Αφηρημένο

Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες παρέχουν κλινική χρησιμότητα στη διάγνωση και τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών, και μπορεί να είναι προγνωστική της κακοήθους μετασχηματισμός σε άτομα χωρίς εμφανή κλινική εικόνα του καρκίνου αιματολογικών. Σε μια προσπάθεια να επιβεβαιώσει προηγούμενες εκθέσεις της ένωσης μεταξύ των κλώνων μωσαϊκισμού και του καρκίνου αιματολογικές περιστατικό, εφαρμόσαμε τον αλγόριθμο anomDetectBAF να καλέσετε χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα δεδομένα γονότυπο από προηγουμένως διεξαχθεί Γονιδιώματος Wide Σπουδών Association (GWAS). Οι γονότυποι είχαν αρχικά συλλεχθεί από το DNA που προέρχεται από το περιφερικό αίμα των 12.176 συμμετεχόντων στην Υγεία ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία και Γονιδιωματική μελέτη Group (αναδύονται) και η Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI). Διαπιστώσαμε κλωνική μωσαϊκισμού σε 169 άτομα (1,4%) και μεγάλα κλωνική εκδηλώσεις μωσαϊκό (& gt? 2 mb) σε 117 (1,0%) άτομα. Αν και μόνο το 9,5% των κλωνική φορείς ψηφιδωτό είχε ένα περιστατικό διάγνωση των αιματολογικών καρκίνου (πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, λέμφωμα ή λευχαιμία), οι μεταφορείς είχαν CI 5,5 φορές αυξημένο κίνδυνο (95%: 03.03 με 09.03? P-value = 7,5 × 10

-11) της ανάπτυξης αυτών των μορφών καρκίνου στη συνέχεια. Οι μεταφορείς των μεγάλων ψηφιδωτά ανωμαλίες έδειξαν ιδιαίτερα έντονη κίνδυνο μετέπειτα λευχαιμίας (HR = 19,2, 95% CI: 8,9 έως 41,6? P-value = 7,3 × 10

-14). Έτσι ανεξάρτητα επιβεβαιώνουν τη σχέση μεταξύ ανιχνεύσιμη κλωνική μωσαϊκισμού και του καρκίνου αιματολογικές βρεθεί στο παρελθόν σε δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις

Παράθεση:. Schick UM, McDavid Α, Γερανός PK, Weston Ν, Ehrlich Κ, Newton KM, et al. (2013) Επιβεβαίωση της Αναφέρθηκαν Συλλόγου Κλονική Χρωμοσωμικές μωσαικισμό με αυξημένο κίνδυνο Περιστατικών Καρκίνου Αιματολογικές. PLoS ONE 8 (3): e59823. doi: 10.1371 /journal.pone.0059823

Επιμέλεια: Jose Angel Martínez Climent, Πανεπιστήμιο της Ναβάρα, Κέντρο Εφαρμοσμένης Ιατρικής Έρευνας, Ισπανία

Ελήφθη: 23 Μαρτίου του 2012? Αποδεκτές: 21 Φεβρουαρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 22 Μάρτη του 2013

Copyright: © 2013 Schick et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η αρχική ADPR χρηματοδοτήθηκε από U01AG06781 και η αρχική μελέτη ACT χρηματοδοτείται επίσης από U01AG06781. Η μελέτη αναδύονται χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) βραβείο HG004610, AG06781 (Ομάδα Συνεταιρισμός Υγείας). Γονότυπων του Emerge δείγματα χρηματοδοτήθηκε από U01HG004438 επιχορήγησης. Το WHI πρόγραμμα χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος Ινστιτούτο, ΝΙΗ, Τμήμα Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ μέσω συμβάσεων N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108 έως 9, 32.111 – 13, 32115, 32118 -32119, 32122, 42107 έως 26, 42129-32, και 44221. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τους WHI ερευνητές και προσωπικό για την αφοσίωσή τους, καθώς και τους συμμετέχοντες της μελέτης για την κατασκευή δυνατόν το πρόγραμμα. Μια πλήρης λίστα των WHI ερευνητές μπορούν να βρεθούν στο: https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. WHI GECCO μελέτη καρκίνο του παχέος εντέρου χρηματοδοτήθηκε από U01CKA137088 και R01CKA059045. Οι συγγραφείς επιθυμούν να αναγνωρίσουν την υποστήριξη της Collaborative Group Research γρανάτη. χρηματοδοτική στήριξη για WHI-γρανάτης που παρέχονται μέσω του NHGRI Γονιδιωματική και τυχαιοποιημένες μελέτες Δικτύου (GARNET) (Grant Αριθμός U01 HG005152). Βοήθεια με φαινότυπο εναρμόνιση και τον καθαρισμό γονότυπο, καθώς και με τον γενικό συντονισμό της μελέτης, που παρέχονται από τον GARNET Συντονιστικό Κέντρο (U01 HG005157). Χρηματοδοτικής στήριξης για τον προσδιορισμό του γονότυπου, η οποία πραγματοποιήθηκε στο Ινστιτούτο Broad του MIT και το Χάρβαρντ, παρασχέθηκαν από τα γονίδια ΝΙΗ, το Περιβάλλον και την Πρωτοβουλία για την Υγεία [GEI] (U01 HG004424). Πρόσθετη υποστήριξη για το συγγραφέα UMS δόθηκε από επιχορήγηση R25CA094880 από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

χρωμοσωμικό μωσαϊκισμού είναι η παρουσία των διαφορών σε χρωμοσωμικό περιεχόμενο των κυττάρων στο ίδιο άτομο, που προέρχεται από ένα μόνο ζυγωτό [1]. Η χρονική στιγμή της μετάλλαξης εκδήλωση στην ανάπτυξη επηρεάζει τόσο την έκταση και το είδος του ψηφιδωτού κυττάρων (σωματικά ή /και βλαστικών κυττάρων) [2]. Ένα από τα πρώτα postzygotic μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει σε χρωμοσωμική μωσαϊκισμού σε σωματικά κύτταρα, βλαστικά κύτταρα, ή περιστασιακά δύο τύπους κυττάρων [2], ενώ τα γεγονότα που συμβαίνουν αργότερα στη ζωή τείνουν να περιορίζονται σε ένα συγκεκριμένο κύτταρο γράμμωση [3]. Χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού συμβάλλει στη δια-ατομική ποικιλομορφία και είναι μια καθιερωμένη αιτία hypopigmentation του δέρματος [4], αποβολές [5] – [7], γενετικές ανωμαλίες [8], γνωστική ελαττώματα και την ανάπτυξη του εγκεφάλου [9], [10] , και διάφορες μορφές καρκίνου [11] – [13], συμπεριλαμβανομένων αιματολογικών καρκίνων [3], [14], [15]

καρκίνοι αιματολογικές είναι μια ετερογενής ομάδα νεοπλασματικών καταστάσεων που επηρεάζουν το αίμα ή τους ιστούς που σχηματίζουν το αίμα.. Παρατηρησιακά δεδομένα δείχνουν ότι περίπου το ήμισυ των ασθενών με καρκίνους αιματολογικές λιμάνι κλωνική χρωμοσωμικές ανωμαλίες [15], η οποία συχνά πέφτουν σε χαρακτηριστικές τοποθεσίες σε όλο το γονιδίωμα [3], [15] – [18]. Αξίζει να σημειωθεί ότι, χρωμοσωμική ανευπλοειδία όπως 20q-, 13q-, 11q-, 17β-, 12+ και 8+ παρατηρούνται συνήθως στα προσβεβλημένα άτομα [3], [15]. Κλινικά, η ταυτοποίηση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι σημαντική αιματολογική ογκολογία για τη διάγνωση, την πρόγνωση, τη θεραπεία και την παρακολούθηση [19], [20].

Δύο πρόσφατες μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό έχουν εντοπίσει τη σύνδεση μεταξύ των κλώνων χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού ( επαναλήψεις, διαγραφές, και να αντιγράψετε ουδέτερη απώλεια της ετεροζυγωτίας) ανιχνεύθηκε στο SNP δεδομένων πίνακα γονιδίωμα-ευρεία και καρκίνους περιστατικό αιματολογικές [3], [15]. Χρησιμοποιεί τη μέθοδο ανίχνευσης ανωμαλίας που περιγράφηκε προηγουμένως από Laurie et al. [3], πραγματοποιήσαμε μια ανεξάρτητη έρευνα που επιδιώκουν να ποσοτικοποιηθεί η σχέση μεταξύ ανιχνεύσιμες χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού και αιματολογικές καρκίνους σε δείγματα γονότυπος μέσω των Ηλεκτρονικών Ιατρικών Φακέλων και Genomics (αναδυθεί) του δικτύου και η Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI). Ανιχνεύσιμη μωσαϊκισμού προσδιορίζονται σύμφωνα με τη μέθοδο αυτή απαιτεί ένα σχετικά υψηλό ποσοστό των κυττάρων με το ίδιο παθολογικός καρυότυπος (εκτιμάται σε & gt? 5-10% μη φυσιολογικά κύτταρα [3]), έτσι δίνουμε έμφαση σε όλο το κείμενο που η μελέτη μας περιορίζεται μόνο στο μωσαϊκισμού μας είναι ικανή να ανιχνεύει. Το έργο αυτό βρίσκει συσχέτιση μεταξύ ανιχνεύσιμη κλωνική μωσαϊκισμού και τον καρκίνο αιματολογικές περιστατικό, σύμφωνα με τις προηγούμενες μελέτες.

Αποτελέσματα

πληθυσμό της μελέτης μας από 12.176 άτομα κατά κύριο λόγο ευρωπαϊκής καταγωγής είχαν προηγουμένως γονότυπου από το WHI και την ανάδειξη του δικτύου για χρήση σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων της άνοιας, τα κατάγματα του ισχίου, του παχέος εντέρου και του μεταβολισμού και καρδιαγγειακών συμβαμάτων (Πίνακας 1). δείγματα του DNA που εξάγεται από τα δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν σε ή κοντά στη βασική γραμμή για την πρωτογενή έρευνα και ο γονότυπος σε μια πλατφόρμα Illumina. ηλικία συμμετέχων κατά την έναρξη κυμαίνονταν 50-89 ετών, με μέσο όρο ηλικίας σε όλες τις μελέτες 69 ετών (Πίνακας 1, Σχήμα S1). Επιλέξιμοι συμμετέχοντες έπρεπε να έχουν υψηλής ποιότητας κλήσεις γονότυπο και να είναι απαλλαγμένη από τον καρκίνο αιματολογικών κατά την έναρξη μεταξύ άλλων κριτηρίων, δείτε Μέθοδοι. Η πλειοψηφία των ασθενών (60%) είχε πάνω από μια δεκαετία συνέχεια, με όλα τα επιλέξιμα συμμετέχοντες έχουν τουλάχιστον ένα χρόνο παρακολούθησης.

Η

αυτοσωματικοί κλωνική χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού ανιχνεύθηκε στο 1,4% ( n = 169) των 12.176 ατόμων γονότυπου μέσα από τις μελέτες αναδύονται και WHI. Μωσαϊκισμού ήταν συχνότερη μεταξύ των 229 ατόμων με καρκίνο αιματολογικές κατατακτήριες περιστατικό (ορισμός περίπτωση στον Πίνακα S1 στο S1 File), με 7,0% των περιπτώσεων που φιλοξενούν ένα ανιχνεύσιμο μωσαϊκό ανωμαλία. Συχνότητα του ψηφιδωτού ανωμαλίες παρατηρήθηκε να αυξάνει με την ηλικία κατά την συλλογή του δείγματος, που κυμαίνονται από 0,9% για τα άτομα κάτω των 60 ετών κατά την έναρξη σε 2,7% για τα άτομα ηλικίας άνω των 79 (Εικόνα S2). Μπορεί επίσης να υπάρξει πρόταση από μια σχέση μεταξύ της ηλικίας της συλλογής και ανωμαλία μήκος (Σχήμα S3).

Οι περισσότεροι ανιχνεύεται μωσαϊκό γεγονότων ήταν μεγάλο (μέσο μέγεθος = 9,4 μεγαβάσεων, Mb). Του ψηφιδωτού ανωμαλίες ανιχνεύονται σε θέματα μελέτης, 8,0% των ανωμαλιών ήταν κέρδη, 41,5% των ζημιών, και 50,5% αντίγραφο ουδέτερη απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΣΟ ΑΕ) (Πίνακας 2). Διάμεση μήκη των ανωμαλιών ήταν 1,8 Mb για μωσαϊκό απώλειες, 30.3 Mb για την ουδέτερη εκδηλώσεις και 37,8 Mb για μωσαϊκό κέρδη. Οι περίληψη χαρακτηριστικών της εκτιμώμενης αλλαγής αντίγραφο (κέρδος, απώλεια, CN ΑΕ), χρωμοσωμικές τύπου (ακροκεντρικός, μετακεντρικό), χρωμοσωμική θέση, και τη διανομή του ψηφιδωτού σε μη-μωσαϊκό ανωμαλίες απεικονίζονται στο Σχήμα 1 Α, Β, C, & amp? D, αντίστοιχα.

Α) BAF και LRR μετρήσεις για μωσαϊκό ανωμαλίες από την εκτιμώμενη μεταβολή αντίγραφο από disomic κατάσταση (κόκκινο = απώλεια, σκούρο μπλε = κέρδος, πορτοκαλί = αντιγράψετε ουδέτερη απώλεια της ετεροζυγωτίας. Β) BAF και LRR μετρήσεις για μωσαϊκό ανωμαλίες κατά τοποθεσία (σκούρο μπλε = διάμεσο, τιρκουάζ = p τερματικό, τερματικό ροζ = q ή κόκκινο = ολόκληρο το χρωμόσωμα). Γ) BAF και LRR μετρήσεις για μωσαϊκό ανωμαλίες από το είδος του χρωμοσώματος (πράσινο κύκλο = ακροκεντρικός, μοβ σταυρό = μετακεντρικό). Δ) BAF και LRR μετρήσεις για μωσαϊκό (κόκκινο) και μη-μωσαϊκό (μαύρο) ανωμαλίες.

Η

ανωμαλίες μωσαϊκό ολόκληρου χρωμοσώματος εντοπίστηκαν στα χρωμοσώματα 8 (1 CN ΑΕ, 2 κέρδος), 12 (2 κέρδος), 13 (1 CN ΑΕ), 14 (1 CN ΑΕ), 15 (3 κέρδος), 17 (1 CN ΑΕ), 19 (1 κέρδος) και 22 (1 CN ΑΕ). ανωμαλίες ολόκληρο το χρωμοσωμικό μωσαϊκό αντιπροσώπευαν μόνο το 6,5% των ανωμαλιών που εντοπίστηκαν, ενώ η πλειοψηφία των εντοπιστεί ψηφιδωτά ανωμαλιών ήταν είτε διάμεση (60,0%) ή τερματικό (33,5%). Όλα τα συμβάντα μωσαϊκό φαίνεται γραφικά από το χρωμόσωμα στο σχήμα 2 και επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τις διαπιστωθείσες μωσαϊκό ανωμαλίες παρέχεται στους Πίνακες S2 & amp? S3 στο S1 αρχείου.

Το κόκκινο πλαίσιο γύρω από το ιδεόγραμμα αντιπροσωπεύει την περιοχή ενδιαφέροντος για το οικόπεδο που βρίσκεται παρακάτω. Χρωμόσωμα 21 παραλείπεται λόγω της απουσίας του ανιχνεύεται ψηφιδωτό ανωμαλιών στο χρωμόσωμα. (Σημείωση: οικόπεδα δεν είναι σχεδιασμένα σε κλίμακα)

Η

περιοδικά διαγράφονται οι περιοχές που περιλαμβάνονται 2p, 4Q, 13q, 17q και 20q, που συχνά επικαλύπτονται με γονίδια που έχουν προηγουμένως συσχετιστεί με τον καρκίνο αιματολογικές (Σχήμα 2. ). Στις 2ρ υπάρχει μια ελάχιστα διαγραφεί περιοχή του 751 κιλοβάσεις (Kb) που παρατηρείται σε 4 άτομα. Η περιοχή αυτή συμπίπτει με την πλειοψηφία του

Dnmt3a,

ένα γονίδιο συχνά μεταλλάσσεται σε Τ-κυτταρικό λέμφωμα και μυελοειδούς λευχαιμίας [21]. Απώλειες 148 Kb για 4Q, που περιέχει το

TET2

γονίδιο, παρατηρήθηκαν σε 6 άτομα. Η απώλεια των μεταλλάξεων λειτουργίας του

TET2

γονίδιο περιοδικώς παρατηρούνται σε μυελοδυσπλασία, μυελοπολλαπλασιαστικές διαταραχές και οξεία μυελογενή λευχαιμία [22]. Από τα 6 άτομα με απώλειες αντίγραφο στο

TET2

περιοχή του γονιδίου, 2 από αυτά τα άτομα είχαν μια διάγνωση περιστατικού καρκίνου του αιματολογικού (1 μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο & amp? 1 πολλαπλό μυέλωμα). Διαγραφές του 13q παρατηρήθηκαν σε 7 άτομα με μια ελάχιστα διαγράφεται περιοχή του 714 Kb που περιέχει το

DLEU7

γονίδιο, το οποίο πιστεύεται ότι παίζει ένα ρόλο ως καταστολέας όγκων σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία [23]. Μωσαϊκό διαγραφές

DLEU7

παρατηρήθηκαν 2 περιπτώσεις λευχαιμίας, 1 μη-Hodgkin λέμφωμα περίπτωση και 4 άτομα χωρίς καρκίνο του αιματολογικού. Μωσαϊκό διαγραφές από 1 mb των 17ς παρατηρήθηκαν σε 5 αιματολογικές καρκίνο ελεύθερα άτομα. Η κατ ‘επανάληψη διαγράφεται περιοχή στην 17q συμπίπτει με

NF1

, η οποία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για παιδιατρική λευχαιμία [24]. Τέλος, μια επανάληψη διαγράφεται περιοχή των 129 Kb στο 20q παρατηρήθηκε σε 8 άτομα. Δεν υποψήφια γονίδια που εμπλέκονται στην αιματολογική κακοήθεια βρίσκονταν στην ελάχιστα διαγράφεται περιοχή του 20q.

Συνολικά, παρατηρήθηκαν 229 περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού αιματολογικών στους συμμετέχοντες 12.176 που δεν έχουν καταγραφεί καρκίνο αιματολογικές πριν από την εγγραφή ή εντός 1 έτους εγγραφής. Από τις 229 περιπτώσεις, υπήρχαν 51 λευχαιμία, λέμφωμα Hodgkin 6, 120 μη-Hodgkin λέμφωμα, πολλαπλό μυέλωμα 46, και 6 μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο περιπτώσεις. περιπτώσεων καρκίνου αιματολογικές είχε παρόμοια χαρακτηριστικά με τα άτομα χωρίς να εντοπιστεί ο καρκίνος αιματολογικές, ωστόσο, περιπτώσεις έτειναν να είναι μεγαλύτερης ηλικίας κατά την έναρξη της μελέτης και έτειναν να έχουν μικρότερη μελέτη παρακολούθησης (Πίνακας 3). Χρησιμοποιώντας Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων, αξιολογήσαμε τον κίνδυνο καρκίνου του περιστατικού αιματολογικών που σχετίζονται με τη μεταφορά ενός ψηφιδωτού ανωμαλία να είναι 5,5 (95% CI: 03.03 με 09.03, p-value = 7,5 × 10

-11) μετά την προσαρμογή για ηλικία κατά την πρόσληψη μελέτη και μελέτη κοόρτης. Λαμβάνοντας υπόψη μόνο οι καρκίνοι περιστατικό αιματολογικές εκτός από λευχαιμία, οι εκτιμήσεις κινδύνου που συνδέεται με ψηφιδωτά ανωμαλίες εξασθενημένο (HR = 3,2, 95% CI: 01.05 με 06.08, p-value = 0,003). Κίνδυνος λευχαιμίας που σχετίζεται με ψηφιδωτό ανωμαλίας ήταν υψηλότερος από τον κίνδυνο των άλλων αιματολογικών καρκίνου με 9 από 51 περιπτώσεις λευχαιμίας με καθορισμένο ανωμαλία έναντι 7 των 177 άλλες περιπτώσεις αιματολογικές καρκίνο με μια προσδιορισμένη ανωμαλία (p-value = 0,002).

από τις 16 περιπτώσεις καρκίνου του αιματολογικού με ανιχνεύσιμη μωσαϊκισμό, 9 από τις περιπτώσεις που είχαν διαγνωστεί με λευχαιμία. Συχνότητα μωσαϊκισμού μεταξύ λευχαιμίας διαγνωστεί περιπτώσεις ήταν 17,6%, το οποίο είναι σημαντικά υψηλότερο από αυτό που παρατηρείται για άλλους καρκίνους αιματολογική (3,9%) και πολύ υψηλότερα από τα ποσοστά που παρατηρούνται στο υποθετικά αιματολογική δείγμα χωρίς καρκίνο (1,3%). Λαμβάνοντας υπόψη μόνο λευχαιμία ως αποτέλεσμα, η αναλογία κινδύνου που συνδέεται με ένα μωσαϊκό ανωμαλία ήταν 19,2 μετά την προσαρμογή για την ηλικία κατά την πρόσληψη και την ομάδα (95% CI: 8,9 έως 41,6, p-value = 7,3 × 10

-14). Η συσχέτιση μεταξύ των μεγάλων ανωμαλιών ψηφιδωτά και τα αποτελέσματα περιστατικό αιματολογικές εκτός από λευχαιμία είναι πολύ εξασθενημένος, αν ισχύει σε όλα (HR = 2,7, 95% CI: 0,98 – 7,2, p-value = 0,056). Για όλους τους καρκίνους αιματολογικές και ειδικά για τη λευχαιμία, πιθανότητα που απομένει αδιάγνωστες διέφερε μεταξύ μωσαϊκό και μη-μωσαϊκό φορείς (Σχήμα 3Α & amp? Β, αντίστοιχα).

Η

Συζήτηση

Έχουμε επιβεβαιώσει την συσχέτιση μεταξύ χρωμοσωμικών μωσαϊκισμού ανιχνεύεται σε λευκοκύτταρα του αίματος DNA και τη διάγνωση του καρκίνου αιματολογικές στην επόμενη δεκαετία. Μια προηγούμενη έκθεση του Laurie et al. [3] εκτιμάται ο κίνδυνος αιματολογικής κακοήθειας που σχετίζεται με ένα μωσαϊκό ανωμαλία να είναι 10 φορές μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που αντιμετωπίζουν τα άτομα χωρίς μια ανιχνεύεται ανωμαλία. Χρησιμοποιώντας έναν πληθυσμό με σημαντικά περισσότερα κρούσματα καρκίνου αιματολογικές, εκτίμηση μας για μια 5.4-φορές αύξηση του κινδύνου είναι επιβεβαιωτική μιας ισχυρής σύνδεσης μεταξύ μωσαϊκό ανωμαλίες και καρκίνο αιματολογικές. Jacobs et al. [15] ανέφεραν μια κατ ‘εκτίμηση 35 φορές αυξημένο κίνδυνο μετέπειτα διάγνωση λευχαιμίας που σχετίζονται με τη μεταφορά ενός μεγάλου ανιχνεύσιμη μωσαϊκό ανωμαλία (& gt? 2 Mb). Βρήκαμε τον κίνδυνο λευχαιμίας που σχετίζεται με ένα μεγάλο μωσαϊκό ανωμαλία να είναι 19,2 φορές υψηλότερος από τον κίνδυνο της μη-μωσαϊκό άτομα. Αν και οι εκτιμήσεις των κινδύνων μας είναι κάπως μικρότερα σε σύγκριση με τα προηγούμενα ευρήματα, τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν ισχυρή, ανεξάρτητη επιβεβαίωση των παρουσιαζόμενων αποτελεσμάτων (Πίνακας 4). Ομοιότητες μεταξύ ανιχνεύεται μωσαϊκό ανωμαλίες και επαναλαμβανόμενες ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν στον καρκίνο αιματολογικές (διαγραφές που αφορούν τις περιοχές 2p-, 4q-, 13q-, 17q- και 20q-) παράσχει πρόσθετη στήριξη για την ένωση.

Η

ανάλυσή μας της μέσης ηλικίας σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας (μέσος όρος 69 χρόνια? εύρος 50-89), παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των ανιχνεύσιμων μωσαϊκισμού με την αύξηση της ηλικίας. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώνει τα ευρήματα από τις δύο προηγούμενες μελέτες μωσαϊκισμού GWAS με βάση [3], [15] που αναφέρουν ότι η συχνότητα του ψηφιδωτού γεγονότα είναι χαμηλή σε άτομα ηλικίας κάτω των 50 ετών (0,23 – 0,5%), αλλά αυξάνονται περίπου 2-3% σε άτομα στα μέσα της δεκαετίας του ’70 τους. Οι παρατηρήσεις αυτές μπορεί να σχετίζονται με τη συσσώρευση σωματική μετάλλαξη σχετίζεται με την ηλικία ή αρνείται στην αποδοτικότητα των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA [25].

μελέτης επιβεβαίωση μας περιλαμβάνει όσες περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού αιματολογικών όπως τις δύο προηγούμενες μελέτες που συνδυάστηκαν (229 περιπτώσεις vs . 105 [3] και 115 περιπτώσεις [15]). Η συσχέτιση μεταξύ ανιχνεύονται χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού και του καρκίνου αιματολογικές παρατηρούμε είναι τόσο σημαντική στατιστικά και σημαντικές σε μέγεθος, γεγονός που υποδηλώνει αυτό το εύρημα είναι ισχυρή σε όλες τις μελέτες. Ωστόσο, σε αυτή και άλλες μελέτες ο τύπος του καρκίνου με την ισχυρότερη συσχέτιση έχει λευχαιμία, με τη σύνδεση μεταξύ των άλλων αιματολογικές καρκίνους ασθενέστερη, εάν υπάρχει καθόλου. Αξιολόγηση των πρόσθετων μη λευχαιμία καρκίνων αιματολογικές σε ένα καλά-powered σύγκριση θα βοηθήσει να διευκρινιστεί η ύπαρξη και το μέγεθος του σωματείου μη λευχαιμία. Πρόσθετες χαρακτηρισμό της σχέσης μεταξύ άλλων σωματικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένων ισορροπημένη μεταστροφές και οι μετατοπίσεις που δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τη χρήση αυτής της μεθόδου θα μπορούσε να είναι μια χρήσιμη επέκταση του έργου αυτού.

Υπάρχουν επίσης παραμένουν ερωτήματα σχετικά με την ανίχνευση των ανωμαλιών καρυοτυπικής από το αίμα που προέρχεται από DNA. Διαχρονικές μελέτες του γονότυπου ή συγκριτικής γονιδιωματικής υβριδοποίησης θα μπορούσαν να διερευνήσουν την τροχιά της κλωνική επέκταση μεταξύ των ατόμων με ψηφιδωτά ανωμαλίες. Θα ήταν ενδιαφέρον να διαπιστωθεί αν αυτές οι τροχιές διαφέρουν μεταξύ των ατόμων που ανέπτυξαν κλινικά διαγνωστεί καρκίνο και όσοι δεν το έκανε. Σε άτομα με υποθετικό μωσαϊκισμό, θα ήταν επίσης να έχει ενδιαφέρον για τη δοκιμή άλλων ιστών για την παρουσία του ψηφιδωτού ανωμαλία. Παρόλο που εικάζουν ότι καλόπιστων μωσαϊκισμού θα συνήθως περιορίζονται στα λευκοκύτταρα, μελέτες μέχρι σήμερα δεν ήταν σε θέση να ελέγξει την υπόθεση αυτή, δεδομένου ότι έλειπε πρόσβαση σε άλλους ιστούς από προσβεβλημένα άτομα.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας παρέχει επιβεβαίωση της Laurie et al. [3] και Jacobs et al. [15] μελετών. Αυτές οι τρεις μελέτες έκθεση ένα σημαντικό κίνδυνο για καρκίνο του αιματολογικού που σχετίζονται με ανιχνεύεται μωσαϊκό ανωμαλίες στο αίμα, ωστόσο οι μηχανισμοί που διέπουν αυτή τη συσχέτιση είναι ασαφείς. Αν και ογκογένεση συνοδεύεται συχνά από το χρωμόσωμα αστάθεια και τις μεταβολές του αριθμού αντιγράφων του χρωμοσώματος, οι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται για χρωμοσωμικές μωσαϊκισμού και οι μεταξύ τους σχέσεις μεταξύ των χρωμοσωμικών μωσαϊκισμού και αιματολογικές καρκίνους παραμένουν ελάχιστα κατανοητή. πρωτεΐνες καταστολής όγκου και γονίδια που ελέγχουν την ορθή κεντροσωμάτων σχηματισμός, μιτωτική σηματοδότηση σημείο ελέγχου, και η κίνηση του διπλές χρωμοσωμάτων μπορεί να εμπλέκεται και στα δύο φαινόμενα [26]. Στην παιδική λευχαιμία, χρωμοσωμικές ανωμαλίες και preleukemic κλώνοι φαίνεται να τίθεται προγεννητικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δευτερογενείς γενετικά γεγονότα που συμβαίνουν μετά τη γέννηση απαιτούνται για την ανάπτυξη της νόσου [14]. Σε ενήλικες καρκίνους αιματολογική, είναι πιθανό ότι οι πολλαπλές παθογόνων (γενετικοί και περιβαλλοντικοί) Γεγονότα πάροδο του χρόνου, μαζί με μια συσσώρευση σωματικών μεταλλάξεων, προωθεί την ογκογένεση, και τελικά η εμφάνιση έκδηλη ασθένεια. Περαιτέρω μελέτη είναι αναγκαία για να προσδιορίσει και να χαρακτηρίσει τους μηχανισμούς που διέπουν αυτή τη συσχέτιση.

Υλικά και Μέθοδοι

προκύψουν Πληθυσμός μελέτης

Το προκύψουν δείγμα είχε προσληφθεί από τη Συνεργατική Υγείας Group (GHC) υγεία φορέα συντήρησης στην περιοχή του Σιάτλ-Puget Sound. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη που εγγράφονται είτε στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον /Ασθενειών Μητρώου Ομάδα Υγείας Συνεταιρισμός Αλτσχάιμερ Ασθενών (ADPR) [27] ή ο ενήλικας Αλλαγές στη μελέτη Σκέψης (ACT) [28]. Τόσο ADPR και ACT είχαν αρχικά προταθεί για τη μελέτη της άνοιας. Η ADPR ήταν μια περίπτωση συμβάντος εύρεση μελέτη της άνοιας, που ξεκίνησε το 1986 με δύο αποδείξει σκοπιμότητα των μητρώων για την έρευνα και να αναζητήσουν δείκτες για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και συναφείς άνοιες. Η μελέτη ACT ξεκίνησε το 1994 ως μια προγραμματισμένη διάδοχο του ADPR. Η μελέτη ACT εγγραφεί αρχικά 2.581 θέματα κυρίως Ευρωπαϊκής καταγωγής χωρίς άνοια μεταξύ των ατόμων ηλικίας άνω των 64 χρόνων. Η επικράτηση των ατόμων ευρωπαϊκής καταγωγής είναι ένα χαρακτηριστικό του πληθυσμού της περιοχής Puget Sound, παρά ένα κριτήριο επιλογής. ACT έχει έκτοτε εξελιχθεί σε μια μελέτη κοόρτης με βάση την κοινότητα των περίπου 2.000 γνωστικά ανέπαφη ατόμων μέσω της συνεχούς εγγραφής. Ένα σύνολο 2.357 άσχετα συμμετέχοντες ηλικίας 50-89 ετών ήταν ο γονότυπος χρησιμοποιώντας DNA που προέρχεται από δείγματα περιφερικού αίματος, ως μέρος του έργου αναδύονται, και αυτά τα άτομα συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη μας. Και οι δύο περιπτώσεις και οι έλεγχοι από τη μελέτη άνοια είχαν συμπεριληφθεί στον πληθυσμό της μελέτης (Πίνακας S4 στο αρχείο S1, Πίνακας S5 στο S1 αρχείου).

Τα κλινικά δεδομένα παρακολούθησης, με τη μορφή της συνολικής κλινικής ιατρικής, εργαστήριο και αρχεία φαρμακείο, είναι διαθέσιμα για όλους τους συμμετέχοντες ACT και ADPR, με ένα μέσο όρο 6,1 χρόνια του ηλεκτρονικού ιατρικού φακέλου παρακολούθησης μετά την εγγραφή της μελέτης. Θέματα συναίνεσε σε γονοτυπική ως μέρος της μελέτης προκύψουν και έγκρισης για αυτές τις ιδιαίτερες αναλύσεις ελήφθησαν από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review Ομίλου Συνεταιριστικών Υγείας.

WHI Πληθυσμός μελέτης

Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI) είναι μια μεγάλη προοπτική μελέτη με επίκεντρο κυρίως την καρδιαγγειακή νόσο του καρκίνου και του μαστού, αλλά με δευτερογενή αποτελέσματα που περιλαμβάνουν διάφορα επιδίκασε καρκίνους αιματολογικές [29]. WHI συμμετέχοντες με τα στοιχεία Illumina GWAS ήταν διαθέσιμα από τρεις μελέτες ξεχωριστή περίπτωση ελέγχου GWAS μέσα WHI: μια μελέτη του καρκίνου του παχέος εντέρου (GECCO? Peters, PI), μια μελέτη των καταγμάτων ισχίου (Hip Κάταγμα? Jackson, PI), και μια μελέτη της ορμονική θεραπεία και την καρδιαγγειακή νόσο /μεταβολικά αποτελέσματα (GARNET? Reiner, PI). WHI έγκριση ελήφθη για τη συμπερίληψη των δειγμάτων αυτών σε αυτή τη μελέτη. Συνολικά, 9.819 παρελθόν ο γονότυπος WHI συμμετέχοντες κυρίως Ευρωπαϊκής καταγωγής συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Και πάλι, την καταγωγή δεν ήταν κριτήριο επιλογής, αλλά μάλλον σχετίζεται με τις υποκείμενες δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού. WHI συμμετεχόντων ήταν γυναίκες, ηλικίας 50-79 ετών κατά την ένταξη, συναίνεσε για την έρευνα σε θέματα υγείας σχετίζονται με την ηλικία, με μέσο όρο τα 12 έτη παρακολούθησης μετά την πρόσληψη. Δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης υπόθεσης και είτε ανιχνεύονται ανωμαλίες ή μετά τον καρκίνο αιματολογικές, και, ως εκ τούτου, περιλαμβάνονται όλες οι επιλέξιμες περιπτώσεις και τους ελέγχους στις αναλύσεις μας (Πίνακας S4 στο αρχείο S1).

Η κατάταξη των κλινικών αποτελεσμάτων των Τόκων και σχετικές συμμεταβλητές

Τα πρωτογενή κλινικά αποτελέσματα που παρουσιάζουν ενδιαφέρον σε αυτή τη μελέτη ήταν οι αιματολογικές καρκίνους, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του λεμφώματος, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και πολλαπλό μυέλωμα. Κλινικά αποτελέσματα μέσα στο δείγμα αναδύονται διαπιστώθηκαν μέσω ηλεκτρονικών ιατρικών εκθέσεων της Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων, Ένατη Αναθεώρηση (ICD-9) κωδικούς 200,0 έως 208,9, 238,6, 238,72 έως 238,75 και 238,79 (Πίνακας S1 στο αρχείο S1). ταξινόμηση ICD-9 διάγνωση για καρκίνους αιματολογικές λήφθηκε από τους ορισμούς Πολιτεία της Ουάσιγκτον Αρχείο Καρκίνου [30] με το γιατρό κατάταξη των μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ICD-9 κωδικοποίησης.

κριθεί κλινικά αποτελέσματα κατά τη διάρκεια της WHI παρακολούθησης περιλαμβάνονται λευχαιμία, Hodgkin και μη-Hodgkin λέμφωμα, και πολλαπλό μυέλωμα. Διαπίστωση κλινικά αποτελέσματα εμφανίστηκαν σύμφωνα με περιγράφηκε προηγουμένως WHI μεθόδους [29]. Εν συντομία, αιματολογικές αποτελέσματα καρκίνο είχαν εξακριβωθεί με αυτο-έκθεση σε ετήσια ή εξαμηνιαία παρακολούθηση με τους συμμετέχοντες, με επακόλουθη γιατρό δικαστική απόφαση βασίζεται σε ιατρικά αρχεία και εκθέσεις παθολογίας για επιβεβαίωση κρουσμάτων καρκίνου αιματολογικές και να εκχωρήσετε μια διεθνή ταξινόμηση των Νόσων για την Ογκολογία, 3

ου κώδικα έκδοση κατά περίπτωση. Με την εξαίρεση του πολλαπλού μυελώματος, αυτο-αναφερόμενη ιστορικό καρκίνου του αιματολογικού πριν WHI εγγραφή ήταν διαθέσιμο για τους συμμετέχοντες.

Θεωρήσαμε συμμετέχοντες να είναι υποθετικώς αιματολογικές χωρίς καρκίνο στην αρχή της θεραπείας, εφόσον δεν ανέφεραν ιστορικό καρκίνου αιματολογικού στην πρόσληψη και δεν είχαν διάγνωση του καρκίνου αιματολογικές μέσα στον πρώτο χρόνο της μελέτης παρακολούθησης. Οι συμμετέχοντες ανέφεραν ιστορικό καρκίνου, η έγκαιρη διάγνωση, λείπει η ιστορία, ή λιγότερο από ένα χρόνο παρακολούθησης αποκλείστηκαν από όλες τις αναλύσεις και με την επιφύλαξη μετράει.

Γονοτυπικές και Ελέγχου Ποιότητας

Το προκύψουν δείγματα ήταν γονότυπου στη συστοιχία Illumina Ανθρωπίνων 660W-Quadv1_A στο Κέντρο κληρονομικών ασθενειών Έρευνας στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins. WHI δείγματα γονότυπος στις ακόλουθες πλατφόρμες Illumina: HumanOmni1_Quad_v1_0_B, Human HapMap 550 χιλιάδες και ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ CYTOSNP-12 στο Ινστιτούτο Broad του MIT και το Χάρβαρντ, και ο Μεταγραφική Genomics Ίδρυμα Ερευνών (Πίνακας 1). B-αλληλόμορφων συχνοτήτων (BAF) και συνδεθείτε λόγο R (ΕΚΚ) μετρήσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Illumina BeadStudio.

Πρότυπο ελέγχου ποιότητας διεξήχθη για την εξάλειψη των δειγμάτων σίγουροι ταυτότητας ή την ποιότητα του DNA [31]. Θα προβληθεί για σεξ ασύμφωνα δείγματα, χρησιμοποιώντας εκτιμήσεις του Χ χρωμοσώματος ετεροζυγωτίας, και ακούσια αντίγραφα (έλεγχοι του γονότυπου και δείγματα αντιγραφεί σε όλες τις μελέτες) μέσω μιας συνολικής εκτίμησης της ταυτότητας ποσοστό από το κράτος [32]. Αποκλείσαμε δείγματα από την ανάλυση εάν τα ποσοστά κλήσης γονότυπο ήταν λιγότερο από 98% ή αν η τυπική απόκλιση BAF των μη ανώμαλων χρωμοσωμάτων αυτοσωματικό υπέρβαση 0.06. Συνολικά, 723 δείγματα εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Από τα αποκλείονται δείγματα, 23 δείγματα αποκλείστηκαν για υψηλό μη-ανώμαλη BAF τυπική απόκλιση της αυτοσωμικά χρωμοσώματα, 610 για ακούσια εις διπλούν, 86 για το χαμηλό ποσοστό κλήση του γονότυπου, και 4 για το φύλο αναντιστοιχία. Οι περισσότερες από τις ακούσιες αντίγραφα αποδίδονται σε σημαντική αλληλεπικάλυψη μεταξύ ομάδων γονότυπου στην WHI.

Anomaly Detection και Ελέγχου Ποιότητας

χρωμοσωμικές ανωμαλίες ανιχνεύονται με τη μέθοδο της «anomDetectBAF» και όλα ποιοτικού ελέγχου διεξήχθη χρησιμοποιώντας τη μέθοδο «anomIdentifyLowQuality» από το GWASTools πακέτο έκδοση 1.2.1 διαθέσιμο για R έκδοση 2.15 μέσω του αποθετηρίου Bioconductor [33]. Μια λεπτομερής περιγραφή αυτών των μεθόδων μπορεί να βρεθεί στο Laurie et al. [3].

Η μέθοδος «anomDetectBAF» είναι ικανή να ανιχνεύει κέρδος αντιγραφή και η απώλεια για τα τμήματα με μήκος μεγαλύτερο των 50 kb σε Illumina δεδομένων SNP γονοτυπική υψηλής πυκνότητας, καθώς και ψηφιδωτά ΑΕ ΣΟ. Εν συντομία, η μέθοδος ανίχνευσης «anomDetectBAF» στηρίζεται στην κυκλική δυαδικό τμηματοποίηση [34] για να χρωμοσωμάτων τομέα, με βάση την αλλαγή του σημεία στη σχετική αλληλομόρφων ένταση (Β-αλληλόμορφο συχνότητα? BAF). Σε κάθε χρωμόσωμα, είναι ετερόζυγα και λείπουν γονότυπους SNPs έχουν προσδιοριστεί, και BAF σε αυτές τις θέσεις μετασχηματίζεται (TBAF:. Sqrt (min (BAF, 1-BAF, abs (BAF-διάμεσος BAF))) είναι ανώμαλα τμήματα που ονομάζονται με βάση την απόκλιση από μη-ανώμαλη γραμμή βάσης. Αυτό σημαίνει ότι η αλλαγή σημείων υπολογίζεται έχουν αβεβαιότητες που εξαρτώνται από την πυκνότητα των SNPs που περιβάλλουν την ανωμαλία που είναι ετερόζυγη στο άτομο της ερώτησης. Μια συντηρητική εκτίμηση της αβεβαιότητας τελικού σημείου θα είναι της τάξης των 10- 50 χιλιάδες βάσεις συνήθως. Μόνο ανωμαλίες στα αυτοσωμικά συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις, λόγω της εγγενούς διαφοράς αντίγραφο-αριθμός μεταξύ αρσενικών και θηλυκών.

Μετά την ανωμαλία ανίχνευσης, ο αγωγός ελέγχου ποιότητας που περιγράφονται στο Laurie et al. [3] χρησιμοποιήθηκε για να φιλτράρει ψευδώς θετικά ανωμαλίες. Ο αγωγός ελέγχου ποιότητας που χρησιμοποιούνται τόσο βιοπληροφορικής προσεγγίσεις και μη αυτόματου ελέγχου, που αποτελείται από οπτικό έλεγχο των ανωμαλιών που εντοπίστηκαν μέσω LRR και οικόπεδα BAF, για τον εντοπισμό ψευδώς θετικά και ακατάλληλα κατακερματισμένη ανωμαλίες. Ανωμαλίες υποβλήθηκαν σε διαλογή με το «anomIdentifyLowQuality» χρησιμοποιώντας τις προτεινόμενες παράμετροι ανωμαλίες BAF (sd.thresh = 0,1, sng.seg.thresh = 0,0008, auto.seg.thresh = 0,0001). Χαμηλή ποιότητα BAF ανωμαλίες ήταν εκείνοι που είχαν υψηλή διακύμανση (BAF ή LRR τυπική απόκλιση υπερβαίνει το 0,1) ή ήταν εξαιρετικά κατακερματισμένη (αριθμός των τμημάτων /αριθμός των επιλέξιμων SNP & gt? 0.0001 για ένα αυτοσωμικό). δείγματα χαμηλής ποιότητας κρίθηκαν μη επιλέξιμες και εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Χρησιμοποιώντας αυτόματο έλεγχο, δίπλα ανωμαλίες (& lt? 300 ανιχνευτές μεταξύ ανωμαλίες) με παρόμοιες τιμές LRR συγχωνεύθηκαν και σημεία διακοπής της εσφαλμένα κατά διαστήματα ανωμαλίες προσαρμόστηκαν. Ανωμαλίες που καλύπτουν το κεντρομερίδιο ελέγχθηκαν με τη χρήση αυτόματου ελέγχου με τα κριτήρια που BAF ανωμαλίες έχουν τουλάχιστον 500 ανιχνευτές σε κάθε πλευρά του κεντρομερίδιο και σημεία διακοπής προσαρμόστηκαν, όπως απαιτείται από χρωμοσώματα αποτυχίας στην εφαρμογή των κριτηρίων για ένα κεντρομερίδιο-που εκτείνονται σε ανωμαλία. Ανωμαλίες έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 50 BAF επιλέξιμες ανιχνευτές πρέπει να περιλαμβάνονται στη μελέτη. Εγχειρίδιο αναθεώρηση διεξήχθη για όλες τις ανωμαλίες μεγαλύτερες από 2 Mb και όλοι οι ανωμαλίες που ταξινομούνται ως μωσαϊκό.

Εμείς κατατάσσονται ανωμαλίες ως συστατική (δυνητικά βλαστική CNV) και ψηφιδωτό (επίκτητη σωματική) με βάση την παρατήρηση ότι συστατική ανωμαλίες εμπίπτουν κυρίως εντός η 3Ν (τρισωμικών) χώρο [3]. Προκειμένου να καθορίσει μωσαϊκό ανωμαλίες, που απεικονίζονται ανά θέμα χρωμόσωμα LRR απόκλιση (διάμεση τιμή (ανώμαλη LRR) – διάμεσος (nonanomalous LRR)) έναντι BAF μέση απόλυτη απόκλιση (MAD, διάμεση | ανώμαλη BAF-Διάμεσος (nonanomalous BAF) |), και στη συνέχεια χρησιμοποιούνται k-means clustering (k = 3) να γίνει διάκριση μεταξύ των μεγάλων συστατική κέντρο βάρους και τα υποτιθέμενα ανωμαλίες μωσαϊκό.

Εμείς ορίζεται συστατική ανωμαλίες όπως αυτές εντός δύο ΟΙΥ από το μέσο του ταμπλό. Εγχειρίδιο αναθεώρηση των υποθετικά ανωμαλίες ψηφιδωτό χρησιμοποιήθηκε για να γίνει διάκριση μεταξύ μωσαϊκό ανωμαλίες και τεχνικά έργα τέχνης (εσφαλμένα κατά διαστήματα ή ψευδώς θετικό ανωμαλίες). Ανωμαλίες ορίζονται ως συστατική ή αντικείμενα αποκλείστηκαν και ως εκ τούτου δεν εξετάζεται περαιτέρω αναλύσεις. Συνεπής με την Laurie et al. [3], μπορούμε μόνο προσπάθησε να ανιχνεύσει ψηφιδωτά στην οποία ένας από τους ανάμειξη πληθυσμών ήταν διπλοειδή. Ομαδοποίηση των συστατική ανωμαλίες εμφανίζεται στο σχήμα 1Δ.

Μωσαϊκό ανωμαλίες είχαν ταξινομηθεί ως αντίγραφο νευρική απώλεια ετεροζυγωτίας, απώλεια ή κέρδος με βάση την LRR και μετρήσεις απόκλιση BAF (Εικόνα 1Α). Ανωμαλίες με μια απόκλιση LRR (| ανώμαλη LRR- μη ανώμαλη LRR |) μικρότερη από 0,05 ταξινομήθηκαν ως αντίγραφο ουδέτερη απώλεια της ετεροζυγωτίας. Ανωμαλίες με μια απόκλιση LRR μεγαλύτερη από 0,05 ή λιγότερο από -0.05 ταξινομήθηκαν ως κέρδη ή ζημίες, αντίστοιχα. Εγχειρίδιο επανεξέταση χρησιμοποιήθηκε για να επιβεβαιώσει την κατάταξη σε αμφιλεγόμενες περιπτώσεις.

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στην Ε έκδοση 2.15.0 [35]. Ανωμαλία κλήση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του «anomDetectBAF» περιτύλιγμα των λειτουργιών «anomSegmentBAF» και «anomFilterBAF» που βρίσκεται στο πακέτο GWASTools. δείγματα χαμηλής ποιότητας απομακρύνθηκαν με τη χρήση του «anomIdentifyLowQuality» στο πακέτο GWASTools. Αξιοποιήσαμε τη λειτουργία «coxph» με το πακέτο «επιβίωσης» για τις εκτιμήσεις ανάλογη αναλογία κινδύνου Cox και να ταιριάζει καμπύλες Kaplan Meier, και η λειτουργία «kmeans» των «στατιστικά» πακέτο να συγκεντρώνονται υποθετικό συστατική ανωμαλίες.

Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ ανιχνεύσιμη μωσαϊκό χρωμοσωμικές ανωμαλίες με καρκίνο του περιστατικού αιματολογικών μέσω της μοντελοποίησης της Cox Δείκτες ανάλογη κινδύνου, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης και p-τιμές. Για λόγους συνέπειας με προηγούμενες εκθέσεις, αναφέρουμε αναλογίες κινδύνου για τη συσχέτιση μεταξύ μωσαϊκό ανωμαλίες και όλων των καρκίνων αιματολογικές και οι αναλογίες κινδύνου για τη σύνδεση μεταξύ των μεγάλων μωσαϊκό ανωμαλίες (& gt? 2 Mb) και το περιστατικό της λευχαιμίας.