Αφηρημένο

Περικοπή μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο BRCA-1 πρωτεΐνης που συνδέεται-1 (

BAP1

) έχουν αναφερθεί σε οικογένειες με προδιάθεση ανάπτυξης ενός ευρέος φάσματος διαφορετικών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος και του χοριοειδούς χιτώνα δερματικό μελάνωμα. Υπήρξε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ αμελανωτικά ανάπτυξη του όγκου και βλαστική

BAP1

μετάλλαξη που υποδηλώνει μια πιθανή φαινοτυπική χαρακτηριστικό του

BAP1

φορείς μετάλλαξης. Αν και έχουν υπάρξει πολλές μορφές καρκίνου που συνδέονται με την βλαστική γραμμή

BAP1

μετάλλαξη, το πλήρες φάσμα της ένωσης της νόσου δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί. Εδώ περιγράφουμε μια δανική οικογένεια με κυρίως ραγοειδές μελάνωμα, αλλά και μια σειρά από άλλους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, νευροενδοκρινείς, του στομάχου και του καρκίνου του μαστού? καθώς και χρωματισμένο βλάβες του δέρματος. αλληλουχίας σε ολόκληρο το exome εντόπισε

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος που βρίσκεται στο c.581-2A & gt? G, η οποία οδηγεί σε πρόωρη αποκοπή του

BAP1

σε ένα άτομο με ραγοειδές μελάνωμα. Αυτή η μετάλλαξη διεξήχθη με διάφορα άλλα μέλη της οικογένειας με μελάνωμα ή διάφορους καρκίνους. Η διαπίστωση αυτή επεκτείνεται σχετικά με την αυξανόμενη προφίλ του

BAP1

ως σημαντικό χοριοειδούς χιτώνα και του δερματικού μελανώματος ογκοκατασταλτικό γονίδιο και εμπλέκει τη συμμετοχή της στην ανάπτυξη του πνεύμονα και του στομάχου

Παράθεση:. Aoude LG, WADT Κ, Bojesen Α, Crüger D, Borg Α, Trent JM, et al. (2013) Ένα

BAP1

μετάλλαξη σε ένα δανικό Οικογένεια προδιαθέτει για Uveal μελανώματος και άλλων μορφών καρκίνου. PLoS ONE 8 (8): e72144. doi: 10.1371 /journal.pone.0072144

Επιμέλεια: Soheil Σ Dadras, Πανεπιστήμιο του Κονέκτικατ Κέντρο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 27 Φεβρουαρίου του 2013? Αποδεκτές: 5 Ιουλίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Αυγούστου, 2013

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από το μελάνωμα Research Alliance, η Σουηδική Εταιρεία Καρκίνου, το Συμβούλιο Έρευνας της Σουηδίας, το Ίδρυμα Berta Kamprad, το Εθνικό Σύστημα Υγείας και Ιατρικής Έρευνας του Συμβουλίου (NHMRC) της Αυστραλίας, και ο αγώνας για Sight, Δανία. NKH και LGA λάβουν υποστήριξη μισθό μέσω NHMRC Senior Principal Research Fellowship και ANZ Ph.D. υποτροφία, αντίστοιχα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

BRCA-1 πρωτεΐνη που συνδέεται-1 (

BAP1

) είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3, μια περιοχή που έχει συνδεθεί με ραγοειδές μελάνωμα (UMM). Στην πρώτη έκθεση για να κάνει τη σύνδεση μεταξύ

BAP1

και UMM Λιμάνι και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν μια προσέγγιση αλληλουχίας επόμενης γενιάς για να exome-ακολουθία δύο όγκους από ασθενείς με μεταστατικό UMM [1].

BAP1

βρέθηκε να είναι το μόνο γονίδιο που μεταλλάχθηκε στο χρωμόσωμα 3 σε κάθε ένα από αυτά τα δείγματα και τις δύο μεταλλάξεις οδήγησαν στην περικοπή της πρωτεΐνης. Μπορούν επόμενη ανακρίθηκε 57 όγκους UMM χρήση αλληλούχισης Sanger και διαπίστωσε ότι

BAP1

μεταλλάξεις συνέβησαν κυρίως σε όγκους που είχε κάνει μετάσταση. Συνολικά, 26/31 των μεταστατικών όγκων (υψηλού κινδύνου) είχε την αδρανοποίηση

BAP1

σωματικές μεταλλάξεις σε σύγκριση με μόνο 1/26 της ομάδας χαμηλού κινδύνου (μη μεταστατικό). Για τα 20 δείγματα με μια αντίστοιχη δείγμα φυσιολογικό DNA, σχεδόν όλα τα

BAP1

μεταλλάξεις βρέθηκαν να αποκτήσει σωματικά, με εξαίρεση μία περίπτωση με μια μετάλλαξη μετατόπισης πλαισίου που ταιριάζουν βλαστικής σειράς. Η μετάλλαξη αυτή εισήγαγε τη δυνατότητα που

BAP1

ελαττώματα θα μπορούσαν να προδιαθέτουν σε UMM. Που οδηγεί σε από τη μελέτη του Harbour et. al., αρκετές ομάδες έχουν εξετάσει τον κίνδυνο της νόσου του ανατίθενται από βλαστική

BAP1

μετάλλαξη. Testa και οι συνεργάτες της μελέτησαν

BAP1

μεταλλάξεις σε δύο αμερικανικές οικογένειες που παρουσιάζουν με το μεσοθηλίωμα και οι οποίοι δεν είχαν καμία επαφή με κανένα από τους γνωστούς περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου για την ασθένεια αυτή [2]. Βρήκαν δύο μεταλλάξεις διαφορετικά πλαισίου στο

BAP1

υπεύθυνη για την αυξημένο κίνδυνο μεσοθηλιώματος σε αυτά τα άτομα. Είναι ενδιαφέρον ότι, αυτές οι οικογένειες παρουσιάζονται επίσης με μια σειρά από καρκίνους που περιλάμβανε UMM και δερματικό μελάνωμα (CMM). Μια δεύτερη μελέτη υποστηρίζεται επίσης αυτά τα ευρήματα από ανακρίνει βλαστικής σειράς DNA από μια οικογένεια που παρουσιάζονται με μεσοθηλίωμα, μηνιγγίωμα και UMM [3]. Σε αυτή την οικογένεια μια νοηματική μετάλλαξη που προκαλείται πρόωρο ακρωτηριασμό της πρωτεΐνης BAP1 σε φορείς του. Μια έκθεση από Wiesner έδειξε

BAP1

μεταλλάξεις σε δύο οικογένειες που είχαν ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από UMM, CMM και άτυπα καλοήθη μελανοκυτταρικούς σπίλων [4]. Οι δύο οικογένειες παρουσιάζονται με μοναδικό μεταλλάξεις μετατόπισης πλαισίου που συν-διαχωρίζονται με το φαινότυπο της νόσου. Σε μια έκθεση παρακολούθησης, Wiesner και οι συνεργάτες του εντόπισαν μια τρίτη οικογένεια με ένα

BAP1

μετάλλαξη που συν-διαχωρίζονται με το μεσοθηλίωμα, αλλά και έδειξε στοιχεία μιας μελαγχρωματικών αλλοιώσεων σε ένα φορέα μετάλλαξης [5]. Άλλες ομάδες έχουν επίσης περιγραφεί

BAP1

μεταλλάξεις σε άτομα που παρουσιάζουν άτυπη όγκους ενδοδερμική, προτείνοντας ότι οι βλάβες αυτές μπορεί να είναι μια φαινοτυπική χαρακτηριστικό του

BAP1

φορείς μετάλλαξης [6], [7]. Μια πρόσφατη μελέτη της πορτογαλικής αδέλφια με μια σπάνια υπότυπο του επιθηλιοειδής μεσοθηλιώματος αποκάλυψε μια βλαστική

BAP1

μετάλλαξη ως πιθανή αιτία της μόνο γνωστό οικογενειακό ομαδοποίηση καλά διαφοροποιημένου μεσοθηλίωμα θηλώδες. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα από τα αδέλφια ανέπτυξε επίσης UMM [8]. Πρόσφατα, μια αινιγματική μετάλλαξη ματίσματος στο

BAP1

βρέθηκε να συν-διαχωρίζονται σε μια δανική οικογένεια με UMM, παραγαγγλιώματος και άτυπα CMM [9].

BAP1

μετάλλαξη έχει επίσης ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη του νεφρικού καρκινώματος και μερικές από τις συγγενείς από αυτές τις περιπτώσεις είχαν UMM ή CMM επίσης [10]. Όπως αποδεικνύεται από τη βιβλιογραφία, υπάρχει ένα μεγάλο φάσμα όγκων που εμφανίζεται να συνοδεύει

BAP1

βλαστική μετάλλαξη.

Στην εργασία αυτή αναφέρουμε μια δανική οικογένεια προδιάθεση για την ανάπτυξη UMM κυρίως, αλλά και παρουσιάζει με ευρύ φάσμα των φαινομενικά άσχετα όγκων. Υπάρχουν 7 μέλη της οικογένειας που είχαν UMM, με τη μικρότερη ηλικία έναρξης της νόσου είναι 20. Ένα αναπτύχθηκε UMM στην ηλικία των 30 και αργότερα πήγε για να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού στην ηλικία των 45. Υπάρχει ένα άτομο με καρκίνο του πνεύμονα που είχαν δύο παιδιά που αναπτύχθηκε μελάνωμα, μία UMM και το άλλο CMM. Κάποιο άλλο άτομο που αναπτύχθηκε UMM στην ηλικία των 69 και έχει δύο παιδιά που είχαν διαγνωστεί με UMM στις ηλικίες 27 και 41. Υπάρχει ένα μόνο παράδειγμα της διάχυτης διείσδυση καρκίνου του στομάχου και το άτομο αυτό είχε επίσης ένα παιδί με UMM, διαγνώστηκε στην ηλικία των 57. Τέλος , μια άλλη περίπτωση της Ουμ διαγνώστηκε στην ηλικία των 56. Ανατρέξτε στην Εικόνα 1 για μια οικογένεια γενεαλογία η οποία προσδιορίζει την ιστορία του καρκίνου του κάθε ατόμου.

στα γενεαλογικό άτομα που έχουν ραγοειδές μελάνωμα (UMM) αντιπροσωπεύονται από τους μαύρους κύκλους (θηλυκό) ή κουτιά (αρσενικό) και τα άτομα με δερματικό μελάνωμα (CMM) υποδεικνύονται με γκρι κύκλους ή κουτιά. Η ηλικία των διάγνωση κάθε μελανώματος υποδεικνύεται σε παρένθεση. Μια γραμμή που διέρχεται από το σύμβολο υποδεικνύει ότι το άτομο έχει πλέον αποβιώσει. Εάν ένα άτομο φέρει το

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος που υποδεικνύεται από ένα «Μ» και αν είναι άγριου τύπου για αυτήν την παραλλαγή που υποδεικνύεται με «WT». Όπου η κατάσταση μετάλλαξης υποδεικνύεται σε παρένθεση, το άτομο είναι ένα τεκμήριο φορέας υποχρεωτικά, (Μ) ». Άλλοι τύποι καρκίνου επίσης αναφέρεται στην γενεαλογικό με την ηλικία κατά τη διάγνωση σε παρένθεση. Οι αστερίσκοι δείχνουν τα δύο άτομα που είχαν exome αλληλουχία. δεν θίγονται τα αδέλφια αντιπροσωπεύονται από τα διαμάντια, με τον αριθμό στο κέντρο που δείχνει τον αριθμό των ατόμων.

Η

Εκτός από την εντυπωσιακή εμφάνιση του καρκίνου, αυτή η οικογένεια παρουσιάζει με άλλα κλινικά χαρακτηριστικά που έχουν γίνει ενδείξεις

BAP1

μετάλλαξη. Τέσσερα από τα πέντε άτομα με UMM πέθανε από μετάσταση στο ήπαρ προέρχεται από το UMM. Ατομική III: 6, ο οποίος είχε διαγνωστεί με UMM σε ηλικία 20 ετών, είχε ένα απομονωμένο μελάνωμα της ίριδας και αργότερα αναπτύχθηκε τρεις καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων. Σήμερα είναι 61 χρόνων και καλά. Ατομική III: 8, με CMM διαγνωστεί σε 35 είχε έναν όγκο εντοπισμένο στην ινιακή περιοχή, η οποία πιθανότατα ήταν ένα πρωτεύον CMM αλλά μετάσταση δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πέθανε στα 39 ετών με διαδίδονται CMM.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

έγκρισης Δεοντολογίας για το έργο αυτό χορηγήθηκε από τις Δεοντολογίας Επιτροπές Ανθρωπίνων Έρευνας του Κουίνσλαντ Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας και το Πανεπιστήμιο του Lund. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε για κάθε άτομο.

Δείγματα

Ολόκληρο αίμα συλλέχθηκε από τις πληγείσες νόσο άτομα σε πυκνή ραγοειδές οικογένειες μελανώματος. Γονιδιωματικό ϋΝΑ εξήχθη χρησιμοποιώντας πρότυπες μεθόδους. δείγματα DNA στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν για πειράματα exome και αλληλουχίας Sanger.

Ολόκληρο-exome αλληλουχίας

Για να βρείτε παραλλαγές της νόσου που σχετίζεται, αλληλούχιση ολόκληρου exome διεξήχθη σε βασικά άτομα αντιπροσωπευτικά του φορτίο όγκου σε αυτή την οικογένεια. Επιλέχθηκαν και αλληλούχιση διεξήχθη χρησιμοποιώντας ένα Illumina Hiseq 2000 και μία Illumina TruSeq exome Εμπλουτισμός Kit Δύο υποθέσεις UMM που ήταν τρεις μειώσεως που χώρια (17, Σχήμα 1 III:: 14 και III). Το αναφέρει ότι παρήχθησαν χαρτογραφήθηκαν με αναφορά γονιδίωμα UCSC hg19 χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο ευθυγράμμισης BWA [11]. SAMTOOLS στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση των SNPs και indels [12]. Αυτή η διαδικασία παράγει μεγάλους όγκους δεδομένων και προκειμένου να sculpt το μακρύ κατάλογο των προκύπτουν παραλλαγές σε ένα διαχειρίσιμο πίνακα των παραλλαγών διάφορα κριτήρια φιλτραρίσματος εφαρμόστηκαν στο σύνολο δεδομένων. Πρώτον, τυχόν παραλλαγές που παρατηρήθηκαν σε dbSNP (build 132) ή αναφέρονται από τον γονιδιώματος Έργου 1000 (Φεβρουάριος 2012) ήταν φιλτράρονται, αφήνοντας μόνο νέες παραλλαγές για εξέταση. Δεύτερον, συνώνυμο αλλαγές αφαιρέθηκαν, αφήνοντας μόνο τις παραλλαγές της πρωτεΐνης-αλλάζοντας. Μια αποκοπής 40 στη συνέχεια εφαρμόστηκε για την ποιότητα βαθμολογίας επέστρεψε για κάθε παραλλαγή προκειμένου να περιοριστεί το ποσοστό ψευδώς θετικών μεταξύ των ονομάζονται παραλλαγές. Ένα 20% κόψει εφαρμόστηκε επίσης στον αριθμό των αναπληρωματικών διαβάζει, δηλαδή, αν μια παραλλαγή δεν έχουν ένα αρκετά υψηλό ποσοστό διαβάζει για την εναλλακτική αλληλόμορφο τότε αφαιρέθηκε από την εξέταση. Ό, τι απέμεινε μετά από αυτή τη διαδικασία φιλτραρίσματος ήταν 140 νέες παραλλαγές για μεμονωμένες III: 14 και 145 νέες παραλλαγές για μεμονωμένες III: 17. δεδομένα exome από τα άτομα αυτά μπορούν να διατίθενται για ερευνητικούς σκοπούς, κατόπιν αιτήματος με τους συγγραφείς.

exome-αλληλουχίας αποκάλυψε ένα

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την πρόωρη περικοπή της πρωτεΐνης, σε όνη (III: 17) των δύο ατόμων και θεωρήθηκε ως ένα πιθανό υποψήφιο υπεύθυνη για την ευαισθησία UMM λόγω της βιβλιογραφίας που υποστηρίζει. Το αποτέλεσμα επαληθεύτηκε στο άτομο που χρησιμοποιεί αλληλούχισης Sanger (ανατρέξτε στην Εικόνα 2). Μετά από αυτό, η ανάλυση συν-διαχωρισμού διεξήχθη για να προσδιοριστεί πόσο καλά η παραλλαγή διαχωρίζονται με ασθένεια στην οικογένεια και αν ήταν παρόν σε άτομα με διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Κάθε διαθέσιμο δείγμα DNA του αίματος από αυτή την οικογένεια σαρώθηκε για την παραλλαγή. Για μεμονωμένα II: 11 DNA ελήφθη από ιστό όγκου. Επιπλέον, ένα νέο δείγμα αίματος ελήφθη από άτομο III: 14 αφού το αρχικό δείγμα δεν έδειξε παρουσία μιας μικροβιακής σειράς

BAP1

μετάλλαξη. Το δεύτερο δείγμα αίματος προβλήθηκε για τη συγκεκριμένη μετάλλαξη στο

BAP1

χρήση αλληλούχισης Sanger.

(Α) Το αριστερό πάνελ δείχνει την άγριου τύπου χρωματογράφημα, ενώ ο δεξιός πίνακας δείχνει ότι από το

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος. (Β) Οι νουκλεοτιδικές άγριου τύπου και αμινοξέων που φαίνεται στο άνω φύλλο ενώ το κάτω πάνελ δείχνει μέρος της κομμένης πρωτεΐνης BAP1 που προκύπτει από την απώλεια του εξονίου 8.

Η

RT-PCR

RT-PCR πραγματοποιήθηκε σε cDNA από έναν φορέα (III: 6) για να βεβαιωθείτε ότι το

BAP1

μετάλλαξη ήταν πράγματι μια παραλλαγή ματίσματος. RNA μετατράπηκε σε cDNA χρησιμοποιώντας Superscript II (τεχνολογίες Life) και εκκινητές που πλευρίζουν τις εξόνια που επηρεάζονται από την θέση ματίσματος υποτιθέμενο σχεδιάστηκαν. Στη συνέχεια, τα προϊόντα PCR αναλύθηκαν σε πηκτή ακρυλαμιδίου (ανατρέξτε στην Εικόνα 3).

Από αριστερά, η πρώτη λωρίδα εμφανίζει ένα δείκτη μεγέθους, τα επόμενα δύο λωρίδες δείχνουν άγριου τύπου

BAP1

RT προϊόντα -PCR, και τα τελευταία δύο λωρίδες δείχνουν την έκτροπα συγκολλημένα προϊόντα που προκύπτουν από την c.581-2A & gt?. G μετάλλαξη

η

Case-Control Γονοτυπικές

Για να κατανοήσουμε πληρέστερα το ρόλο που μπορεί να διαδραματίσει αυτή η παραλλαγή στον κίνδυνο μελανώματος μια αυστραλιανή δείγμα ασθενών-μαρτύρων ήταν ο γονότυπος για αυτό το μυθιστόρημα παραλλαγή. Μια Sequenom IPLEX διεξήχθη σε 1655 επηρεάζονται εξεταζομένων από οικογένειες που είχαν είτε CMM, UMM ή ένα συνδυασμό και των δύο, και 1596 ελέγχους. Το σύνολο του δείγματος περιελάμβανε μια ευρεία διατομή των υποθέσεων με ποικίλες ιστορίες του μελανώματος. Μερικά από τα εξεταζομένων είναι από πυκνά οικογένειες μελανώματος, ενώ άλλες είναι σποραδικές περιπτώσεις. Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει επίσης περιπτώσεις με ένα ευρύ φάσμα ηλικιών έναρξης, τα οποία κυμαίνονται από την παιδική ηλικία της νόσου έως τα τέλη εμφάνιση μελανώματος.

Αποτελέσματα

Ολόκληρο-exome-αλληλουχίας εντοπιστεί

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος (c.581-2A & gt? G) σε ένα άτομο με UMM από μια δανική οικογένεια προδιάθεση για την ανάπτυξη UMM, καθώς και ένα πλήθος άλλων καρκίνων. ανάλυσης συν-διαχωρισμού έδειξε ότι τρεις από τις τέσσερις περιπτώσεις UMM με DNA που διατίθενται για τους σκοπούς της έρευνας ήταν φορείς της μετάλλαξης αυτής, η οποία προκαλεί πρόωρη περικοπή των

BAP1

. Επιπλέον, υπήρχαν τέσσερα άλλα άτομα με διάφορους τύπους καρκίνου που διεξάγεται επίσης τη μετάλλαξη. Αυτοί οι καρκίνοι ήταν CMM, καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του στομάχου. Για να επιβεβαιωθεί ότι η ατομική III: 14 ήταν άγριου τύπου για το

BAP1

μετάλλαξη ένα πρόσφατα ελήφθη δείγμα αίματος προβλήθηκε. Πράγματι, η ανάλυση επιβεβαίωσε την απουσία του

BAP1

μετάλλαξη που υποδηλώνει ότι η παρούσα υπόθεση είναι phenocopy. Απώλεια ετεροζυγωτίας (ΑΕ) του

BAP1

μετάλλαξη παρατηρήθηκε επίσης σε DNA από καρκινικό ιστό από II:. 11

Σύμφωνα με τα δεδομένα από τα γονιδιώματα Έργου 1000, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι γονοτυπική αυτήν την παραλλαγή ήταν παρών μόνο στην τρέχουσα οικογένεια, αυτό είναι μόνο 1/1655 εξεταζομένων μελάνωμα πραγματοποιηθεί την παραλλαγή και 0/1596 ελέγχους. Στοιχεία από την GO exome αλληλουχίας Έργου NHLBI (ESP) αντανακλά επίσης τη διαπίστωση αυτή, όπως αυτή η παραλλαγή ματίσματος δεν βρίσκεται σε καμία από τις 6500 άτομα αλληλουχία από τις ΗΠΑ [13]. δεδομένα exome από 200 υγιείς δανική ελέγχου εξετάστηκε επίσης για

BAP1

μετάλλαξη και όχι παραλλαγή της πρωτεΐνης αλλάζοντας θεωρήθηκε [14]. Αυτό υποδηλώνει ότι τα άτομα που περιγράφονται εδώ πιθανότατα φέρουν μια μετάλλαξη «ιδιωτική» σε αυτή την οικογένεια.

Συζήτηση

Υπήρξαν διάφοροι τύποι καρκίνου που σχετίζονται με το

BAP1

μεταλλάξεις βλαστικής σειράς, αλλά το πλήρες φάσμα της ευαισθησίας του όγκου είναι ακόμα να επιβεβαιωθεί. Αναφέρουμε εδώ μια δανική οικογένεια με UMM και μελαγχρωματικών βλαβών του δέρματος, καθώς και καρκίνους του πνεύμονα, νευροενδοκρινείς, του στομάχου και του μαστού. αλληλουχίας σε ολόκληρο το exome μιας υπόθεσης UMM εντόπισε

BAP1

μετάλλαξη ματίσματος (c.581-2A & gt? G), η οποία οδηγεί σε πρόωρη αποκοπή του

BAP1

. Αυτή η μετατόπιση πλαισίου εκτροπή είναι σύμφωνη με τα δημοσιευμένα μεταλλάξεις βλαστική δει σε άλλες οικογένειες με προδιάθεση για UMM. Σύμφωνα με άλλες σκανδιναβικές βλαστική

BAP1

φορείς, παρατηρούμε επίσης μια νεαρότερη ηλικία κατά τη διάγνωση της Ουμ (Πίνακας 1). Στο παρόν και το παρελθόν που δημοσιεύθηκε σκανδιναβικές οικογένειες, η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση της Ουμ ήταν 42 χρόνια για τους εννέα προσβεβλημένα άτομα, σε σύγκριση με 53 χρόνια για UMM μεταφορείς μη σκανδιναβικές οικογένειες (Πίνακας 1 και οι αναφορές σ ‘αυτό). Αυτό συγκρίνεται με μια μέση ηλικία κατά τη διάγνωση για UMM μεταξύ 58-62 ετών σε σποραδικές περιπτώσεις με βάση τον πληθυσμό στη Σκανδιναβία [15] και τις Ηνωμένες Πολιτείες [16]. Ο ρόλος του

BAP1

ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο υποστηρίχθηκε περαιτέρω από LOH του αλληλόμορφου άγριου τύπου σε UMM ιστό όγκου των II: 11. Η άγριου τύπου άτομο που έχει προσβληθεί από UMM δείχνει ότι σε πυκνό οικογένειες είναι δυνατόν να παρατηρήσουμε phenocopies ακόμη και με ένα τύπο όγκου όπως σπάνια όσο UMM. Τα δεδομένα ακολουθίας exome του ατόμου με UMM και άγριου τύπου

BAP1

δεν αποκάλυψε μεταλλάξεις σε άλλα γνωστά γονίδια προδιάθεσης καρκίνου.

Η

Εν ολίγοις, η διαπίστωση αυτή επεκτείνεται σχετικά με την αυξανόμενη προφίλ

BAP1

ως σημαντικό χοριοειδούς χιτώνα και του δερματικού μελανώματος γονίδιο καταστολέα. Η οικογένεια που περιγράφεται εδώ είχε επίσης μια ποικιλία άλλων τύπων καρκίνου, μερικά από τα οποία έχουν εμπλακεί με το

BAP1

μετάλλαξη (πνεύμονα) και μερικά που δεν έχουν (στομάχι, νευροενδοκρινείς). Για να εκτιμηθεί η πιθανή εμπλοκή του

BAP1

στην προδιάθεση για αυτούς τους καρκίνους μη μελανώματος και να κατανοήσουμε πληρέστερα το φάσμα των ασθενειών που συνδέονται με αυτές τις μεταλλάξεις, οι μεγάλες πληθυσμιακές μελέτες που απαιτούνται.

Υποστήριξη πληροφορίες

Μέθοδοι S1.

προσθήκη πληροφοριών σχετικά με αλληλούχιση ολόκληρου exome, αλληλουχίας Sanger και τις μεθόδους Sequenom iPlex

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072144.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

ευχαριστούμε τα μέλη της οικογένειας για τη συμμετοχή τους σε αυτή τη μελέτη.