Αφηρημένο

Σκοπός

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι μια επιθετική κακοήθεια με χαρακτηριστική μεταστατική πορεία της νόσου και της αντίστασης με τη συμβατική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία. RLIP76 είναι μια πρωτεΐνη πολυ-λειτουργικό κυτταρική μεμβράνη που λειτουργεί ως ένα σημαντικό μεταφορέας οδό μερκαπτουρικά οξύ καθώς και τα βασικά ρυθμιστής των συμπλοκών υποδοχέα-συνδετήρα. Στο πλαίσιο αυτό, διερευνήσαμε τη σημασία της στόχευσης RLIP76 για PI3K /Akt μονοπατιού και τους μηχανισμούς που ρυθμίζουν απάντηση στην χημειο-ακτινοθεραπεία.

Έρευνα Σχεδιασμός και Μέθοδοι

κυττάρων επιβίωση αξιολογήθηκε από ΜΤΤ και σχηματισμού αποικιών δοκιμασίες. Κυτταρικά επίπεδα των πρωτεϊνών και η φωσφορυλίωση προσδιορίστηκε με αναλύσεις στυπώματος Western. Η επίδραση επί της απόπτωσης προσδιορίσθηκε με δοκιμασία TUNEL. Οι αντικαρκινικές επιδράσεις του RLIP76 στοχευμένων παρεμβάσεων

in vivo

προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ποντίκια μοντέλο ξενομοσχεύματος του καρκίνου του παγκρέατος. Η ρύθμιση των μεταφορών doxorubicin και της ακτινοβολίας ευαισθησία προσδιορίστηκαν από μελέτες μεταφορών και αναλύσεις σχηματισμού αποικιών, αντίστοιχα.

Αποτελέσματα

τρέχουσες μελέτες μας αποκαλύπτουν μια καλύπτοντας μοντέλο για το ρόλο της RLIP76 στη ρύθμιση των επιπέδων της θεμελιωδών πρωτεϊνών όπως η PI3K, Akt, E-cadherin, CDK4, Bcl2 και PCNA που έχουν ιδιαίτερη σημασία στη μεταγωγή σήματος από κρίσιμες ανάντη καταρράκτες σηματοδότησης που καθορίζουν τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και διαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος. εξάντληση RLIP76 προκάλεσε επίσης έντονη και παρατεταμένη υποχώρηση των εγκατεστημένων ανθρώπινης BxPC-3 όγκους του καρκίνου του παγκρέατος σε γυμνό μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού. RLIP76 κατέληξε να είναι ένα σημαντικό ρυθμιστή της μεταφοράς των ναρκωτικών, μαζί με συμβάλλουν στην αντίσταση ακτινοβολίας για τον καρκίνο του παγκρέατος.

Συμπεράσματα /Σημασία

RLIP76 αντιπροσωπεύει μηχανιστικά σημαντικό στόχο για την ανάπτυξη αποτελεσματικών παρεμβάσεων στην επιθετική και πυρίμαχα παγκρέατος

Παράθεση:. Leake K, Singhal J, Nagaprashantha LD, Awasthi S, Singhal SS (2012) RLIP76 Ρυθμίζει PI3K /Akt Σηματοδοσίας και χημειο-ακτινοθεραπεία Αντίσταση σε καρκίνο του παγκρέατος. PLoS ONE 7 (4): e34582. doi: 10.1371 /journal.pone.0034582

Επιμέλεια: Abbes Belkhiri, Πανεπιστήμιο Vanderbilt Ιατρικό Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 11, Ιανουαρίου 2012? Δεκτές: 7 Μάρτη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 3, Απριλίου 2012

Copyright: © 2012 Leake et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από ΝΙΗ Grant CA 77495 και το Ίδρυμα Έρευνας για τον Καρκίνο της Βόρειας Τέξας. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η τέταρτη κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο σχετίζονται μεταξύ ανδρών και γυναικών [1]. Περίπου το 95% των κακοηθών όγκων μέσα στο πάγκρεας προκύπτουν από τον ιστό εξωκρινή. Μεταξύ παγκρεατική εξωκρινή κακοήθειες, 80% έως 90% είναι αδενοκαρκινώματα πορογενές [2], [3]. Λιγότεροι από το 20% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος έχουν ασθένεια που μακροσκοπικά περιορίζεται στο πάγκρεας κατά τη διάγνωση με το υπόλοιπο των ασθενών που εμφανίζουν τοπικά προχωρημένο και μακρινό σπλαχνικού μεταστάσεις, συνήθως σχετίζονται με το ήπαρ [4]. Καρκίνοι του παγκρέατος έχουν πολλαπλές αλλοιώσεις στα κυτταρικά καταρράκτες σηματοδότησης και χαρακτηριστικά γνωστή για την επεμβατική φαινότυπο και ανθεκτικότητα τους σε συμβατικούς τρόπους θεραπείας. Η θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος συχνά συναντήθηκε με απογοητευτικά αποτελέσματα λόγω της ανάπτυξης της αντίστασης στη θεραπεία επακόλουθη στην ενεργοποίηση ενός αριθμού προώθησης της επιβίωσης πρωτεϊνών που μετάγουν σήματα από εξωκυτταρικά μόρια σηματοδότησης όπως του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF), αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF ), ή που μοιάζουν με ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες (IGF1) [5], [6]. Μοριακές μελέτες έχουν επίσης χαρακτηρίζεται από τις μεταλλάξεις του K-ras ογκογονίδιο σε 80% ή περισσότερο του πόρου αδενοκαρκινώματα [7]. Η οδός ΡΙ3Κ /Akt διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγωγή σήματος από ανάντη υποδοχείς αυξητικών παραγόντων, καθώς και ογκογόνο Κ-ras [8] – [12]. ΡΙ3Κ /Akt σηματοδότηση αντιπροσωπεύει επίσης μια ισχυρή και βασικό άξονα του ρελέ σήματος που καθορίζει τη βασική επιβίωση και την αντίσταση στα αποπτωτικά αποτελέσματα του χημειο-ακτινοθεραπεία σε μία ποικιλία καρκίνων, η οποία καθιστά ΡΙ3Κ /Akt μονοπάτι έναν κεντρικό πυρήνα της μηχανιστικής ερευνών για τον καρκίνο του παγκρέατος [13], [14]. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος και των συμβατικών χημειο-ακτινοθεραπεία έχει δείξει πολύ περιορισμένη επιτυχία στην βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών. Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος είναι περίπου 5%. Ως εκ τούτου, η διερεύνηση των μηχανισμών δράσης των νέων στόχων που μπορούν να ρυθμίσουν τις μοριακές αλλαγές που οδηγούν την παγκρέατος επιβίωσης του καρκίνου και ανθεκτικότητα στη θεραπεία θα διευκολύνει την ανάπτυξη αποτελεσματικών παρεμβάσεων για τον καρκίνο του παγκρέατος [4], [15].

μονοπάτι μερκαπτουρικά οξύ διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής αντιοξειδωτικό δυναμικό και αντίσταση στην χημειο-ακτινοθεραπεία [16]. Η γλουταθειόνη (GSH) είναι ένα θείο που περιέχει μικρό μόριο στα κύτταρα που είναι απαραίτητη για την προστασία των κυττάρων από πολλαπλές τοξικές ερεθίσματα που επάγουν κυτταρικό θάνατο [17]. Κατά το πρώτο βήμα του μονοπατιού μερκαπτουρικά οξύ, η κυτταρική γλουταθειόνης S-τρανσφεράσες (GSTs) καταλύουν την σύζευξη των χορηγούμενων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και προϊόντων της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, που προκαλείται συνεπεία ακτινοθεραπεία, με GSH προς σχηματισμό γλουταθειόνης-συζεύγματα (GS-Es) [18 ]. Οι GS-Ες είναι ακόμη τοξικό για τα κύτταρα και θα πρέπει να effluxed έξω από τα κύτταρα προκειμένου να προστατεύσει τα κύτταρα από τον κυτταρικό θάνατο. Κατά το δεύτερο στάδιο της οδού μερκαπτουρικά οξύ, το GS-Ες είναι effluxed έξω από τα κύτταρα και αυτή η διαδικασία γίνεται με τη μεσολάβηση από αντλίες ενέργειας εξαρτώμενη μεταφορά παρούσα στις κυτταρικές μεμβράνες [19]. Σε εκτεταμένες προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες μας, έχουμε δείξει ότι RLIP76 αποτελεί πρωταρχικό μεταφορέα μονοπάτι μερκαπτουρικά οξύ που απομακρύνει GS-Ες που προκύπτουν από τα προϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και φάρμακα χημειοθεραπείας από τα κύτταρα. Αυτή η λειτουργία του RLIP76 είναι πιο σημαντική για τα καρκινικά κύτταρα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα ως εξάντληση του RLIP76 δεν σκοτώνει τα φυσιολογικά κύτταρα, αλλά είναι πολύ αποτελεσματική στη θανάτωση καρκινικών κυττάρων από σχεδόν όλους τους τύπους [20] – [24].

πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες μας δείχνουν ότι RLIP76 είναι επίσης ένα στρες που ανταποκρίνεται GS-Ε μεταφορέας που απαιτείται για κλαθρίνη εξαρτώμενη ενδοκύτωση (ΚΑΕ), η οποία απαιτείται για τη ρύθμιση της σηματοδότησης υποδοχέα-συνδέτη στους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης [25]. Στο πλαίσιο της εξεύρεσης χημειο-ακτινοθεραπεία αντίσταση των καρκίνων του παγκρέατος και το θεμελιώδη ρόλο της RLIP76 ως ένα σημαντικό μονοπάτι μεταφορέα μερκαπτουρικών οξέων που είναι απαραίτητη για την επιβίωση και τη θεραπεία αντίσταση σε καρκίνους, διερευνήσαμε το ρόλο της RLIP76 στη ρύθμιση των κρίσιμων σηματοδοτικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην μετεγκατάσταση των εισροών από πολλαπλές οδούς ανάντη επιβίωσης και τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην χημειο-ακτινοθεραπεία αντίσταση στον καρκίνο του παγκρέατος.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά