογενούς όγκου. Λόγω αυτής της ασυνήθιστα στενή εγγύτητα, περιφερειακούς λεμφαδένες θα μπορούσε εύκολα να έχει mistakingly θεωρείται ως τμήμα του πνεύμονα σε ορισμένες από τις αυτοψίες στη σειρά, μειώνοντας αποτελεσματικά τη σημασία του πνεύμονα στην περιφερειακή σύνδεση λεμφαδένα. Αντίθετα, η δεξιά μετατόπιση της μέσης, που φαίνεται στο Σχήμα 6 για τον πνεύμονα να επινεφριδίων σύνδεση, θα έδειχνε ότι ο πνεύμονας να επινεφριδίων σύνδεση είναι στατιστικά πιο σημαντική για τον καρκίνο του πνεύμονα από ό, τι για άλλους τύπους πρωτογενούς καρκίνου. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στην τεκμηριωμένη ανατομική σχέση μεταξύ του πνεύμονα και των επινεφριδίων που είναι γνωστό, αλλά δεν έχει, μέχρι σήμερα, υπήρξε ιδιαίτερη έμφαση μελέτες μετάστασης του καρκίνου του πνεύμονα.

Γεμιστά παραλληλόγραμμα δείχνουν την μακρόχρονη μεταστατικό διανομής από η αυτοψία δεδομένα στο Σχήμα 2 (β), κενές τετράγωνα δείχνουν την κατανομή στο βήμα

k

χρησιμοποιώντας το μοντέλο της αλυσίδας Markov. (Α)

k

= 0? (Β)

k

= 2.

Η

Γεμάτο ορθογώνια δείχνουν την μακρόχρονη μεταστατικό διανομής από την αυτοψία των δεδομένων στο Σχήμα 2 (β), κενές τετράγωνα δείχνουν την κατανομή στο βήμα

k

χρησιμοποιώντας το μοντέλο της αλυσίδας Markov. (Α)

k

= 5? (Β)

k

= ∞

Η

Το δυναμικό σύστημα που ορίζεται από τη διαδικασία Markov:. (8) μπορεί να θεωρηθεί ως διέπουν τη στατιστική κατανομή που σχετίζονται με τυχαίες περιπατητές που διασχίζουν το δίκτυο . Τα Σχήματα 7 και 8 δείχνουν την δυναμική εξέλιξη της αρχικής διάνυσμα κατάστασης, ξεκινώντας με μια αρχική κατάσταση-φορέα που αντιστοιχεί σε έναν όγκο του πνεύμονα, δηλαδή 1 στη θέση 23, με αλλού 0 ‘. Στην αλληλουχία, το διάνυσμα στόχος απεικονίζεται με μαύρα ιστία, ενώ ο φορέας (για) απεικονίζεται με κενές μπάρες. Σύγκλιση με τον στόχο είναι εκθετική. Με

k

= 5, η σύγκλιση με την σταθερή κατάσταση είναι ουσιαστικά πλήρης.

Η

πρώτης και δεύτερης τάξης τοποθεσίες

Οι 27 μεταστατικές θέσεις που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα εμφανίζεται στην κατανομή της Εικόνας 2 (β) μπορεί να διαχωριστεί σε δύο διακριτές ομάδες στο φως του συνόλου κατά μέσο όρο πιθανότητες μετάβασης παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά στον πίνακα 2. η μεσαία στήλη του πίνακα αυτού δείχνει η μετάβαση πιθανότητα πηγαίνει κατευθείαν από τον πνεύμονα σε κάθε ένα από οι 27 θέσεις του φορέα στόχου (σύνολο κατά μέσο όρο ± τυπικές αποκλίσεις). Η δεξιά στήλη του πίνακα δείχνει την πιο πιθανή διαδρομή δύο-βήμα από πνεύμονα σε κάθε ένα από τα sites που αναφέρονται στα αριστερά, μέσω της πιο πιθανή

ενδιάμεσο Ιστοσελίδα. Έτσι δείχνει το προϊόν της άμεσης πιθανότητα μετάβασης από πνεύμονα σε ένα ενδιάμεσο χώρο (σε παρένθεση στα δεξιά), φορές την πιθανότητα μετάβασης από το συγκεκριμένο ενδιάμεσο χώρο στην ιστοσελίδα αναφέρονται στα αριστερά. Όταν συγκρίνει κανείς τις τιμές αυτές (όλα είναι ensemble κατά μέσο όρο), είναι σαφές ότι οι 20 κορυφαίες περιοχές (αναφέρονται πάνω από τη γραμμή αποκοπής) έχουν άμεση μετάβαση τιμές υψηλότερες από ό, τι πιο πιθανή δύο-βήμα τη μετάβασή τους, ως εκ τούτου, καλούμε αυτά τα «πρώτης τάξης «sites. Εάν η νόσος φτάσει σε μια από αυτές τις περιοχές, η πιο πιθανή διαδρομή είναι απευθείας από τον πνεύμονα μετά από ένα-βήμα. Ένα τυχαίο περιπατητή, αφήνοντας την περιοχή του πνεύμονα, αφού επιλέγει ένα από τα διαθέσιμα εξερχόμενων ακμών με πιθανότητα που αντιστοιχεί στη στάθμιση άκρη, θα πρέπει πρώτα να επισκεφθείτε ένα από αυτά τα sites πρώτης τάξης. Τα πιο βαριά σταθμισμένη άκρα, ως εκ τούτου, οι πιο πιθανές πρώτες επιτόπιες επισκέψεις, θα είναι λεμφαδένες (reg) και των επινεφριδίων, που αντιπροσωπεύουν περίπου το 28% των επισκέψεων πρώτη ιστοσελίδα. Τα επόμενα δύο πιο βαριά σταθμισμένη sites είναι λεμφαδένες (dist) και του ήπατος. Αυτές οι τέσσερις περιοχές αντιπροσωπεύουν περίπου το 50% από τις πρώτες επιτόπιες επισκέψεις ενός συνόλου τυχαίων περιπατητών.

Πρώτα πιθανότητα μετάβασης είναι απευθείας από τον πνεύμονα του ήπατος (0,08028 0,00946 ±). Οι διαδρομές από τις περιοχές πρώτης τάξης του ήπατος παρουσιάζεται ως στερεά βέλη. Οι διαδρομές από τις περιοχές δεύτερης τάξης του ήπατος παρουσιάζεται ως διακεκομμένη βέλη.

Η

Οι υπόλοιπες 7 περιοχές (κάτω από το cut-off, ξεκινώντας από το δέρμα) έχουν δύο-βήμα πιθανότητες πορεία μετάβασης που είναι ίσο ή πιο πιθανή από την άμεση ένα-βήμα την πορεία τους από πνεύμονα (λαμβάνοντας υπόψη τυπική απόκλιση). Καλούμε αυτές τις περιοχές «δεύτερης τάξης». Η ερμηνεία αυτών των χώρων είναι αν υπάρχει ένας μεταστατικός όγκος σε μία από αυτές τις περιοχές, είναι εξίσου πιθανό, ή πιο πιθανό ότι υπάρχει επίσης ένας μεταστατικός όγκος σε ένα ενδιάμεσο χώρο, πιθανότατα ο λεμφαδένες (REG) ή επινεφρίδια. Το δέρμα είναι η πιο σημαντική θέση δεύτερης τάξης, γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή πορεία από πρωτογενή όγκο στον πνεύμονα σε ένα μεταστατικού όγκου στο δέρμα μέσω του λεμφαδένα (REG) ή επινεφριδίων (δεν φαίνεται, αλλά σχεδόν ως πιθανό).

Η ταξινόμηση των περιοχών μας επιτρέπει να ποσοτικοποιήσει τις πιθανές διαδρομές εξέλιξη της νόσου (που περιγράφεται από την άποψη της «τυχαίας-περιπατητές») από πνεύμονα σε μια δεδομένη μεταστατικό θέση. Αυτό φαίνεται στο Σχήμα 9, όπου εστιάζουμε στα πολλαπλά μονοπάτια με τα οποία ο καρκίνος μπορεί να εξαπλωθεί από πρωτοπαθή όγκο πνεύμονα στο ήπαρ. Δείχνουμε στο σχήμα του εξερχόμενου σύνδεση από πνεύμονα στο συκώτι (με το βάρος 0.08028 ± 0,00946), δεδομένου ότι το ήπαρ είναι ένα site πρώτης τάξης. Περίπου το 92% των τυχαίων περιπατητών, ωστόσο, δεν μετάβαση στο συκώτι στο πρώτο βήμα, αλλά πάει αντ ‘αυτού σε ένα διαφορετικό σημείο πρώτης τάξης. Μερικοί από αυτούς θα περάσει στο ήπαρ για το δεύτερο στάδιο, όπως φαίνεται από τα κατευθυνόμενη (στερεό) βέλη. Ακόμα άλλοι περνούν σε μια θέση δεύτερης τάξης, και στη συνέχεια, στο ήπαρ, όπως φαίνεται από τα κατευθυνόμενη (διακεκομμένη) βέλη. Με τον τρόπο αυτό, όλες οι πιθανές οδοί προς το ήπαρ από πνεύμονα μπορεί να συγκριθεί πιθανοκρατικά και μπορεί κανείς να κάνει ποσοτικές προβλέψεις στις οποίες άλλες περιοχές θα μπορούσαν να έχουν μεταστάσεις εάν ένας ασθενής με καρκίνο του πνεύμονα αναπτύσσει ένα μεταστατικό όγκο ήπατος.

Οι μπάρες σφάλματος δείχνουν μία τυπική απόκλιση. Τιμές κανονικοποιούνται έτσι ώστε λεμφαδένα (reg) έχει τιμή 1, και όλοι οι άλλοι είναι σε αυτές τις σχετικές μονάδες το χρόνο.

Η

τοποθεσίες αυτο-σπορά

Μια πρόσφατη εστίαση στη βιβλιογραφία έχει ήταν σχετικά με το ενδεχόμενο ότι οι όγκοι μπορούν να «αυτο-σπόροι» (βλέπε [31], [33]), δεδομένου ότι η διαδικασία αυτή θα βοηθήσει να εξηγήσει την εξαιρετικά γρήγορη ( «Gompetzian» [34]) ανάπτυξη ορισμένων πρωτογενών όγκων. Επιπλέον, αυτά τα χαρτιά συζητήσουμε το ενδεχόμενο, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί πειραματικά, ότι η αυτο-σπορά θα μπορούσε δυνητικά να προκύψει από ένα μεταστατικό τοποθεσία πίσω στον εαυτό της, δηλαδή «μετάσταση εκ νέου σπορά». Η εστίαση στην αυτο-σπορά του πρωτογενούς όγκου (κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων που δημιουργούν αποικίες όγκους καταγωγής τους) έδειξε πειστικά σε μοντέλα ποντικών [33] έχει οδηγήσει στην γενική έννοια ότι η πρόοδος του καρκίνου, και ως εκ τούτου οδούς εξέλιξης, μπορεί να μην είναι αυστηρά uni -directional διαδικασία της μετάβασης από την πρωτοβάθμια όγκου σε διαδοχικά απομακρυσμένες θέσεις μεταστατικό. Μπορεί κάλλιστα να περιλαμβάνει πτυχές που είναι περισσότερο πολλαπλών κατευθύνσεων στη φύση, όπως όγκων αυτο-σπορά, την εκ νέου σπορά του πρωτογενούς όγκου από ένα μεταστατικό όγκο, ή την εκ νέου σπορά ενός μεταστατικού τοποθεσία από το μεταστατικό όγκο. Πειραματική απόδειξη και η ανάπτυξη των θεωρητικών μοντέλων που υποστηρίζουν αυτό, είναι σήμερα ένας ενεργός τομέας της έρευνας. Στο μοντέλο μας, ένα site που είναι αυτο-σπορά είναι εκείνο στο οποίο ένας τυχαίος-περιπατητής αφήνοντας αυτό το site μπορεί να επιστρέψει άμεσα. Ο απλούστερος τρόπος (αλλά όχι ο μόνος τρόπος) για να γίνει αυτό θα ήταν μετά από ένα βήμα, αν το site έχει μια άκρη σύνδεση πίσω στον εαυτό του. Αυτό θα αντιστοιχούσε σε μη μηδενική πιθανότητα στο διαγώνιο είσοδο της μετάβασης μήτρας. Παραθέτουμε στον Πίνακα 3 τα sites που έχουν αυτή την ιδιότητα, μαζί με τη στάθμιση άκρη, που αναφέρονται από την ισχυρότερη προς την ασθενέστερη. Για πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα, οι πιο έντονα σταθμισμένος αυτο-σύνδεση άκρες είναι οι λεμφαδένες (reg και dist), του ήπατος, των επινεφριδίων, των οστών και των πνευμόνων. Μια πιο εμπεριστατωμένη ανάλυση αυτής της δυνητικά σημαντικό πολλαπλών κατευθύνσεων μηχανισμό εξέλιξης για κάθε συγκεκριμένο τύπο του πρωτογενούς καρκίνου, μαζί με το μέσο χρόνο που χρειάζεται για να αυτο-σπόρος θα είναι το θέμα μιας ξεχωριστής έκδοσης.

Χρησιμοποιούμε ένα σύνολο από 1000 εκπαιδευμένο μήτρες κάθε κλιματιζόμενο στην ίδια αρχική μήτρα Η μέση καμπύλη σύγκλισης εμφανίζεται, μαζί με τις τυπικές αποκλίσεις που σημειώνονται κατά μήκος κάθε δεκαετία που δείχνει την εξάπλωση που σχετίζονται με τα ποσοστά σύγκλισης.

Η

μέση Πρώτη διέλευση Times

μια σημαντική ποσότητα που σχετίζεται με το μοντέλο μας ονομάζεται «μέσος χρόνος πρώτης διόδου» σε κάθε μία από τις περιοχές – πόσα βήματα, κατά μέσο όρο, χρειάζεται για ένα τυχαίο περιπατητή να περάσει από την περιοχή του πνεύμονα κάθε μία από τις άλλες περιοχές. Αυτό μας δίνει μια βάση χρονοδιαγράμματος μοντέλο (δεν περιορίζονται να αναλάβει διακριτές τιμές) που σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου, κάτι στατικό αυτοψία σύνολο δεδομένων δεν μπορεί να μας δώσει άμεσα.