Αφηρημένο

DNA υπερμεθυλίωση στο αίμα γίνεται ένα ελκυστικό δείκτη υποψήφιος για καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) ανίχνευσης. Για να εκτιμηθεί η διαγνωστική ακρίβεια των δεικτών υπερμεθυλίωσης αίματος για CRC σε διάφορες κλινικές ρυθμίσεις, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων εκθέσεων. 485 δημοσιεύσεις που ελήφθη εις την αρχική έρευνα βιβλιογραφίας, 39 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. σημειωτές υπερμεθυλίωση στο περιφερικό αίμα έδειξε υψηλό βαθμό ακρίβειας για την ανίχνευση του CRC. Η περίληψη ευαισθησία ήταν 0,62 [διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI), 0,56 – 0,67] και η ειδικότητα ήταν 0,91 (95% CI, 0,89 έως 0,93). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη ευαισθησία για το μεθυλιωμένο Septin 9 γονιδίου (

SEPT9

) υποομάδα (0,75? 95% CI, 0,67 – 0,81) από ό, τι για το μη-μεθυλιωμένο

SEPT9

υποομάδα (0,58? 95% CI, 0,52 έως 0,64). Η ευαισθησία και η ειδικότητα δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τον αριθμό γονιδίου στόχου, CRC στάσης, περιοχή μελέτης, ή μέθοδος ανάλυσης μεθυλίωσης. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι οι δείκτες υπερμεθυλίωση στο αίμα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική για την ανίχνευση CRC, με μετουσιωμένο

SEPT9

είναι ιδιαίτερα ισχυρή. Η διαγνωστική απόδοση των δεικτών υπερμεθυλίωσης, οι οποίες έχουν μεταβληθεί σε διάφορες μελέτες, μπορεί να βελτιωθεί με βελτιστοποίηση δείκτη. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να εξετάσει διακύμανση στην διαγνωστική ακρίβεια, σύμφωνα με μη-νεοπλασματικές παράγοντες

Παράθεση:. Li Β, Gan Α, Chen X, Wang Χ, Ο W, Zhang Χ, et al. (2016) διαγνωστική απόδοση του DNA υπερμεθυλίωση Μαρκαδόροι στο περιφερικό αίμα για τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου: μια μετα-ανάλυση και συστηματική αναθεώρηση. PLoS ONE 11 (5): e0155095. doi: 10.1371 /journal.pone.0155095

Συντάκτης: John Green, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Llandough, ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ

Ελήφθη: 4η Ιανουαρίου του 2016? Αποδεκτές: 25 Απριλίου 2016? Δημοσιεύθηκε: May 9, 2016

Copyright: © 2016 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Γκουανγκντόνγκ (2015A030310057)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνίζονται υπάρχουν συμφέροντα.

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται στις ΗΠΑ [1]. Η αλληλουχία κανονικής αδένωμα-καρκίνωμα του παχέος carcinogenesisis είναι καλά εδραιωμένη. Ο εντοπισμός και η διαχείριση του πρώιμου σταδίου CRC ή προκαρκινικών βλαβών είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές παρεμβάσεις που μειώνουν σημαντικά CRC-ειδική θνησιμότητα και νοσηρότητα. Έτσι, ένα μεγάλο μέρος προσπάθειες επικεντρώνονται στην ανάπτυξη των στρατηγικών έγκαιρης ανίχνευσης

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές που χωρίζουν CRC έλεγχο προσεγγίσεις σε δύο κατηγορίες:. Επεμβατικές και μη επεμβατικές μεθόδους [2]. Επεμβατικές μέθοδοι, όπως κολονοσκόπηση, παραμένουν τα κύρια εργαλεία διαλογής λόγω των πολύ καλών διαγνωστική απόδοση, επιτρέποντας την ανίχνευση και την αφαίρεση των προκαρκινικών αλλοιώσεων. Ωστόσο, επεμβατικές προσεγγίσεις απαιτούν εκτεταμένη προετοιμασία του εντέρου, παραβίαση της ιδιωτικής ζωής των ασθενών, και καταστολή. Κακή συμμόρφωση διαλογή μεταξύ των ασθενών αποτελεί πρόκληση για την ανάπτυξη στρατηγικής ελέγχου CRC. Μη επεμβατικές προσεγγίσεις διαλογής, όπως κοπράνων εξετάσεις αίματος και κοπράνων ανοσοχημική δοκιμές (FIT), δεν είναι πολύ αποτελεσματική. Αυτές οι μέθοδοι δεν ανιχνεύουν την πλειοψηφία των προηγμένων αδενωμάτων [3], και απαιτούν συμμόρφωση των ασθενών στην αυτο-συλλογή δειγμάτων κοπράνων ετησίως για απόκρυφες ανίχνευση αίματος [4]. Μέχρι σήμερα, οι βελτιώσεις στην ευαισθησία και την χρηστικότητα του τεστ κοπράνων-based δεν έχουν αυξηθεί σύμφωνα με CRC έλεγχο.

Οι προσδοκίες για τη νέα γενιά των δοκιμών διαλογής που βασίζεται στη μοριακή βιοδεικτών στο αίμα αυξάνεται. Οι δοκιμές αυτές θα ενισχύσουν τη συμμόρφωση του ασθενούς και έτσι να αυξηθεί η ανίχνευση CRC σε πρώιμα στάδια, όπως αποδεικνύεται από την επιτυχία των άλλων προγραμμάτων διαλογής, όπως αυτές που βασίζονται σε α-φετοπρωτεΐνης για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και προστατικό ειδικό αντιγόνο για τον καρκίνο του προστάτη [5, 6]. Κατά την τελευταία δεκαετία, ένα μεγάλο σώμα της έρευνας έχει αποκαλύψει πολυάριθμες γονιδιωματικές μεταβολές που σχετίζονται με CRC, συμπεριλαμβανομένων των

APC

,

TP53

,

EGFR

,

BRAF

και

KRAS

μεταλλάξεις. Ωστόσο, η αύξηση στοιχεία δείχνουν ότι επιγενετικές μεταβολές είναι παρόμοιας σημασίας, όπως γενετικές μεταβολές στην παθογένεση του CRC. Η ανώμαλη μεθυλίωση του C-φωσφορικής-G (CpG) νησιά στις περιοχές υποκινητή των γονιδίων οδηγεί σε μεταγραφική αποσιώπηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Τα επίπεδα της ελεύθερης κυκλοφορεί μεθυλιωμένο DNA στο αίμα αυξάνονται σε ασθενείς με καρκίνο σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [7, 8]. Η μεθυλίωση του DNA είναι ένα από τα πιο εκτεταμένα μελετηθεί επιγενετικές διεργασίες στο CRC. Ανάλυση συγκεκριμένων μεθυλιωμένα γονίδια στο CRC προσφέρει μια ποικιλία από νέες ευκαιρίες για την ανάπτυξη των βιοδεικτών [9-11]. Υγρό βιοψίες έχουν αναδειχθεί ως πηγή βιοδείκτη. Ανίχνευση των βιοδεικτών σε βιολογικά υγρά προσφέρει πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της ελάχιστης εισβολής και εύκολη πρόσβαση. Ειδικότερα, τα δείγματα αίματος αντιπροσωπεύουν μια πρακτική πηγή για βιοψίες για την ανίχνευση CRC βιοδεικτών. Η υπερμεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων στο πλάσμα ή τον ορό ασθενών με CRC έχει δειχθεί να κατέχει υπόσχεση ως πιθανή μεθοδολογία για την ανίχνευση της ασθένειας αυτής [12].

Η ανίχνευση ανωμάλως μεθυλιωμένων Septin 9 (

SEPT9

) στο πλάσμα μπορεί να είναι ένα πολύτιμο και μη επεμβατική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με βάση το αίμα (PCR) δοκιμή, με σχεδόν το 70% ευαισθησία και 90% ειδικότητα για την ανίχνευση του CRC [13-16]. Η χρησιμότητα της μεθυλίωσης για την ανίχνευση CRC έχει αναφερθεί για έναν αυξανόμενο αριθμό των γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των

THBD

,

NEUROG1

,

HIC1

,

DAPK

,

APC

,

ΑΣΧ1

, και

TPEF

[17-21]. Καθώς συμβαίνουν αυτές οι επιγενετικές μεταβολές στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης του όγκου, ακόμη και σε προκαρκινικές αλλοιώσεις όπως αδενώματα, μπορεί να είναι χρήσιμα για τη διάγνωση των κακοηθών νόσων.

Η διαγνωστική απόδοση των βιοδεικτών γενετικών υπερμεθυλίωσης έχει εξεταστεί σε πολλές μελέτες και έχει ποικίλει ευρέως [12, 14, 15, 19, 21-31]. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα δείχνουν ότι οι εν λόγω τροποποιήσεις θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικό διαγνωστικοί δείκτες για CRC. Ωστόσο, δεν μετα-ανάλυση με τυποποιημένα κριτήρια ένταξης, εξόρυξη δεδομένων και στατιστική προσέγγιση έχει γίνει για να παρέχει μια ολοκληρωμένη επισκόπηση της ορθότητα και η ακρίβεια των μεθόδων αυτών. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης και επανεξέτασης ήταν να καθοριστεί η ευαισθησία και η ειδικότητα των βιοδεικτών υπερμεθυλίωσης χρησιμοποιώντας δεδομένα από ασθενείς με και χωρίς CRC, με ιστοπαθολογικών ευρημάτων που υπηρετούν ως standard.Patients αναφοράς με αδενώματα δεν είχαν συμπεριληφθεί λόγω της έλλειψης επαρκών υψηλής ποιότητας ερευνητικές εκθέσεις αντιμετώπισή τους.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης

Ψάξαμε το Embase, PubMed, Cochrane Library, Οβίδιος, Science Direct, Web of Science, και Google Scholar διεθνείς βάσεις δεδομένων, και τέσσερις κινεζικές βάσεις δεδομένων [Υποδομών κινεζική Εθνική Γνώση, Wan Fang στοιχεία, οι κινεζικές Βιοϊατρικής Λογοτεχνία Database-δίσκο και Τεχνολογίας του Chongqing (VIP)] για να προσδιορίσει τα σχετικά άρθρα που δημοσιεύονται μέσω του 30

ης Απριλίου 2015. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιούνται για τη λογοτεχνία ανάκτηση ήταν «επιγενετικές» ή «μεθυλίωση» ή «υπερμεθυλίωση» ή «μετουσιωμένο» και «παχέος» ή «κόλον» ή «ορθού» και «καρκίνος» ή «καρκίνωμα» ή «όγκος» ή «νεόπλασμα «ή» αδενοκαρκίνωμα »και« ορό »ή« ορούς »ή« αίμα »ή« πλάσμα ». Για τον εντοπισμό πρόσθετων σχετικών άρθρων, θα σαρωθεί περιλήψεις συνεδρίων και καταλόγους αναφοράς των άρθρων που προσδιορίζονται στην αρχική έρευνα. Είμαστε σε επαφή με τους συντάκτες να λάβουν πρόσθετες πληροφορίες όταν είναι απαραίτητο. Η επιτροπή δεοντολογίας της χουιζού Πρώτη Νοσοκομείο παραιτηθεί από την απαίτηση για την ηθική έγκριση.

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Δύο σχολιαστές (BS Li και XL Chen) ανεξάρτητα αξιολογούνται όλες τις προσδιοριζόμενες δημοσιεύσεις για να καθορίσει την καταλληλότητά τους για συμπερίληψη στη μελέτη. Οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε από τη συζήτηση μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Μελέτες που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στο δείγμα: (1) την ιστοπαθολογική επιβεβαίωση της CRC διαγνώσεις, που θεωρείται ευρέως ως ο χρυσός κανόνας? (2) συλλογή περιφερικού αίματος πριν από οποιαδήποτε θεραπεία? (3) Το άρθρο πλήρους μήκους που δημοσιεύθηκε στα αγγλικά ή στα κινέζικα? (4) ανίχνευση υπερμεθυλίωσης στο περιφερικό αίμα? (5) παροχή επαρκών στοιχείων για 2 × 2table κατασκευή? και (6) προσθήκη μιας ομάδας ελέγχου που αποτελείται από ασθενείς με καλοήθη ασθένεια ή υγιή άτομα. Όταν δύο ή περισσότερες μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν σε μια μελέτη για την ανίχνευση μεθυλίωσης του ίδιου γονιδίου-στόχου, τα δεδομένα από τη μέθοδο με την καλύτερη δείκτης Youden συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: (1) εις διπλούν δημοσίευση, (2) του δείγματος & lt? 30 ασθενείς, και (3) η έλλειψη σαφούς τιμή αποκοπής για μεθυλίωση.

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο σχολιαστές (RX H και ΧΥ Wang) ανεξάρτητα εξάγονται σχετικά δεδομένα από κάθε άρθρο, χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένη μορφή (S1 πίνακα). Οι αναθεωρητές δεν είχαν τυφλωθεί στο περιοδικό και τα ονόματα συγγραφέας, συγγραφέας συνεργασίες, ή έτος δημοσίευσης, καθώς η διαδικασία αυτή έχει αποδειχθεί ότι είναι περιττή [32]. Για την επίλυση διαφωνίας μεταξύ αναθεωρητές, άλλοι συγγραφείς αξιολόγησε όλα τα αντιφατικά στοιχεία και η πλειοψηφία γνωμοδότηση χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση. Τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν: περιγραφικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης (ηλικία, φύλο, κλινικό στάδιο, και το μέγεθος του δείγματος), τα στοιχεία της μελέτης (πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, γεωγραφική περιοχή, το γονίδιο-στόχο, και η πηγή του δείγματος), τα δεδομένα για 2 × κατασκευή 2 τραπέζι (ευαισθησία και ειδικότητα), και η μέθοδος ανάλυσης μεθυλίωσης.

ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο σχολιαστές (AG Xu και AH Gan) αξιολόγησε την ποιότητα της κάθε μελέτης ανεξάρτητα χρησιμοποιώντας την ποιότητα επτά-σημείο αξιολόγηση της διαγνωστικές μελέτες Ακρίβεια (QUADAS) -2 εργαλείο [33], η οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική για την αξιολόγηση της ποιότητας των σπουδών διαγνωστική ακρίβεια. Η ποιότητα του κάθε στοιχείου χαρακτηρίστηκε ως χαμηλό, υψηλό, ή ασαφή.

Ευαισθησία και ειδικότητα αναλύει

Ένα διμεταβλητή μοντέλο μετα-ανάλυση που χρησιμοποιείται για να συνοψίσει την ευαισθησία, ειδικότητα, θετική και αρνητική πιθανότητα αναλογίες, και διαγνωστικές πιθανότητες αναλογία των δοκιμών μεθυλίωσης βιοδείκτη, και να δημιουργήσει ένα χαρακτηριστικό (SROC) καμπύλη διμεταβλητή χειριστή περίληψη δέκτη [34-37]. Η διμεταβλητή μοντέλο θεωρείται ότι είναι ένα πολύ έγκυρο στατιστικό μοντέλο για διαγνωστικούς μετα-ανάλυση [38-41]. Επειδή τυχαίο σφάλμα και κλινικών ή μεθοδολογική ετερογένεια μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της μελέτης, η

I

2 και

Η

2 δοκιμές χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της ετερογένειας της μελέτης.

I

2 τιμές & gt? 50% θεωρήθηκαν για να δείξει την ύπαρξη σημαντική ετερογένεια [42-44].

Meta-παλινδρόμησης και αναλύσεις υποομάδων

ανάλυση Meta-παλινδρόμησης εκτελέστηκε για να καθοριστεί εάν τιμές διάγνωσης επηρεάστηκαν σημαντικά από ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Πρώτον, η ανάλυση παλινδρόμησης και μόνο παράγοντα έγινε με τις ακόλουθες μεταβλητές: το στάδιο CRC (Ι-ΙΙ /ΙΙΙ-IV), μεθυλιώνεται

SEPT9

(ναι /όχι), γονίδιο (α) στόχος (απλή /πολλαπλή) , μέθοδος ανάλυσης μεθυλίωσης [μεθυλίωσης-ειδική PCR (MSP) /ποσοτική PCR (qPCR) /άλλους], χρόνο και περιοχή (Κίνα /άλλα). Μεταβλητές με σημαντική συντελεστές παλινδρόμησης (

P

& lt? 0,05) θεωρήθηκαν ότι είναι επεξηγηματικές. Στη συνέχεια, έχουμε αναπτύξει ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο παλινδρόμησης και χρησιμοποιείται ένα πίσω σταδιακή αλγόριθμο για τον εντοπισμό των μεταβλητών με τις πιο σημαντικές επιπτώσεις. Χαρακτηριστικά που δείχνουν στατιστική σημασία (

P

& lt? 0,05) διατηρήθηκαν στο μοντέλο παλινδρόμησης

αναλύσεις υποομάδων είχαν προγραμματιστεί

a priori

ανάλογα με τα εξής:. Αναγνώριση ενός ιδιαίτερα σημαντική επίδραση στην ανάλυση μετα-παλινδρόμησης? τον αριθμό των στόχων μεθυλιώνονται γονίδια που εξετάστηκαν (& gt? 3)? γονιδίου-στόχου (απλή /πολλαπλή)? περιοχής (Κίνα /άλλο), και της μεθόδου ανάλυσης μεθυλίωσης (qPCR /MSP /άλλα).

Η προκατάληψη δημοσίευση επιλεγμένων μελετών αξιολογήθηκε με οικόπεδο χωνί και δοκιμή Deek, η οποία έχει προταθεί για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης διαγνωστικών μελετών ακρίβειας δοκιμής [45]. Για την ανίχνευση cut-off επιπτώσεις όριο, η σχέση ανάμεσα στην ευαισθησία και ειδικότητα αξιολογήθηκε με τη χρήση του συντελεστή συσχέτισης Spearman. Υποομάδα και αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν επίσης όταν είναι απαραίτητο να αναλύσουμε παρατηρούμενη ετερογένεια. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata SE12.0 (Stata Corporation, USA) και Meta-DiSc1.4 [46] λογισμικού.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά

Δείγμα

Η αρχική αναζήτηση επέστρεψε συνολικά 981 είδη, από τα οποία αφαιρέθηκαν 495 διπλές εκδόσεις. Στο επόμενο στάδιο της αξιολόγησης, 208 από τις υπόλοιπες 486 άρθρα αποκλείστηκαν. Περαιτέρω αξιολόγηση οδήγησε στον αποκλεισμό των 239 πρόσθετων εκδόσεων. Μετά από προσεκτική ανάγνωση των κειμένων, μετα-ανάλυση διεξήχθη επί του τελικού δείγματος 39 μελέτες (Εικόνα 1), η οποία included3853 ασθενείς με CRC και 6.431 υγιείς μάρτυρες. Μελέτες που εξετάζουν προχωρημένο αδένωμα, το ιδανικό στόχο του προσυμπτωματικού ελέγχου, εξαιρέθηκαν από την ανάλυση, λόγω του μικρού αριθμού των εκδόσεων εντοπίστηκαν και επειδή το θέμα αυτό εκτείνεται πέρα ​​από το σκοπό αυτής της συστηματικής επανεξέτασης.

Η

Η μετα-ανάλυση δείγμα περιελάμβανε εκθέσεις σχετικά με την ακρίβεια των δεικτών υπερμεθυλίωση στο περιφερικό αίμα για την ανίχνευση CRC (S1 πίνακα). Ενιαία και πολλαπλά γονίδια έγιναν στόχος, και τα δείγματα που προέρχονται από ορό /πλάσμα των ασθενών με τα στάδια Ι-IV CRC. Οι μέθοδοι ανάλυσης μεθυλίωσης που χρησιμοποιούνται στις μελέτες περιλαμβάνουν αναλύθηκαν qPCR [14, 15, 19, 26, 30, 31, 47-60], MSP [9, 12, 17, 21, 24, 30, 31, 50-58, 61 -68], και άλλοι [13-15, 17, 19, 21, 24, 26, 28, 29, 47, 59, 60, 64-71]. Οι αναθεωρητές καταγράφονται 198/273 (72,5%) «ναι» απαντήσεις και 75 (27,5%) «όχι /ασαφής» απαντήσεων χρησιμοποιώντας το εργαλείο QUADAS-2 (S2 πίνακα, S1 σχήμα). Μελέτες διεξήχθησαν σε τέσσερις ηπείρους: Ευρώπη (

n

= 12? 9 στη Γερμανία, 1 στην Ιταλία, 1 στη Ρωσία και 1 στη Γαλλία), την Αυστραλία (

n

= 2), Ασία (

n

= 22? 16 στην Κίνα, 2 στη Νότια Κορέα, και 4 στην Ιαπωνία), και τη Βόρεια Αμερική (

n

= 5, όλα στις ΗΠΑ). Της the16 μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στην Κίνα, 6 ήταν δημοσιεύσεις [21, 47, 53, 54, 57, 68] κινεζική γλώσσα.

εκτιμήσεις Περίληψη απόδοση

Τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις ευαισθησία και η ειδικότητα ήταν 0,62 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,56 – 0,67?

I

2 = 94,5%,

Η

2 = 18,0] και 0,91 (95% CI, 0,89 – 0,93?

I

2 = 92,6%,

H

2 = 13.5), αντίστοιχα (Σχήμα 2). Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ήταν 0,87 (95% CI, 0,84-0,90). Ομαδοποιούνται και οι ιεραρχικές καμπύλες SROC φαίνεται στο S2 Εικ. Τα αποτελέσματα των διαγνωστικών κατωφλίου και προκατάληψη δημοσίευση δεν ήταν σημαντικές (

t

= -0,96,

P

= 0,34 και

t

= -0,47,

P

= 0,68, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των συγκεντρωτικών στοιχείων από όλες τις αναλύονται μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και S3 Εικ.

Η

Meta-παλινδρόμησης και αναλύσεις υποομάδων

Single-factor ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι μόνο το μετουσιωμένο

SEPT9

μεταβλητή ήταν επεξηγηματική. Πολυμεταβλητή παλινδρόμηση έδειξε ότι αυτή η μεταβλητή είχε πλέον στατιστικά σημαντική διαφορά. Γεωγραφική περιοχή και μέθοδος ανάλυσης μεθυλίωσης συνέβαλε σημαντικά στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών? στάσης δεν επηρέασε ομαδοποιούνται απόδοσης (Πίνακας 2).

Η

Τα αποτελέσματα της υποομάδας αναλύσεων παρέχονται στον Πίνακα 3. Ευαισθησία ήταν σημαντικά υψηλότερη στην μεθυλιωμένης

SEPT9

υποομάδας ό, τι στο μη -μεθυλιωμένη

SEPT9

υποομάδας, αλλά δεν έδειξε σημαντική ιδιαιτερότητα. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των άλλων υποομάδων. Ο κατάλογος PRISMA 2009 παρέχεται ως S2 αρχείου.

Η

Συζήτηση

ανάλυση υποστηρικτής υπερμεθυλίωση του DNA στο αίμα έχει τη δυνατότητα να χρησιμεύσει ως μια μέθοδος μη επεμβατική εξέταση για τον εντοπισμό των ειδικών βιοδεικτών , επιτρέποντας την έγκαιρη ανίχνευση του CRC. Αυτή η προσέγγιση κρατά την υπόσχεση για αυξημένη ακρίβεια, την ασφάλεια, τις προσιτές τιμές, καθώς και η συμμόρφωση των ασθενών [16, 72].

Ωστόσο, η ανίχνευση του πρώιμου σταδίου και προ-καρκινικές βλάβες παρεμποδίζεται από την αβέβαιη απόδοση των μη-επεμβατικό έλεγχο δοκιμών [72]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, αξιολογήσαμε τη διαγνωστική και κλινική αξία του DNA υπερμεθυλίωση ως ορολογικός δείκτης για τη διάγνωση της CRC. Η συγκεντρωτική ευαισθησία του τεστ ανίχνευσης ανώμαλης μεθυλίωσης στο αίμα ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη που αναφέρθηκε για FIT (0,79? 95% CI, 0,69 έως 0,86) [73] και των κοπράνων δοκιμές μεθυλίωση του DNA (0,75 – 0,78? 95% CI, 0,69 έως 0,82) [74, 75], αλλά η ειδικότητα δεν διέφεραν σημαντικά (0.94, 95% CI 0,92 – 0,95 [73, 76] και 0.90-0.91,95% CI 0.86-0.96, αντίστοιχα). τιμές ευαισθησία και ειδικότητα για μεθυλιωμένο

SEPT9

και πολλαπλές υποομάδες του γονιδίου-στόχου ήταν σύμφωνες με εκείνες για FIT και τις δοκιμές της μεθυλίωσης του DNA των κοπράνων, με το πλεονέκτημα της καλύτερης αποδοχής και συμμόρφωσης των ορολογικών εξετάσεων για τους σκοπούς της CRC ελέγχου.

Παρατηρήσαμε ένα μεγάλο βαθμό ετερογένειας μεταξύ των μελετών για όλες τις δοκιμές της μεθυλίωσης του DNA του αίματος που χρησιμοποιείται σε CRC έλεγχο, οφείλεται κατά κύριο λόγο για να μελετήσει τη μέθοδο περιοχή και ανάλυση μεθυλίωσης. Η έλλειψη ενός σημαντική επίδραση του σταδίου CRC μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη CRC στάσης στην πλειοψηφία των μελετών ή /και τη συμπερίληψη λίγοι ασθενείς με φάσεις Ι-ΙΙ CRC. Περισσότερη έρευνα σχετικά με πρώιμου σταδίου CRC αναμένεται στο μέλλον.

Θεωρητικά, η χρήση πολλαπλών βιοδείκτες για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου είναι πιο ακριβή από τη χρήση ενός μόνο δείκτη. Παρά το γεγονός ότι πολυγενετικής δοκιμές έδειξαν μεγαλύτερη ευαισθησία σε αυτή την ανάλυση, ούτε την ευαισθησία ούτε η εξειδίκευσή διέφερε σημαντικά μεταξύ των μελετών που στοχεύουν ενιαία και πολλαπλά γονίδια. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να εξηγηθούν από τα εξής: (1) οι μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω CpG μεθυλίωσης σε CRC παραμένουν ασαφείς? (2) δεν υψηλής ακρίβειας CRC-ειδική μεθυλιωμένο γονίδιο στόχος έχει εντοπιστεί λόγω της ανομοιογένειας του καρκίνου του παχέος εντέρου? (3) διαφορετικές μεθόδους δοκιμών μεθυλίωσης του γονιδίου μπορεί να παράγει διαφορετικά αποτελέσματα? και (4) το δείγμα των μελετών polygene ήταν πολύ μικρότερη από εκείνη των μελετών μονού γονιδίου και η διαγνωστική ακρίβεια του πρώην δεν ήταν ανώτερη από εκείνη του τελευταίου.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας επανεξέτασης , ορισμένες ανεξάρτητες μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν προτείνει ότι μεθυλιωμένο

SEPT9

στο πλάσμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό ατόμων με CRC με 0,52 – 0,72 ευαισθησία και 0.90-0.95specificity [14, 16]. Σε μια πρόσφατη προοπτική μελέτη 7941 περιπτώσεων, Εκκλησία et al. [71] που λαμβάνεται ευαισθησία και ειδικότητα εκτιμήσεις του 0,48 (95% CI, 0,32 έως 0,64) και 0,92 (95% CI, 0,90 – 0,93), αντίστοιχα, για μεθυλιωμένο

SEPT9

. Στην παρούσα ανάλυση, μεθυλιωμένο

SEPT9

ανίχνευση έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη ευαισθησία από τις μεθόδους που δεν χρησιμοποιούν αυτό το γονίδιο, αλλά κανένα πλεονέκτημα από την άποψη της ειδικότητας. Μεθυλιωμένα

SEPT9

έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας καλός δείκτης για CRC έλεγχο, αλλά το δυναμικό της δεν έχει εξερευνηθεί πλήρως, λόγω του υψηλού βαθμού ετερογένεια, η οποία επηρεάζει την κλινική διαθεσιμότητά του.

Κάθε DNA τεχνική ανάλυση μεθυλίωσης έχει εγγενή πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα, και οι διαδικασίες ποικίλλουν σημαντικά [77]. Αυτοί οι παράγοντες δεν επέτρεψαν τη διαμόρφωση των ενοποιημένων προτύπων και έχουν γίνει μελέτες διασταυρωμένης επικύρωσης προβληματική. Δεν υπάρχει μία τεχνική ή προσέγγισης είναι η βέλτιστη γιατί κανένας συνδυάζει την ποσοτική ακρίβεια, την ευαίσθητη ανίχνευση, υψηλή τοπικό ή παγκόσμιο πληροφοριακό περιεχόμενο, συμβατότητα πηγή του δείγματος, και την αυτοματοποίηση της διαδικασίας. Έτσι, η επιλογή της τεχνικής επηρεάζει εργαστηριακά αποτελέσματα και μπορεί να οδηγήσει σε ετερογένεια. Στην παρούσα μελέτη, η εξέταση των πορισμάτων σύμφωνα με την μέθοδο ανάλυσης μεθυλίωσης οδήγησε σε καμία σημαντική μείωση της ετερογένειας και χωρίς αναισθησία διαφορά ή ειδικότητας. Έτσι, απαιτείται περαιτέρω βελτίωση στις μεθοδολογίες ανίχνευσης μεθυλίωσης.

Epigenetics προκύπτει από την αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικού υλικού και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Το επίπεδο της μεθυλίωσης του DNA

in vivo

ρυθμίζεται από τη γενετική, ο τρόπος ζωής και διατροφικών παραγόντων [78, 79]. Στην παρούσα ανάλυση, η ακρίβεια των μελετών που έχουν διεξαχθεί στην Κίνα και σε άλλες περιοχές δεν διαφέρουν, αλλά οι μελέτες που διεξάγονται στην Κίνα έδειξε ένα υψηλό βαθμό ετερογένειας. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στον τρόπο ζωής (κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ), διαιτητικές (φυλλικού οξέος και της πρόσληψης τσάι), και την έκθεση περιβαλλοντικών παραγόντων.

Διαγνωστική ακρίβεια της δοκιμής μετα-αναλύσεις έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά και πιο ετερογένεια από την θεραπευτική /επεμβατική meta -analyses οφείλεται σε διάφορους λόγους [35, 80], συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μη τυχαιοποιημένες μελέτες, φυσική διακύμανση στην ευαισθησία και ειδικότητα σε όλη όρια θετικότητας (cut-offs), και οι διαφορές στο σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, πρωτόκολλα και πρότυπα αναφοράς . Αξιολόγηση του δυναμικού για δημοσίευση και σχετικές προκατάληψη ήταν πιο περίπλοκη από ό, τι για τα σχόλια παρέμβαση, και η διερεύνηση της επίδρασης της μεροληψίας δημοσίευση από την άποψη της μικρής μελέτης εφέ είναι προκλητική. Τα μοντέλα διμεταβλητό και HSROC χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα επανεξέταση είναι σήμερα οι πιο στατιστικά αυστηρές μέθοδοι για την ακρίβεια διαγνωστικό τεστ μετα-ανάλυση και συνιστώνται από αρμόδιους οργανισμούς, όπως η συνεργασία Cochrane και την AHRQ [34-37]. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε μια ποικιλία στατιστικών μεθόδων για να βρει και να αναλύσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας

Η ανικανότητα ελέγχου για τις πηγές της ετερογένειας αποτελεσματικά στη μελέτη αυτή μπορεί να οφείλεται σε:. 1) έλλειψη σαφήνειας σχετικά με την αιτιώδη σχέση μεταξύ της μεθυλίωσης και CRC? 2) σημαντική ανομοιογένεια των σημερινών δεικτών μεθυλίωσης σε όγκους? 3) αποτελέσματα πολλών μη-όγκου που συνδέονται με παράγοντες, όπως genovariation, η γήρανση, το φύλο, τα επίπεδα ορμονών, παράγοντες του τρόπου ζωής (κατανάλωση αλκοόλ κάπνισμα και), τη φυλή, φλεγμονή, τη διατροφή, και περιβαλλοντικούς παράγοντες, επί μεθυλίωση [78, 79]? 4) ποικιλομορφία και τους περιορισμούς των υφιστάμενων μεθόδων ανίχνευσης μεθυλίωσης, η οποία παρεμποδίζουν διαδικαστική τυποποίηση? 5) η έλλειψη γνώσεων σχετικά με τους μηχανισμούς που διέπουν προκατάληψη δημοσίευση σε διαγνωστικές μελέτες ακρίβεια δοκιμή με αποτέλεσμα την δυνατότητα αδύναμη ρεύματος για στατιστικές μεθόδους για την ανίχνευση της επιλεκτικής πόλωσης δημοσίευση [45], και 6) την εξέταση της πλειοψηφίας των διαγνωστικών εξετάσεων σε περίπτωση ελέγχου μελέτες, ενώ οι προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες είναι σπάνια.

Αυτή η μετα-ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς. Οι περισσότερες δημοσιεύσεις που περιλαμβάνονται στην ανάλυση που αναφέρεται σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων με μικρά δείγματα. Επιπλέον, οι επιπτώσεις της πόλωσης επιλογή γλώσσας και τύπου λογοτεχνία δεν μπορεί να αγνοηθεί σε οποιαδήποτε μετα-ανάλυση. Τέλος, οι περιλαμβάνονται μελέτες δεν ευθύνονται για τις συνέπειες της γήρανσης του πληθυσμού, το φύλο, ο τρόπος ζωής, η διατροφή και η μεθοδολογία σχετικά με τα πορίσματά τους.

Εν κατακλείδι, η χρήση των ορολογικών δεικτών μετουσιωμένο θα πρέπει να είναι η προσέγγιση της επιλογής για CRC έλεγχο λόγω της μεγαλύτερης διαγνωστική απόδοση, την ευκολία, και τη συμμόρφωση σε σχέση με τις μη-ορολογικές μεθόδους. Μεθυλιωμένα

SEPT9

έδειξε σχετικά υψηλή συγκεντρωμένα ευαισθησία, η οποία επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, αλλά όχι από την CRC στάσης. Απαιτείται πολύ περισσότερη εργασία για να μειώσει το υψηλό επίπεδο της ετερογένειας είναι απαραίτητη πριν από την ορολογική μετουσιωμένο δείκτες που εφαρμόζεται ευρέως για CRC έλεγχο στην κλινική πράξη. Μελλοντικές κλινικές διαγνωστικές μελέτες της μεθυλίωσης στο αίμα θα πρέπει να εξετάσει τις επιπτώσεις της βελτιστοποίησης δείκτη και μη νεοπλασματικών παραγόντων (π.χ., τη γήρανση, το φύλο, ο τρόπος ζωής, η διατροφή, μεθοδολογία) σχετικά με διαγνωστική ακρίβεια. Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες της πρώιμης ανίχνευσης CRC αναμένεται. Όπως ορολογική ανίχνευση μεθυλίωσης είναι μια σχετικά νέα μέθοδος CRC ελέγχου, βελτιώσεις στην ακρίβεια μπορεί να αναμένεται, όπως η διαγνωστική τεχνολογία εξελίσσεται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. Γραφική απεικόνιση των αποτελεσμάτων της αξιολόγησης της ποιότητας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. Ομαδοποιούνται και ιεραρχική περίληψη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη καμπύλες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s002

(ΔΕΘ)

S3 Εικ. οικόπεδο χοάνη δοκιμή ασυμμετρία Deek του

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s003

(ΔΕΘ)

S1 αρχείου. Meta-analysis-on-genetic-association-studies-form.

doi:10.1371/journal.pone.0155095.s004

(DOC)

S2 Αρχείο. . PRISMA 2009 κατάλογος

doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s005

(DOC)

S3 αρχείου. . PRISMA 2009 διάγραμμα ροής

doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s006

(DOC)

Πίνακα S1. Χαρακτηριστικά του 39 περιλαμβάνονται μελέτες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155095.s007

(DOCX)

S2 πίνακα. . Ποιότητα περιλαμβάνονται μελέτες

doi: 10.1371 /journal.pone.0155095.s008

(DOC)