Αφηρημένο

έναρξη του καρκίνου, την εξέλιξη, και η εμφάνιση ανθεκτικότητας στα φάρμακα οδηγούνται από συγκεκριμένες γενετικές ή /και επιγενετικές μεταβολές, όπως σημειακές μεταλλάξεις, οι διαρθρωτικές αλλαγές, μεθυλίωση του DNA και τις αλλαγές τροποποίηση των ιστονών. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να αναθέτουν συμφέρουσα, επιβλαβή ή ουδέτερες επιπτώσεις στο μεταλλαγμένα κύτταρα. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι κύτταρα που φιλοξενούν δύο ιδιαίτερα μεταβολές μπορεί να προκύπτουν σε ένα πληθυσμό σταθερού μεγέθους ακόμη και απουσία ενός ενδιάμεση κατάσταση στην οποία τα κύτταρα που φέρουν μόνο την πρώτη αλλαγή αναλάβει τον πληθυσμό? Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται στοχαστική σήραγγας. Εδώ, ερευνήσαμε ένα στοχαστικό μοντέλο Moran στην οποία δύο αλλοιώσεις αναδύονται σε ένα κυτταρικό πληθυσμό του σταθερού μεγέθους. Έχουμε αναπτύξει μια νέα προσέγγιση για να περιγράψει εκτενώς τις εξελικτική δυναμική της στοχαστικής σηράγγων των δύο μεταλλάξεων. Θεωρήσαμε τα σενάρια των μεγάλων ποσοστών μετάλλαξης και διάφορες τιμές γυμναστήριο και επικύρωσε την ακρίβεια των μαθηματικών προβλέψεις με ακριβή στοχαστικές προσομοιώσεις σε υπολογιστή. Η θεωρία μας είναι εφαρμόσιμη σε καταστάσεις στις οποίες οι δύο αλλαγές συσσωρευτεί σε έναν πληθυσμό σταθερού μεγέθους της δυαδικής διαίρεσης κυττάρων

Παράθεση:. Haeno Η Maruvka YE, Iwasa Υ, Michor F (2013) Στοχαστικές Tunneling των δύο μεταλλάξεις σε ένα πληθυσμό κυττάρων του καρκίνου. PLoS ONE 8 (6): e65724. doi: 10.1371 /journal.pone.0065724

Επιμέλεια: Frank Emmert-Streib, Βασιλικό Πανεπιστήμιο του Μπέλφαστ, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 19 του Δεκέμβρη, 2012? Αποδεκτές: 26 Απρίλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 26 του Ιούνη του 2013

Copyright: © 2013 Haeno et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από NCI. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Γενετικές και επιγενετικές μεταβολές στις οδούς σηματοδότησης, τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA, του κυτταρικού κύκλου, και η απόπτωση να οδηγήσει σε ανώμαλη αναπαραγωγή, θάνατος, μετανάστευση, τη σταθερότητα του γονιδιώματος, και άλλες συμπεριφορές των κυττάρων, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση και την εξέλιξη του καρκίνου [1]. Για παράδειγμα, ομόζυγο απενεργοποίηση του γονιδίου RB1 προκαλεί την παιδική ηλικία ρετινοβλάστωμα καρκίνος μάτι [2]. Ομοίως, μια αμοιβαία μετάθεση μεταξύ χρωμοσωμάτων 9 και 22 οδηγεί στη δημιουργία της σύντηξης BCR-ABL ογκοπρωτείνης καταλήγοντας σε χρόνια μυελοειδή λευχαιμία [3], [4]. Επιγενετικές διαταραχές μπορεί επίσης να προκαλέσει ανωμαλίες στην έκφραση του γονιδίου εντός των καρκινικών κυττάρων [5]. Επιπλέον, αντοχή φαρμάκου σε καρκινικά κύτταρα που αποκτήθηκαν από γενετικές ή /και επιγενετικές μεταβολές: στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, για παράδειγμα, η συνδυαστική θεραπεία του imatinib (Gleevec, STI571) και dasatinib (BMS-35482) αποτυγχάνει συχνά λόγω της εμφάνισης από μόνο μία ή δύο γενετικές αλλοιώσεις εντός της περιοχής της κινάσης τυροσίνης του BCR-ABL [6].

Ενώ πειραματικές μελέτες έχουν προσδιορίσει συγκεκριμένες (epi) γενετικές αλλαγές και τις συνέπειές τους για την εξέλιξη του καρκίνου και της αντίστασης στα φάρμακα, μαθηματικές έρευνες παρέχονται πληροφορίες σχετικά με το πώς τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύονται όπως μεταβολές κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης. Στη δεκαετία του 1950, η θεωρία πολλαπλών σταδίων της καρκινογένεσης προτάθηκε όταν Nordling, Armitage και κούκλα, και Fisher διερευνήθηκε η ηλικιακή κατανομή της επίπτωσης του καρκίνου με μαθηματικές προσεγγίσεις [7], [8], [9]. Το 1971, Knudson αποκάλυψε, χρησιμοποιώντας στατιστικές αναλύσεις των δεδομένων ρετινοβλάστωμα επίπτωση, ότι δύο χτυπήματα σε ένα «αντι-ογκογόνο» είναι τα περιορισμού του ρυθμού βήματα σε αυτή τη νόσο [2]? αυτό το γονίδιο αργότερα ταυτοποιήθηκε ως το ογκοκατασταλτικό RB1 [10]. Τα τελευταία χρόνια, η βιολογική γνώση σχετικά με τη δυναμική του πληθυσμού και μοριακών μηχανισμών της ογκογένεσης, εισβολή, και θεραπευτικές αντίσταση έχουν ενσωματωθεί στα μαθηματικά μοντέλα? για παράδειγμα, οι δομές των ιστών, σε ειδικούς τύπους καρκίνου του [11], [12], [13], [14], [15], [16] και η εξέλιξη της αντίστασης στα φάρμακα σε καρκινικά κύτταρα [17], [18], [ ,,,0],19] εξετάστηκαν.

Μεγάλη προσπάθεια έχει αφιερωθεί στην αποσαφήνιση της δυναμικής της συσσώρευσης δύο (epi) γενετικών αλλοιώσεων σε έναν πληθυσμό από ένα σταθερό αριθμό κυττάρων. Η θεωρία που αποκαλύπτει τη δυναμική της συσσώρευσης δύο ειδικών μεταλλάξεων σε έναν πληθυσμό είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη του κινδύνου εμφάνισης και το ρυθμό εξέλιξης των καρκινικών κυττάρων, καθώς επίσης και για την κινητική της αντίστασης στα φάρμακα. Επιπλέον, η θεωρία μπορεί να επεκταθεί σε πιο πολύπλοκες περιπτώσεις κατά τις οποίες περισσότερες από δύο συγκεκριμένες μεταλλάξεις παίζουν ρόλο στην κακοήθεις αλλοιώσεις. Το 2003, Komarova et al. [20] που προέρχονται αναλυτική διαλύματα στοχαστικών δικτύων επιλογής μετάλλαξης με την υπόθεση ότι το μεγαλύτερο μέρος του χρόνου, ο κυτταρικός πληθυσμός είναι ομοιογενής σε σχέση με συναφείς μεταλλάξεις. Αυτοί ορίζονται στοχαστικών σηράγγων ανάλογα με την περίπτωση στην οποία τα κύτταρα με δύο μεταλλάξεις φαίνεται από μια γενεαλογία των κυττάρων που φιλοξενούν ένα ενιαίο μετάλλαξη? ο τελευταίος πηγαίνει τελικά εξαφανιστεί, αντί να φτάσουν στερέωσης. Έκαναν μια ακριβή ανάλυση της ύπαρξης των στοχαστικών σήραγγες και υπολογίζεται ρητά το ποσοστό της σήραγγας [20]. Το 2004, Nowak et al. [21] υπολόγισαν την πιθανότητα ως συνάρτηση του χρόνου ότι τουλάχιστον ένα κύτταρο με δύο αδρανοποιημένο αλληλόμορφα ενός γονιδίου καταστολέα όγκου έχει δημιουργηθεί. Βρήκαν τρεις διαφορετικές κινητικές νόμων: σε μικρές, ενδιάμεσα, και μεγάλους πληθυσμούς, χρειάστηκαν, αντίστοιχα, δύο, ένα και μηδέν βήματα περιορισμού του ρυθμού για την απενεργοποίηση ενός ογκοκατασταλτικού. Μπορούν επίσης μελέτησε την επίδραση της χρωμοσωμικής και άλλων γενετικών αστάθειες. Μικρές βλάβες χωρίς γενετική αστάθεια απαιτείται ένα πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα για να αδρανοποιήσει την επόμενη ΕΠΠΕ, ενώ οι ίδιες βλάβες με γενετική αστάθεια θέτει σε πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο για την εξέλιξη του καρκίνου [21]. Iwasa et al. [22], το ίδιο έτος, που προέρχεται ρητή ρυθμό διάνοιξης σηράγγων για καταστάσεις στις οποίες τα κύτταρα με μία μετάλλαξη ήταν ουδέτερες ή ασύμφορη σε σύγκριση με κύτταρα άγριου τύπου, με τα κύτταρα με δύο μεταλλάξεις που έχουν τη μεγαλύτερη ικανότητα. Οι αναλυτικές λύσεις παρείχε μια εξαιρετική ταιριάζει με τις ακριβείς προσομοιώσεις στοχαστική υπολογιστή [22]. Το 2005, Weinreich και Chao [23] ανέπτυξε μια αναλυτική έκφραση για το κρίσιμο μέγεθος του πληθυσμού που ορίζει το όριο μεταξύ του καθεστώτος του διαδοχική στερέωση των δύο μεταλλάξεων και της ταυτόχρονης στερέωσης σε ένα μοντέλο Wright-Fisher? ερεύνησαν επίσης την επίδραση του ανασυνδυασμού για το φαινόμενο αυτό [23]. Το 2008, Schweinsberg διερευνηθεί το χρόνο αναμονής για ένα μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων να προκύψουν όταν η αλλαγή γυμναστήριο που παρέχεται από κάθε μετάλλαξη είναι αμελητέα? δηλ. όταν οι μεταλλάξεις είναι ουδέτερα [24]. Lynch μελέτησε ο μέσος χρόνος για την στερέωση των δύο μεταλλάξεις και τις επιπτώσεις του ανασυνδυασμού σε αυτή τη διαδικασία σε μια μεγάλη γκάμα μεγεθών πληθυσμού [25]. Weissman et al. [26] και Altland et al. [27] ανέλυσε το πώς ανασυνδυασμού επηρεάζει τον αναμενόμενο χρόνο για να επιτευχθεί σταθεροποίηση των δύο μεταλλάξεων με την παραδοχή ότι η ενδιάμεση τύποι κυττάρων είναι ασύμφορη.

Το 2009, Weissman et al. [28] υπολόγισε το ποσοστό των στοχαστικών διάνοιξης σηράγγων ως συνάρτηση των συντελεστών μετάλλαξης, το μέγεθος του πληθυσμού, και η καταλληλότητα του ενδιάμεσου πληθυσμού που φέρει μόνο μία μετάλλαξη στο μοντέλο Wright-Fisher. Βρήκαν ότι όταν το ενδιάμεσο πληθυσμοί ήταν κοντά στο ουδέτερο σε σύγκριση με κύτταρα άγριου τύπου, τότε στοχαστικές διάνοιξη σηράγγων προέκυψε εύκολα σε μεγάλους πληθυσμούς. Σε μικρούς πληθυσμούς, ωστόσο, στοχαστική σήραγγας ήταν πολύ λιγότερο πιθανό να προκύψουν [28]. Αργότερα, Proulx χρησιμοποιείται στοιχειώδεις μεθόδους ανάλυσης των στοχαστικών διαδικασιών για τον υπολογισμό της πιθανότητας της σήραγγας στο όριο του μεγάλου μεγέθους του πληθυσμού και για τα δύο μοντέλα Moran και Ράιτ-Fisher. Βρήκε ότι η πιθανότητα της στοχαστικής σήραγγας ήταν διπλάσιο στο μοντέλο Wright-Fisher, όπως στο μοντέλο Moran [29].

Τέλος, προσεγγίσεις διάχυσης αντιπροσωπεύουν επίσης μια χρήσιμη μέθοδος για την περιγραφή της εξελικτικής διαδικασίας της συσσώρευσης μεταλλάξεων σε ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού των κυττάρων κάτω από την υπόθεση της ασθενούς επιλογής [30]. Το 2009, Lehmann και Rousset [31] διερευνάται πιθανότητες σταθεροποίηση πολλών θέση κάτω από αυθαίρετες δυνάμεις της επιλογής στο μοντέλο Wright-Fisher χρησιμοποιώντας τα εργαλεία των προσεγγίσεων διάχυσης. Έδειξαν ότι τέτοιες πιθανότητες στερέωσης θα μπορούσε να εκφραστεί σε όρους συντελεστών επιλογής σταθμίζεται από τις μέσες πρώτα περάσματα φορές από προγονικό γονίδιο καταγωγές εντός ενός προγόνου. Στη συνέχεια εφαρμόζονται αυτά τα αποτελέσματα για να διερευνήσει την παρεμβολή Χιλ-Robertson, δηλαδή στοχαστική σήραγγας των κυτταρικών σειρών [31].

Παρά την πληθώρα των εισβολές στη δυναμική της στοχαστικής σηράγγων των δύο μεταλλάξεων εντός των πληθυσμών των κυττάρων, πολλά κρίσιμα ερωτήματα παραμένουν. Για παράδειγμα, επί του παρόντος διαθέσιμες προσεγγίσεις δεν παρέχουν ακριβείς προβλέψεις για τις περιπτώσεις στις οποίες τα ποσοστά μετάλλαξης είναι μεγάλες. Τέτοια σενάρια, ωστόσο, είναι σημαντικό κατά την εξέταση συσσώρευση μετάλλαξη σε καρκινικά κύτταρα καθώς πολλοί τύποι όγκων φαινοτύπων έκθεμα μεταλλάκτη [32] – [37]. Επιπλέον, οι υπάρχουσες μέθοδοι δεν λαμβάνουν υπόψη όλες τις πιθανές παρενέργειες καταλληλότητα των επιμέρους τύπους κυττάρων -. Όπως αυξημένη ικανότητα των κυττάρων με μία μετάλλαξη σε σύγκριση με εκείνους με μηδέν ή δύο μεταλλάξεις

Σε αυτή την εργασία, θα απευθύνεται τα σενάρια αυτά να παρέχει μια γενική περιγραφή των στοχαστικών σήραγγας σε ένα καρκινικό κύτταρο του πληθυσμού του σταθερού μεγέθους. Ένα τέτοιο μοντέλο περιγράφει πολλές καταστάσεις που προκύπτουν κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης, όπως η δυναμική για την έναρξη του καρκίνου από ένα κυτταρικό διαμέρισμα ενός υγιούς ιστού, καθώς και τη χρόνια φάση της εξέλιξης του όγκου [21], [38]. Σχεδιάσαμε τρεις μεθόδους για τον υπολογισμό της πιθανότητας ύπαρξης ενός ομογενούς πληθυσμού κυττάρων, τα οποία φιλοξενούν δύο μεταλλάξεις, σε ένα αυθαίρετο σημείο του χρόνου. Μία μέθοδος αποδειχθεί μια ακριβή τακτοποίηση ενάντια σε όλα τα σενάρια σε αριθμητικές προσομοιώσεις, αλλά είχε ένα μεγάλο υπολογιστικό κόστος. Η δεύτερη μέθοδος έδειξε μια πολύ καλή εφαρμογή με μικρό υπολογιστικό κόστος? Ωστόσο, οι προβλέψεις δεν ήταν ακριβή σε περιπτώσεις κατά τις οποίες τα κύτταρα με δύο μεταλλάξεις είχαν το ίδιο καταλληλότητα ως κύτταρα άγριου τύπου. Η τελευταία μέθοδος που παράγεται ακριβή αποτελέσματα στην τελευταία κατάσταση του ουδέτερου γυμναστήριο. Με τη χρησιμοποίηση την καλύτερη μέθοδο για κάθε κατάσταση παράμετρο, πήραμε μια ακριβή προσέγγιση για την πιθανότητα ενός ομοιογενούς πληθυσμού των κυττάρων με δύο μεταλλάξεις την πάροδο του χρόνου.

Μέθοδοι

Το μαθηματικό μοντέλο

Ας θεωρήσουμε έναν πληθυσμό

Ν

αναπαράγουν κύτταρα πολλαπλασιάζονται, σύμφωνα με τη διαδικασία Moran [39]. Ένα στοιχειώδες χρονικό βήμα της διαδικασίας αυτής αποτελείται από μια κυτταρική διαίρεση και τον κυτταρικό θάνατο. Για κάθε περίπτωση διαίρεσης, ένα κύτταρο επιλέγεται τυχαία ανάλογη με γυμναστήριο? Η εκδήλωση διαίρεση μπορεί να παράγει ένα μεταλλαγμένο κύτταρο κόρη με μια μικρή πιθανότητα. Για κάθε συμβάν θανάτου, ένα κύτταρο επιλέγεται τυχαία από τον πληθυσμό. Ο συνολικός αριθμός των κυττάρων,

N

, είναι σταθερή στο χρόνο. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να συσσωρευτούν (EPI) γενετικές αλλοιώσεις ή /και διαρθρωτικές αλλαγές γονιδιωματικής? αυτά αναφέρονται συλλογικά ως «μεταλλάξεις». Θεωρούμε τρεις τύπους κυττάρων: εκείνους που φιλοξενούν κανένα μεταλλάξεις, που συμβολίζεται ως τύπου 0 κύτταρα, εκείνοι που φέρουν το πρώτο από μια σειρά δύο μεταλλάξεις, που συμβολίζεται ως τύπου-1 κύτταρα, και εκείνοι που φέρουν και τις δύο μεταλλάξεις, που συμβολίζεται ως κύτταρα τύπου-2. Αρχικά, ο πληθυσμός αποτελείται εξ ολοκλήρου από τύπου 0 κύτταρα? Αυτά τα κύτταρα έχουν σχέση γυμναστικής (δηλαδή ποσοστό αύξησης). Κατά τη διάρκεια κάθε κυτταρική διαίρεση τύπου 0, ένα κύτταρο τύπου-1 μπορεί να προκύψει με πιθανότητα ίση με το ρυθμό μετάλλαξης. Το γυμναστήριο του τύπου-1 κύτταρα δίνεται από. Τέλος, ένα κύτταρο τύπου 2 μπορεί να προκύψει με πιθανότητα ανά κυτταρική διαίρεση τύπου 1 και έχει καλή φυσική κατάσταση. Υποθέτουμε ότι δεν υπάρχει πίσω μετάλλαξη διότι μια μετάλλαξη που αντιστρέφει ακριβώς την λειτουργική αλλαγή που προκαλείται από μια ειδική μετάλλαξη είναι σπάνια σε σύγκριση με μια μετάλλαξη η οποία προκαλεί μια φαινοτυπική αλλαγή. Ο χρόνος μετριέται σε μονάδες κυτταρικές διαιρέσεις. Τελικά, ένας τύπος-2 κύτταρα θα εμφανιστεί και μπορεί να γίνει κυρίαρχη στον πληθυσμό? Η εκδήλωση αυτή αποτελεί την εξέλιξη της προσαρμοστικής κυττάρων

Σε προηγούμενες μελέτες [20], [22], εξετάστηκαν τρεις πολιτείες ενός ομοιογενούς πληθυσμού:. μέλη στα οποία όλα τα κύτταρα του πληθυσμού είναι του τύπου 0, τύπου -1 ή τύπου 2 (Σχήμα 1α). Οι συγγραφείς συνέχεια προσεγγίζεται η δυναμική της στερέωσης και σηράγγων σε έναν ετερογενή πληθυσμό χρησιμοποιώντας μια πιθανότητα στερέωσης και ένα ποσοστό σήραγγας. Η προσέγγιση αυτή, ωστόσο, αγνοεί το χρόνο από την εμφάνιση ενός μεταλλαγμένου κυττάρου προς στερέωση της, καθώς και τα αποτελέσματα των τυχόν πρόσθετων μεταλλακτικά γεγονότα κατά τη διάρκεια του χρόνου μέχρι στερέωσης? Η επιλογή αυτή έγινε λόγω της παρατήρηση ότι ο χρόνος αναμονής της νέας μετάλλαξης είναι συνήθως πολύ περισσότερο από ό, τι τη στιγμή της στερέωσης στα καθεστώτα παράμετρο υπόψη. Σε ορισμένες περιπτώσεις που προκύπτουν κατά την ογκογένεση, εντούτοις, αυτές οι επιδράσεις δεν μπορούν να αγνοηθούν – ειδικά όταν τα ποσοστά μετάλλαξης είναι μεγάλες. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο προηγουμένως προέρχεται προσέγγιση δεν παρέχει μια ακριβή προσαρμογή στην ακριβή λύση του συστήματος. Εμείς έτσι προσπάθησε να εξετάσει τις εξελικτική δυναμική των δύο μεταλλάξεις που προκύπτουν σε ένα ετερογενή πληθυσμό χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που περιγράφονται στο ακόλουθο (Σχήμα 1β).

Πίνακας Α δείχνει τις προγενέστερα δημοσιευθείσες προσέγγιση στην περιγραφή των εξελικτική δυναμική των δύο μεταλλάξεων στο ένας πληθυσμός σταθερού μεγέθους των κυττάρων? μόνο οι μεταβάσεις μεταξύ των ομογενών πληθυσμών υπόψη. Πίνακας β δείχνει νέα προσέγγιση μας, η οποία περιλαμβάνει την εξέταση των μεταβάσεων σε έναν ετερογενή πληθυσμό λεπτομερώς.

Η

Μόντε Κάρλο προσομοιώσεις

Πραγματοποιήσαμε το πρώτο Monte-Carlos προσομοιώσεις του μοντέλου να περιγράψει παραπάνω . Δηλώνουν τον αριθμό των τύπου-0, τύπου-1, και τα κύτταρα τύπου 2 με

ν

0,

ν

1 και

n

2, αντίστοιχα. Ο χρόνος μετράται σε κύκλους των κυττάρων. Κατά τη διάρκεια κάθε μονάδα χρόνου, μία κυτταρική διαίρεση και ένα γεγονός κυτταρικό θάνατο συμβεί για να διατηρηθεί σταθερή συνολικού αριθμού των κυττάρων. Κατά ένα βήμα του χρόνου, η πιθανότητα μιας κυτταρικής διαίρεσης του κάθε τύπο κυττάρου δίδεται bywhile η πιθανότητα μιας κυτταρικού θανάτου από κάθε κυτταρικό τύπο δίνεται από

Η αρχική κατάσταση δίνεται από και. Πραγματοποιήσαμε 100.000 πίστες για κάθε σύνολο παραμέτρων και έλαβε το κλάσμα των περιπτώσεων στις οποίες ο πληθυσμός αποτελείται εξ ολοκλήρου από κύτταρα τύπου 2 σε μια δεδομένη στιγμή.

Μια νέα προσέγγιση

Εκτεταμένη μας ελήφθησαν στο παρελθόν αποτελέσματα [22] για να περιγράψει με ακρίβεια καταστάσεις στις οποίες τα ποσοστά μετάλλαξης είναι μεγάλα, εξετάζοντας τις λεπτομέρειες μεταβάσεις μεταξύ των κρατών μέσα σε ένα ετερογενή πληθυσμό. Δηλώνουν από,, και, αντίστοιχα, οι πιθανότητες σε χρόνο

t

ότι το σύστημα αποτελείται αποκλειστικά από τύπου 0, τύπου-1, και τα κύτταρα τύπου-2. Στη συνέχεια, η δυναμική του πληθυσμού μπορεί να περιγραφεί με τις εμπρός Kolmogorov διαφορικές εξισώσεις: (1α) (1β) (1γ)

Ο ρυθμός με τον οποίο οι μεταβάσεις του πληθυσμού από τύπου 0 σε τύπου 1,

ένα

, δίνεται από (2) Εδώ δηλώνει η πιθανότητα καθήλωση ενός τύπου 1-κυττάρων σε έναν πληθυσμό

Ν

-1 τύπου 0 κύτταρα και δίνεται από (3)

Έχουμε συμπεριλάβει την επίδραση του ρυθμού μετάλλαξης στο πιθανότητα στερέωση επειδή, σε καταστάσεις όταν μπορεί να συμβεί είναι πολύ μεγάλη, πρόσθετες μεταλλάξεις κατά τη διάρκεια της στερέωσης του πρώην γράμμωσης. Αν, λοιπόν, η οποία προήλθε προηγουμένως [20].

Ο ρυθμός σήραγγας, δηλαδή το ρυθμό με τον οποίο οι μεταβάσεις του πληθυσμού από τύπου 0 σε τύπου 2 χωρίς τη στερέωση του τύπου-1 κύτταρα,

β

, δίνεται από (4) Εδώ δηλώνει την πιθανότητα μη εμφάνισης ή εξαφάνισης ενός νέου τύπου 2 καταγωγή από το

i

τύπου-1 κύτταρα. Με και, μπορεί αριθμητικά να υπολογιστεί από την ακόλουθη εξίσωση: (5) Εδώ. Και στις δύο εξισώσεις και, περιλαμβάνουμε μεταλλάξεων εκδηλώσεων, η οποία μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τη σχετική καταλληλότητα της κάθε κυτταρικό τύπο. Δείτε [22] για μια λεπτομερή παραγωγή της

Στη συνέχεια, ας εξετάσουμε την ακόλουθη ποσότητα:. Τότε έχουμε (6) Αν υποθέσουμε (7), όπου, τότε έχουμε (8) Με τη λήψη του παραγώγου του eq. (6) και (8), παίρνουμε την Εξ. (1). Εξίσωση 1 δεν ισχύει πια, όμως, όταν ο δεύτερος ρυθμός μετάλλαξης, είναι πολύ μεγάλη, δεδομένου εξίσωση 7 δεν κατέχει. Ως εκ τούτου, ας επόμενη υπολογίζουν σε έναν ετερογενή πληθυσμό του τύπου 1 και τα κύτταρα τύπου-2.

Εξετάστε το

Ν

+1 κράτη που έχουν ταξινομηθεί από τον αριθμό των τύπου-2 κύτταρα,

k =

0, 1, 2, …,

Ν

. Από τη στιγμή που ενδιαφέρονται για την κατάσταση μετά την εμφάνιση του τύπου-1 κύτταρα, ο αριθμός των τύπου-1 κύτταρα γίνεται

Ν

–

k

. Στη συνέχεια, οι πιθανότητες μετάβασης δίνεται από (9α) (9β) (9γ) για

k =

1, 2, …,

N

-1. Για

k =

0, έχουμε. Σημειώστε ότι η μετάβαση πιθανότητα περιλαμβάνει το δεύτερο ρυθμός μετάλλαξης, η οποία είναι συνήθως παραμελείται όταν προκύπτουν η πιθανότητα στερέωση στη διαδικασία Moran οφείλεται στην υπόθεση του ένα πολύ μικρό ποσοστό μετάλλαξης. Στη συνέχεια, θεωρούμε τις ακόλουθες ποσότητες: (10) όπου

k

= 0, 1, 2, …,

Ν

.. Ως εκ τούτου, έχουμε (11) Εξ ορισμού, έχουμε την οριακή συνθήκη, και η αρχική κατάσταση, για

k

= 1, 2, 3, …,

Ν

-1. Στη συνέχεια, παίρνουμε την ακόλουθη πίσω εξίσωση: (12) Με τη λήψη του ορίου, όταν, έχουμε (13) Σημειώνεται ότι από την Εξ. (1α) και, έχουμε. Θέτουμε τη δεύτερη θητεία της Εξ. (6) ως (14) Εδώ από τότε. Τέλος, έχουμε (15) Με τον υπολογισμό της παραγώγου της Εξ. (14) έχουμε (16) Εξ. (15) παρέχει καλή προβλέψεις για όλες τις σειρές των ποσοστών μετάλλαξης και σχετικές τιμές καταλληλότητα των μεταλλαγμένων κυττάρων, με εξαίρεση όταν τύπου 0 και τύπου-2 κύτταρα είναι ουδέτερα () και τη σχετική ικανότητα των κυττάρων τύπου 2 είναι μικρότερη από εκείνη του τύπου 0 κύτταρα (Σχήμα S2). Αν και αυτή η μέθοδος λειτουργεί σε μια ευρεία περιοχή των παραμέτρων, προκειμένου να διερευνήσει περιοχές παράμετρο όταν δεν προβλέψει με ακρίβεια τις ακριβείς δυναμική, θεωρούμε δύο εναλλακτικές μεθόδους.

Συστηματική υπολογισμό όλων των μεταβάσεων

Ας μας δηλώνουν με την κατάσταση του συστήματος στο οποίο είναι οι αριθμοί του τύπου 1 και τα κύτταρα τύπου-2

i

και

ι

, αντίστοιχα. Το κράτος περιορίζεται εντός των ακόλουθων προϋποθέσεων:, και. Το σύστημα τελικά θα απορροφηθεί στο μέλος, διευκρινίζοντας ότι τύπου 2 κύτταρα έχουν φτάσει στερέωση (δηλ 100% συχνότητα) εντός του πληθυσμού. Η πιθανότητα στερέωση του τύπου-2 κύτταρα από κάθε κράτος προσδιορίζεται στη συνέχεια με τη χρήση ενός πίσω υπολογισμό. Για

i =

0, 1, 2, …,

N

, και

j =

0, 1, 2, 3, …,

N

, ικανοποιώντας

i

+

ι

≤

Ν

, θεωρούμε την πιθανότητα, ότι ο τύπος-2 κύτταρα έχουν φθάσει καθήλωση πριν την ώρα

t

, αρχής γενομένης από το κράτος. Η οριακή συνθήκη δίνεται από (17α), ενώ η αρχική κατάσταση δίνεται από (17b) (17γ)

Ας επόμενο εξετάσει τις μεταβάσεις και αντλούν τους τύπους επανάληψης για. Μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα,, υπάρχουν έξι μεταβάσεις:

[1] Μια μετάβαση από την προς συμβαίνει όταν ένα τύπου 0 κύτταρο πεθαίνει και αντικαθίσταται από ένα κυτταρικό τύπο-1. Υπάρχουν δύο τρόποι για να συμβεί αυτό: (i) ένα τύπου 0 κύτταρο μπορεί να πεθάνουν και ένα κύτταρο τύπου-1 μπορεί να διαιρέσει (χωρίς μετάλλαξη να οδηγούν σε τύπου-2 κυττάρων) ή (ii) τύπου 0 κυττάρων μπορεί πεθαίνουν και ένα τύπου 0 κυττάρων μπορεί να διαιρέσει και να μεταλλαχθεί σε ένα νέο είδος-1 κυττάρων. Στη συνέχεια, η μετάβαση πιθανότητα δίνεται από. Εδώ αντιπροσωπεύει την πιθανότητα του θανάτου ενός κυττάρου τύπου 0 κατά τη διάρκεια ενός μικρού χρονικού διαστήματος, αντιπροσωπεύει την πιθανότητα αύξησης του αριθμού των τύπου-1 κύτταρα, και δίνει το αντίστροφο του συνολικού ποσοστού της αντίδρασης.

[2] μια μετάβαση από την προς συμβαίνει όταν ένα κύτταρο τύπου 1 πεθαίνει και αντικαθίσταται από ένα κύτταρο τύπου 0. Η πιθανότητα αυτού του γεγονότος δίνεται από.

[3] Μια μετάβαση από το να συμβεί όταν ένας τύπος-0 κύτταρο πεθαίνει και είτε τύπου 2 διαιρεί κύτταρο ή ένα κύτταρο τύπου 1 χωρίζει με μια μετάλλαξη, δίνοντας αυξηθεί σε ένα νέο κύτταρο τύπου 2. Η μετάβαση πιθανότητα εκδήλωσης αυτής δίνεται από.

[4] Μια μετάβαση από το να συμβεί όταν ένα κύτταρο τύπου 2 πεθαίνει και αντικαθίσταται από τύπου 0 κυττάρων. Αυτή η πιθανότητα είναι αυτό το συμβάν δίδεται από.

[5] Μια μετάβαση από την προς συμβαίνει όταν ένα τύπου-2 κυττάρων πεθαίνει και είτε ένα κύτταρο τύπου 1 χωρίζει χωρίς μια μετάλλαξη ή μια τύπου 0 κύτταρο διαιρείται με μια μετάλλαξη . Η πιθανότητα μετάβασης για την εκδήλωση αυτή δίνεται από.

[6] Μια μετάβαση από το να συμβεί όταν ένα κύτταρο τύπου 1 πεθαίνει και είτε τύπου 2 διαιρεί κύτταρο ή ένα κύτταρο τύπου 1 χωρίζει με μετάλλαξη. Η πιθανότητα μετάβασης για αυτό το γεγονός δίνεται από

Επιπλέον, υπάρχει μια πιθανότητα ότι δεν λαμβάνει χώρα μετάπτωση κατά τη διάρκεια ενός μικρού χρονικού διαστήματος.? η πιθανότητα της μη περιστατικού που δίνεται από ένα μείον το άθροισμα όλων των πιθανοτήτων μετάβασης που περιγράφονται παραπάνω

Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις μεταβάσεις μεταξύ των κρατών, έχουμε την εξής επανεμφάνιση τύπο: (18).

Ο αριστερή πλευρά της Εξ. (18) υποδηλώνει την πιθανότητα στερέωση ενός κυττάρου τύπου-2 εντός του χρονικού διαστήματος Δ

t

, δεδομένου ότι η αρχική κατάσταση είναι. Η δεξιά πλευρά αποτελείται από τις διαδρομές ανάλογα με τον τύπο του συμβάντος που εμφανίζονται κατά το χρονικό διάστημα του μήκους. Με τον υπολογισμό του ορίου, όταν, έχουμε (19)

Χρησιμοποιώντας την αρχική εξίσωση κατάστασης. (17β) και Εξ. (17c), και η οριακή συνθήκη Εξ. (17α), μπορούμε να αριθμητικά καθορίσει, το οποίο αντιπροσωπεύει την πιθανότητα καθήλωση των κυττάρων τύπου-2 μέχρι την ώρα του

t

σε έναν πληθυσμό ξεκινώντας από

Ν

τύπου 0 κύτταρα (Σχήμα S1). Αν και αυτή η μέθοδος παρέχει ακριβή αποτελέσματα, το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την αριθμητικού υπολογισμού, δηλαδή τον αριθμό των εξισώσεων, αυξήσεις σε μια παραγοντική τρόπο όπως το μέγεθος του πληθυσμού αυξάνεται? Από την άλλη πλευρά, αυξάνει γραμμικά στην πρώτη μέθοδο. Ως εκ τούτου, η μέθοδος αυτή δεν είναι κατάλληλη για τον προσδιορισμό της δυναμικής σε ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού.

Μια προσέγγιση προσομοίωσης για την ουδέτερη υπόθεση ()

Ένα αναλυτικό τύπο που περιγράφουν τη συμπεριφορά ενός συστήματος μπορεί να εξυπηρετήσει διάφορους στόχους. Ένας σημαντικός στόχος είναι η δυνατότητα να αποκτήσει γρήγορα μια πρόβλεψη των αναμενόμενων αποτελεσμάτων μιας διαδικασίας, χωρίς την ανάγκη για πραγματικά την εκτέλεση της διαδικασίας – δεν έχει σημασία αν πρόκειται για μια πειραματική διαδικασία ή μια προσομοίωση Monte-Carlo που αντιπροσωπεύουν ένα μεγάλο υπολογιστικό φόρτο. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί και με την προσέγγιση της χρονοβόρα προσομοίωσης Monte-Caro από άλλη προσομοίωση Monte-Carlo, που είναι πολύ λιγότερο υπολογιστικά ακριβά. Ακόμα κι αν οι δύο προσομοιώσεις διαφέρουν, τόσο πιο γρήγορα μπορεί κανείς να εξακολουθεί να χρησιμεύσει ως μια καλή προσέγγιση της βραδύτερης ένα. Σημειώστε ότι η χρήση του μοντέλου Ράιτ-Fisher σε αυτό το πλαίσιο χρησιμεύει μόνο για να αυξήσει την υπολογιστική ταχύτητα της προσομοίωσης μας, και έτσι εννοείται ως προσέγγιση με το μοντέλο Moran. Το μοντέλο Ράιτ-Fisher ήταν

δεν

εισήχθη για να μελετήσει ένα εναλλακτικό μοντέλο του πληθυσμού, αλλά αντ ‘αυτού χρησιμοποιήθηκε ως προσέγγιση με το μοντέλο υπό έρευνα (το μοντέλο Moran) μόνο. ​​

Εδώ παρουσιάζουμε το χρήση της διαδικασίας της σήραγγας στο πλαίσιο Wright-Fisher ως προσέγγιση για τη διαδικασία διάνοιξη σηράγγων στο πλαίσιο Moran. Στο πλαίσιο Moran, κάθε γενιά αποτελείται από

O

(

N

) τυχαία βήματα, ενώ στο πλαίσιο Wright-Fisher, ο αριθμός των τυχαιοποιημένων βήματα ανά γενιά είναι ανεξάρτητη από

Ν

. Αντ ‘αυτού, εξαρτάται μόνο από τον αριθμό των διακριτών τύπων κυττάρων, επειδή υπάρχει ανάγκη μόνο για τη δημιουργία του αριθμού των απογόνων κάθε τύπος θα έχει στην επόμενη γενιά, και αυτό μπορεί να γίνει συλλογικά.

Πραγματοποιήσαμε ο Wright -Fisher προσομοίωση Monte-Carlo με τον ακόλουθο τρόπο. Σε μια δεδομένη στιγμή

t

η κατάσταση του συστήματος περιγράφεται από το διάνυσμα

n

(

t

), όπου

ν

0 είναι ο αριθμός των τύπου-0 κύτταρα,

n

1 είναι ο αριθμός των τύπου-1 κύτταρα, και η

2 είναι ο αριθμός των κυττάρων τύπου-2. Σε κάθε γενιά χρονικό βήμα, ο σημερινός πληθυσμός παράγει την επόμενη γενιά συμβολίζεται με [

m

0,

m

1,

m

2] από μια πολυωνυμική κατανομή, με φορέα πιθανότητα. Από τη νέα απογόνους του τύπου 0 κύτταρα, μια διωνυμική κατανομή αριθμό, με παραμέτρους

m

0 και

u

1, μεταλλαχθεί και να γίνει τύπου-1 κύτταρα, και που προέρχονται από απογόνους του τύπου-1 κύτταρα, μια διωνυμική κατανομή αριθμό, με παραμέτρους

m

1 και

u

2, μεταλλαχθεί και να γίνει κύτταρα τύπου-2. Η διαδικασία ξεκινά με

N

0 κύτταρα του τύπου 0 και σταματά όταν ένας τύπος κυττάρου φθάνει στερέωση ή όταν η διαδικασία φτάσει το μέγιστο χρονικό διάστημα. Για ένα δεδομένο σύνολο τιμών παραμέτρων, 100.000 αντίγραφα της προσομοίωσης του Μόντε Κάρλο πραγματοποιήθηκαν και η πιθανότητα στερέωσης υπολογίστηκε ως το κλάσμα των περιπτώσεων στις οποίες τύπου-2 κύτταρα έφθασαν στερέωσης από το χρόνο

t

. Προκειμένου να συγκριθεί η διαδικασία Wright-Fisher με τη διαδικασία Moran, το μέγεθος του πληθυσμού

N

0 ακολούθως αδιαβαθμισμένη με το πρότυπο κλιμάκωση της διαίρεσης από την τυπική απόκλιση του αριθμού των απογόνων κάθε μεμονωμένο κύτταρο έχει , η οποία βρίσκεται στη διαδικασία Moran. Έτσι το μέγεθος του πληθυσμού που χρησιμοποιείται στη διαδικασία Wright-Fisher είναι.

Δεδομένου ότι η πρώτη μέθοδος έχει καλή απόδοση για τον μη ουδέτερο περίπτωση,, εφαρμόσαμε την προσέγγιση Wright-Fisher μόνο για την ουδέτερη υπόθεση,. Σε γενικές γραμμές, η διαδικασία Wright-Fisher έχει μια παρόμοια πιθανότητα στερέωση ως διαδικασία Moran, και έτσι μπορεί να χρησιμεύσει ως μια καλή προσέγγιση του μοντέλου Moran. Σε καταστάσεις στις οποίες η πιθανότητα στερεώσεως είναι πολύ μικρή, η διαφορά μεταξύ των δύο διαδικασιών αυξάνει, καθιστώντας έτσι αυτήν την προσέγγιση λιγότερο ακριβής? Ωστόσο, σε αυτές τις περιπτώσεις οι προσεγγίσεις που περιγράφονται παραπάνω οδηγούν σε ακριβείς προβλέψεις.

Αποτελέσματα

Ερευνήσαμε την ποιότητα της προσαρμογής των προσεγγίσεων στα αριθμητικά αποτελέσματα των προσομοιώσεων ακριβή στοχαστική υπολογιστή. Το Σχήμα 2 εμφανίζει την προσαρμογή μεταξύ του πρώτου και προσέγγιση Monte Carlo-αποτελέσματα της προσομοίωσης σε μια ευρεία περιοχή παράμετρο (Σχήμα 2). Ωστόσο, όταν η αξία καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 2 είναι το ίδιο με εκείνο του τύπου 0 κύτταρα, αυτή η προσέγγιση δεν παρέχει ακριβείς προβλέψεις (Σχήμα S1). Θεωρούμε αυτήν την περιοχή της παραμέτρου με μεγαλύτερη λεπτομέρεια αργότερα. Η ολοκληρωμένη ανάλυση έδειξε ότι η πιθανότητα του τύπου 2 αυξάνεται στερέωσης όταν τα ποσοστά μετάλλαξης είναι μεγάλα και η καταλληλότητα του τύπου-2 κύτταρα είναι μεγάλα.

Το σχήμα δείχνει την εξάρτηση της πιθανότητας ότι τα κύτταρα τύπου 2 σταθερές σε χρόνο

t

από διάφορες παραμέτρους. Αποτελέσματα από την Εξ. (15) υποδεικνύονται από τις καμπύλες και εκείνων που προέρχονται από την άμεση προσομοιώσεις σε υπολογιστή δείχνονται με τελείες. Τα αποτελέσματα των υπολογισμών που συνδέονται αριθμητικών και εμφανίζεται ως καμπύλη. Παράμετρος τιμές είναι,? (A-i) και? (Α-γ)? (D-f)? (Ζ-i)? (Α), (δ), και (ζ)? (Β), (ε), και (h)? και (γ), (στ), και (θ). (A-i) Κύκλοι και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν, και τα αστέρια και τολμηρές γραμμές αντιπροσωπεύουν. (J-m), και? (Ι) κύκλους και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν και, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν και? (Ια) κύκλους και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν και, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν και? (Ιβ) κύκλους και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν και, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν και, και τα αστέρια και τολμηρές γραμμές αντιπροσωπεύουν και? και (ιγ) τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν και, και τα αστέρια και τολμηρές γραμμές αντιπροσωπεύουν και.

Η

Επίσης, διαπιστώσαμε ότι υπάρχει μια βέλτιστη τιμή της καταλληλότητας του τύπου-1 κύτταρα που μεγιστοποιεί την στερέωση πιθανότητα των κυττάρων τύπου 2 σε ένα δεδομένο χρονικό σημείο. Αν η καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 2 είναι το ίδιο με εκείνο του τύπου 0 κύτταρα και αν οι συντελεστές μετάλλαξης είναι μικρές, τότε η βέλτιστη τιμή για την καταλληλότητα του τύπου-1 κύτταρα γίνεται 1 (Σχήμα 2c). Εάν το πρώτο ρυθμός μετάλλαξης είναι πολύ μεγάλη, τότε ένα μειονεκτικό αποτέλεσμα της πρώτης μετάλλαξης οδηγεί στην υψηλότερη πιθανότητα του τύπου 2 στερέωσης (Σχήμα 2α). Εάν ο δεύτερος ρυθμός μετάλλαξης είναι πολύ μεγάλη, τότε μία πλεονεκτική επίδραση των πρώτων μετάλλαξη έχει ως αποτέλεσμα την υψηλότερη πιθανότητα του τύπου 2 στερέωσης (Εικόνα 2b-c). Αν η καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 2 είναι μεγαλύτερη από εκείνη του τύπου 0 κύτταρα, η βέλτιστη καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 1 είναι μεταξύ εκείνου του τύπου 0 και τύπου-2 κύτταρα στις περισσότερες περιπτώσεις (Σχήμα 2d-f). Ωστόσο, όταν ο πρώτος ρυθμός μετάλλαξης είναι πολύ μεγάλη και η δεύτερη ρυθμός μετάλλαξης είναι πολύ μικρή, τότε ένα μειονεκτικό πρώτη μετάλλαξη οδηγεί και πάλι στην υψηλότερη πιθανότητα του τύπου 2 στερέωσης (Σχήμα 2δ).

Επιπλέον, όταν η δεύτερο ρυθμό μετάλλαξης είναι πολύ μεγάλη και η πρώτη ρυθμός μετάλλαξης είναι χαμηλή, η βέλτιστη καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 1 γίνεται ακόμα μεγαλύτερη από εκείνη των κυττάρων τύπου 2 (Σχήμα 2d-f). Ακόμη και αν η καταλληλότητα των κυττάρων τύπου-2 αναμένεται να είναι μικρότερη από εκείνη του τύπου 0 κύτταρα, στερέωση μπορεί ακόμα να συμβεί όταν το μέγεθος του πληθυσμού είναι μικρή (Εικόνα 2G-I). Όταν τύπου-2 κύτταρα είναι πλεονεκτική σε σύγκριση με τύπου 0 κύτταρα, η τάση του βέλτιστου καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 1 δεν εξαρτάται από διαφορετικές τιμές του μεγέθους του πληθυσμού (Σχήμα 2j-M). Όταν ο χρόνος αυξάνεται, τότε η πιθανότητα καθήλωση του πληθυσμού με δύο μεταλλάξεις αυξάνεται επίσης (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Στη συνέχεια ερευνήσαμε τις προβλέψεις της εναλλακτικής μεθόδου, η οποία καθορίζει όλες τις μεταβάσεις μεταξύ των κρατών. Χρησιμοποιώντας την αρχική εξίσωση κατάστασης. (17β) και Εξ. (17c) και το οριακή συνθήκη Εξ. (17α), μπορούμε αριθμητικά προσδιορίζεται, η οποία αντιπροσωπεύει την πιθανότητα στερέωση των κυττάρων τύπου 2 μέχρι ώρα

t

σε έναν πληθυσμό ξεκινώντας από

N

τύπου 0 κύτταρα. Το Σχήμα 3 και το Σχήμα S2 εμφανίσει την τακτοποίηση των έναντι των αποτελεσμάτων από την άμεση προσομοιώσεις του μοντέλου Moran σε μια ευρεία περιοχή παράμετρο του μικρού μεγέθους του πληθυσμού. Οι προβλέψεις παρέχουν μια ακριβή τακτοποίηση με τα αποτελέσματα της προσομοίωσης.

Το σχήμα δείχνει την εξάρτηση της πιθανότητας ότι τα κύτταρα τύπου-2 καθορίζεται σε χρόνο

t

από διάφορες παραμέτρους. Τα αποτελέσματα από τη συστηματική υπολογισμούς,

W

(0,0,

t

), υποδεικνύονται στις καμπύλες και εκείνων που προέρχονται από την άμεση προσομοιώσεις σε υπολογιστή εμφανίζονται με τελείες. τιμές των παραμέτρων είναι και? ? (Α-γ)? (D-f)? (Ζ-i)? (Α), (δ), και (ζ)? (Β), (ε), και (h)? και (γ), (στ), και (θ). Κύκλους και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν, και τα αστέρια και τολμηρές γραμμές αντιπροσωπεύουν.

Η

Επίσης, πραγματοποιήσαμε υπολογιστικές προσομοιώσεις χρησιμοποιώντας το πλαίσιο Wright-Fisher για τη λήψη των κατά προσέγγιση αποτελεσμάτων μοντέλου Moran (βλέπε εναλλακτική μέθοδος 2 ανωτέρω). Το Σχήμα 4 εμφανίζει την προσαρμογή μεταξύ των αποτελεσμάτων του μοντέλου Wright-Fisher και εκείνοι του μοντέλου Moran. Αυτή η μέθοδος παρέχει ακριβείς προβλέψεις για τις περιπτώσεις στις οποίες η καταλληλότητα των κυττάρων τύπου 2 είναι η ίδια με την καταλληλότητα του τύπου 0 κύτταρα.

Το σχήμα δείχνει την εξάρτηση της πιθανότητας ότι τα κύτταρα τύπου-2 καθορίζεται σε χρόνο

t

από διάφορες παραμέτρους. Τα αποτελέσματα από ένα πλαίσιο Ράιτ-Fisher υποδεικνύεται από τις καμπύλες και εκείνων που προέρχονται από την άμεση προσομοιώσεις σε υπολογιστή εμφανίζονται με τελείες. τιμές των παραμέτρων είναι και? (Α-γ)? (D-f)? (Ζ-i)? (Α), (δ), και (ζ)? (Β), (ε), και (h)? και (γ), (στ), και (θ). (A-i) Κύκλοι και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν, και τα αστέρια και τολμηρές γραμμές αντιπροσωπεύουν. (J και Κ)? (Ι) κύκλους και λεπτές καμπύλες αντιπροσωπεύουν και, τρίγωνα και διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν και? και (d,h,l,p,t,x,B,F).

doi:10.1371/journal.pone.0065724.s003

(TIFF)

Acknowledgments

The