Αφηρημένο

Pescadillo είναι μια πυρηνισκικός πρωτεΐνη που έχει προταθεί να εμπλέκονται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και ριβοσωμάτων βιογένεση. Απορυθμισμένη έκφραση της ανθρώπινης pescadillo (PES1) περιγράφηκε σε ορισμένους όγκους, αλλά ακριβή ρόλο της στην καρκινογένεση παραμένει ασαφής. Σε αυτή τη μελέτη, δημιουργήσαμε τρία μονοκλωνικά αντισώματα που αναγνωρίζουν PES1 με υψηλή εξειδίκευση και ευαισθησία, με την οποία η έκφραση PES1 σε ανθρώπινο καρκίνο του παχέος εντέρου αναλύθηκε ανοσοϊστοχημικά. Από 265 παχέος εντέρου καρκινικούς ιστούς, 89 (33,6%) έδειξαν θετική έκφραση PES1, η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό, τι σε μη-καρκινικούς ιστούς (P & lt? 0.001). Αποσιώπηση των PES1 σε καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου οδήγησε σε μείωση του πολλαπλασιασμού, μειωμένη ανάπτυξη των ξενομοσχευμάτων, και διακοπή του κυτταρικού κύκλου στην G1 φάση, προσδιορίζοντας τα καθήκοντα PES1 ως ογκογονίδιο. Στη συνέχεια διερευνηθεί ο μηχανισμός με τον οποίο η έκφραση PES1 ελέγχεται σε ανθρώπινους καρκίνους του παχέος εντέρου και απέδειξαν ότι η c-Jun, αλλά όχι JunB, JunD, c-Fos, ή μεταλλαγμένο c-Jun, θετικά ρυθμίζονται δραστηριότητα μεταγραφής υποκινητή PES1. Επιπλέον, έχουμε χαρτογραφηθεί -274 /-264 περιοχής PES1 προαγωγέα με την αλληλουχία δέσμευσης c-Jun, το οποίο επικυρώνεται από χρωματίνη ανοσοκατακρήμνιση και δοκιμασίες μετατόπισης ηλεκτροφορητικής κινητικότητας. Επιπλέον, έδειξε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του c-Jun και έκφραση PES1 στο παχύ έντερο καρκινικά κύτταρα και τους ιστούς του καρκίνου του παχέος εντέρου. Ανάντη του c-Jun, αποκαλύφθηκε ότι το c-Jun ΝΗ2-τερματικό κινασών (JNK) είναι απαραίτητη για τον έλεγχο της έκφρασης PES1. Η μελέτη μας, στην πρώτη θέση, αποκαλύπτει το ογκογόνο ρόλο της PES1 στον καρκίνο του παχέος εντέρου και αποσαφηνίζει τον μοριακό μηχανισμό που κατευθύνει την έκφραση PES1

Παράθεση:. Xie W, Feng Q, Su Υ, Dong Β, Wu J, Meng L, et al. (2012) Ο κανονισμός Μεταγραφική της PES1 Έκφρασης με c-Jun στον Καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 7 (7): e42253. doi: 10.1371 /journal.pone.0042253

Επιμέλεια: Antonio Moschetta, Πανεπιστήμιο του Μπάρι & amp? Consorzio Mario Negri Sud, Ιταλία

Ελήφθη: 20 Ιανουαρίου, 2012? Αποδεκτές: 5 Ιουλ 2012? Δημοσιεύθηκε: 30 του Ιούλη του 2012

Copyright: © Xie et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα 973 της Κίνας (2009CB521805) και το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών Φύση της Κίνας (81172367). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Pescadillo

κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη πυρηνισκικός με διάφορα μοτίβα, συμπεριλαμβανομένου ενός BRCA1 Ο-τερματικό (ΒΑΟΤ) τομέα, συστάδες όξινα αμινοξέα domains, πολλά σήματα πυρηνικού εντοπισμού, καθώς και μια διατηρημένη περιοχή για τροποποίησή της με SUMO [1]. Αναγνωρίστηκε αρχικά σαν ένα γονίδιο απαραίτητο για zebrafish εμβρυϊκή ανάπτυξη [2]. Οι επόμενες μελέτες διαπιστώθηκε ότι pescadillo ήταν εξαιρετικά διατηρημένη από ζύμη για την ανθρώπινη [1], [3] – [5]. Ανθρώπινα ορθόλογο Pescadillo (PES1) σχηματίζει ένα σταθερό σύμπλοκο με Bop1 και WDR12 (PeBoW συγκρότημα), το οποίο είναι ζωτικής σημασίας για πυρηνισκικό εντοπισμό και τη λειτουργία του στην επεξεργασία rRNA [6] – [8]. ΒΑΟΤ εξαλειμμένη ή -mutated μορφή PES1 είναι λιγότερο σταθερή και δεν μπορεί να ενσωματωθεί στο σύνθετο PeBoW [9]. Μια άλλη πυρηνισκικός Β23 πρωτεΐνη αλληλεπιδρά φυσικά με PES1 και εμπλέκεται στον έλεγχο της πυρηνισκικό εντοπισμό των PES1 [10]. Pescadillo έχει δειχθεί ότι παίζουν σημαντικούς ρόλους στις κανονικές εμβρυϊκή ανάπτυξη, ριβοσωμάτων βιογένεση, αντιγραφή του DNA, χρωμοσωμικό σταθερότητα, και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου. Η διακοπή της pescadillo ή ορθόλογα του σε ζυμομύκητες, zebrefish, και το ποντίκι μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη [2], [3], [11], [12]. PES1 διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ωρίμανση ριβοσωμική υπομονάδα επεξεργασίας προ-rRNA και 60S, μέσω του σχηματισμού του συμπλόκου PeBoW [3], [7], [9], [13]. Εκτός αυτού, knockdown του PES1 επάγεται διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μειώθηκε φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης ρετινοβλαστώματος (Rb) [14]. Επιπλέον, PES1 έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύουν το DNA άμεσα και να ρυθμίζουν τη μεταγραφή γονιδίων [15], υποδηλώνοντας ότι PES1 είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη που συμβάλλει σε διάφορες βιολογικές διεργασίες.

Πρόσφατα, απορρυθμισμένη έκφραση του PES1 βρέθηκε να σχετίζεται με καρκίνος ανάπτυξη [1], [16] – [18]. PES1 ήταν ασυνήθιστα ρυθμίζεται αυξητικά σε ενήλικα άνθρωπο γλοιοβλαστώματα [1], κεφαλής και λαιμού πλακωδών κυττάρων καρκινώματα (HNSCCs) [19], και γαστρικού καρκίνου [20]. έκφραση PES1 επίσης σημαντικά αυξημένη σε καρκινικά κύτταρα του μαστού και των ιστών τόσο σε mRNA και τα επίπεδα πρωτεΐνης [21], και πιθανόν ελεγχόμενη από τα οιστρογόνα [22]. Επιπλέον, PES1 έχει συνδεθεί με την χρωμοσωμική αστάθεια [18], [23] και τον μετασχηματισμό των κυττάρων θηλαστικών [16]. Παρά τα ευρήματα αυτά, λίγα είναι γνωστά για τον ακριβή ρόλο της PES1 στην ογκογένεση και οι παράγοντες που κατευθύνουν την έκφραση PES1 μένει να καθοριστεί.

Στην παρούσα μελέτη, αποδείξαμε υψηλή έκφραση του PES1 σε ιστούς του καρκίνου του παχέος εντέρου. Βρήκαμε ότι PES1 διαδραματίζει ογκογόνο ρόλο στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων καρκίνου του παχέος εντέρου και ο σχηματισμός όγκου στο γυμνό μοντέλο ποντικών. Μεταγραφικού παράγοντα c-Jun ενισχύει την έκφραση PES1 με σύνδεση προς την περιοχή προαγωγού του PES1 και θετική συσχέτιση μεταξύ του c-Jun και έκφραση PES1 είναι εμφανής στο παχύ έντερο καρκινικά κύτταρα και τους ιστούς.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η συλλογή των δειγμάτων ιστού εγκρίθηκε και εποπτεύεται από την Επιτροπή Ερευνών Δεοντολογίας του Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο & amp? Ινστιτούτο. Γραπτή πληροφορημένες συγκαταθέσεις ελήφθησαν από όλους τους ασθενείς πριν από τη λειτουργία. Οι μελέτες σε ζώα, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής αντισωμάτων και το μοντέλο όγκου ξενομοσχεύματος, εγκρίθηκαν και εποπτεύεται από την Research Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο & amp? Ινστιτούτο.

Υλικά