Αφηρημένο

Λίγες προγνωστικούς βιοδείκτες που έχουν εγκριθεί για κλινική χρήση κυρίως επειδή αρχική τους απόδοση δεν μπορεί να επαναληφθεί σε ανεξάρτητες σύνολα δεδομένων. Εμείς έθεσε ευθέως ότι η ισχυρή βιοδείκτες θα μπορούσε να επιτευχθεί με τον προσδιορισμό απελευθερωμένης βιολογικές διεργασίες επιμερίζεται μεταξύ των τύπων όγκων που έχουν μια κοινή αιτιολογία. Πραγματοποιήσαμε ένα γονίδιο που εμπλουτισμού ανάλυση σε 20 δημόσια διαθέσιμες σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης που περιλαμβάνει 1.968 ασθενείς που έχουν έναν από τους τρεις πιο κοινούς καρκίνους σχετίζονται με τον καπνό (πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, κεφαλής και λαιμού) και προσδιορίζονται σχετιζόμενα γονίδια του κυτταρικού κύκλου ως η πιο σταθερά προγνωστική κατηγορία βιοδείκτες στην ουροδόχο κύστη (BL) και το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD). Βρήκαμε επίσης την προγνωστική αξία των 13 από τους 14 που δημοσιεύθηκε υπογραφές BL και LUAD εξαρτώνται από τα γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο, υποστηρίζοντας τη σημασία των βιολογικών δεικτών που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο για την πρόγνωση. Είναι ενδιαφέρον, δεν προγνωστικούς τάξεις γονίδιο ταυτοποιήθηκαν σε πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα ή κεφαλής και λαιμού καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Στη συνέχεια, ένα συγκεκριμένο γονίδιο 31 πολλαπλασιασμό του κυτταρικού κύκλου (ΚΚΚ) υπογραφή, στο παρελθόν προέρχεται σε όγκους του προστάτη αξιολογήθηκε και βρέθηκε πρόβλεψης της έκβασης σε BL και LUAD ομάδες στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Συγκεκριμένα, το σκορ ΚΚΚ ενίσχυσε σημαντικά την προβλεπτική ικανότητα των πολυπαραγοντικά μοντέλα που βασίζονται σε τακτικές κλινικές μεταβλητές για την πρόοδο στην BL ασθενείς και την επιβίωση σε ασθενείς LUAD σε πολλαπλές ομάδες. Στη συνέχεια δημιουργείται τυχαία υπογραφές ΚΚΚ διαφόρων μεγεθών και βρήκε σύνολα 10-15 γονίδια είχε ισχυρή απόδοση σε αυτές τις BL και LUAD ομάδες, ένα εύρημα που επιβεβαιώθηκε σε μια ανεξάρτητη ομάδα. Η δουλειά μας χαρακτηρίζει τη σημασία των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο σε προγνωστική υπογραφές για BL και LUAD ασθενείς και προσδιορίζει ένα συγκεκριμένο υπογραφή πιθανό να επιβιώσουν πρόσθετη επικύρωση

Παράθεση:. Dancik GM, Theodorescu D (2014) Στιβαρή Υπογραφές Έκφραση Προγνωστικοί Gene σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα Βασιστείτε σε κυτταρικού κύκλου σχετικά γονίδια. PLoS ONE 9 (1): e85249. doi: 10.1371 /journal.pone.0085249

Συντάκτης: John D. Minna, Πολυτεχνείου της Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Απρίλη 2013? Αποδεκτές: 24 Νοέμβρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 22 Ιανουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Dancik, Theodorescu. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίζεται εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί CA075115 και CA104106. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση ελήφθη για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

προφίλ γονιδιακής έκφρασης των ανθρώπινων καρκίνων έχει ξεσηκώσει. κατανόηση της νόσου και ταχεία την ανακάλυψη των προγνωστικών και προγνωστική βιολογικών δεικτών [1] – [3]. Ωστόσο, έχουν λίγες βιοδείκτες πολλαπλών γονιδίων έχουν εγκριθεί για κλινική χρήση [4] εν μέρει επειδή δεν έχουν την αντοχή σε πολλαπλές βάσεις δεδομένων. Αυτό είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακό για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, όπου Lauss και συνεργάτες [5] αξιολόγησε 28 δημοσιεύθηκε υπογραφές γονίδιο που έχει σχεδιαστεί για διαγνωστικούς και προγνωστικούς σκοπούς για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης και διαπίστωσε ότι καμία από τις υπογραφές 6 επιβίωσης απέδωσε καλύτερα από ό, τι ευκαιρία, όταν εφαρμόζονται σε ανεξάρτητες βάσεις δεδομένων.

Εδώ έχουμε αντιμετωπίσει αυτή την έλλειψη ισχυρών προγνωστικών βιοδεικτών θέτοντας ως δεδομένο την ύπαρξη κοινών κυτταρικές διεργασίες (modules) σε πολλούς τύπους όγκων της κοινής αιτιολογίας, των οποίων η μη φυσιολογική δραστηριότητα θα μπορούσε να συλληφθεί από ένα μεταγραφικό υπογραφή. Καθώς ο στόχος μας ήταν να αναπτύξουμε ισχυρή βιοδείκτες του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, επιλέξαμε πρόσθετους τύπους καρκίνου με το κάπνισμα ως μια καλά καθορισμένη κύριος αιτιολογικός παράγοντας. Η ταυτοποίηση μιας τέτοιας διαδικασίας θα επέτρεπε πιθανώς για ανάπτυξη αξιόπιστων βιοδεικτών που είναι προγνωστικοί σε πολλαπλές κοόρτες ασθενών και τύπων όγκων.

Μια επισκόπηση της ανάλυσής μας παρέχεται στην Εικόνα 1. Αρχικά, ένα γονίδιο που εμπλουτισμό ανάλυση του προφίλ γονιδιακής έκφρασης από 1.968 ασθενείς με καρκίνους σχετίζονται με τον καπνό (καρκίνωμα ουροδόχου κύστης ουροθηλιακό κύτταρο, αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, του πνεύμονα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, και κεφαλής και λαιμού καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων) διεξήχθη και ταυτοποιήθηκε ενότητες σχετίζονται με τον κύκλο ως συνέπεια προγνωστικές στην κύστη και αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Βρήκαμε ότι ένα συγκεκριμένο γονίδιο υπογραφή του κυτταρικού κύκλου ήταν προβλεπτική της έκβασης σε αδενοκαρκίνωμα κύστης και πνεύμονα και ότι η απόδοση των δημοσιευμένων κύστης και πνευμονικού αδενοκαρκινώματος υπογραφές εξαρτάται από τα γονίδια του κύκλου συσχετίζονται κύτταρο. Στη συνέχεια θα αναπτυχθεί και θα αξιολογηθούν μια ομάδα 12 γονιδίων των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο και ότι είναι αποτελεσματικό στη σταδιοποίηση κλινική έκβαση σε μια ανεξάρτητη ομάδα. Τα αποτελέσματά μας χαρακτηρίζουν τη βασική σημασία των βιολογικών δεικτών που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο σε προγνωστική υπογραφές γονιδίου σε ασθενείς με κοινούς τύπους καρκίνου και εμπλέκουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ως κύρια κινητήρια δύναμη της έκβασης της νόσου. Γενικότερα, η προσέγγιση αυτή καθορίζει λειτουργικά κυρίαρχη βιολογική μονάδες οδήγησης των ανθρωπίνων πρόγνωση του καρκίνου και προσδιορίζει ισχυρή προγνωστική βιοδείκτες.

Ένα, βιολογικές διαδικασίες που σχετίζονται με την επιβίωση σε όγκους σχετίζονται με το κάπνισμα εντοπίστηκαν μέσω ανάλυσης γονιδιακής σύνολο εμπλουτισμού. Αυτή η ανάλυση κυτταρικού κύκλου προσδιορίζονται ως το μόνο βιολογική διεργασία που σχετίζεται με συνέπεια με αποτέλεσμα, σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα και της ουροδόχου κύστης, ενώ δεν υπάρχουν διαδικασίες πιστοποιήθηκαν που ήταν προγνωστικά της έκβασης σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα, ή κεφαλής και λαιμού καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Β, με βάση τις διαπιστώσεις στο Α, η κλινική σημασία των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο αξιολογήθηκε με δύο τρόπους. Κατ ‘αρχάς, αξιολογήσαμε την προγνωστική αξία ενός συγκεκριμένου γονιδίου 31 πολλαπλασιασμό του κυτταρικού κύκλου (ΚΚΚ) υπογραφή στο αδενοκαρκίνωμα της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Δεύτερον, βρήκαμε ότι η προγνωστική αξία της δημοσιευθεί προηγουμένως υπογραφών γονίδιο πρόβλεψη επιβίωσης σε αδενοκαρκίνωμα εξέλιξη της ουροδόχου κύστης και των πνευμόνων ήταν εξαρτημένη από συσχετιζόμενων γονιδίων του κυτταρικού κύκλου. C, διότι η πρόσθετη ανάλυση αποκάλυψε ότι η προγνωστική αξία της βαθμολογίας ΚΚΚ ήταν εξαρτάται από το μέγεθος της υπογραφής, θα βελτιστοποιήσει την υπογραφή του ΚΚΚ και διαπίστωσε ότι ένα μικρότερο 12 γονίδιο υπογραφής (CCP-12) ήταν προγνωστική σε ένα εξωτερικό σύνολο δεδομένων.

Υλικά και Μέθοδοι

Η γονιδιακή έκφραση και κλινικές παραμέτρους

Αναλύσαμε τα σύνολα δεδομένων έκφρασης 20 γονιδίων που περιλαμβάνουν 1968 ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ουροφόρων κυττάρων (BL, πέντε ομάδες, 42

%

), αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD, οκτώ ομάδες, 39%), του πνεύμονα πλακώδες καρκίνωμα (LUSC, τρεις κοόρτες, 8%), και κεφαλής και λαιμού καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου (HNSCC, τέσσερις ομάδες, 10%). Όλα τα σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης που χρησιμοποιούνται στην παρούσα ανάλυση είναι διαθέσιμες στο κοινό και μπορείτε να το κατεβάσετε από το Gene Expression Omnibus (GEO) [6] ή ως συμπληρωματικό υλικό για δημοσίευση, όπως αναφέρεται στους πίνακες S1-S4 στο S2 αρχείου. Οι αναφορές στην αρχική μελέτη για κάθε κοόρτη παρέχονται επίσης στους Πίνακες S1-S4 σε S2 αρχείου. Για περισσότερες λεπτομέρειες δείτε Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου.

καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν εξέλιξη σε BL ασθενείς. Τρεις BL ομάδες είχαν εξέλιξη της πληροφόρησης, η οποία ορίστηκε από τους αρχικούς συγγραφείς όπως αύξηση από το ΕΙΜ με τη νόσο του μυοκαρδίου (Lindgren και Dyrskjot ομάδες, Ref # [7], [8]), ή οποιαδήποτε αύξηση του σταδίου (CNUH, Ref # [9 ]). Για δύο ομάδες (Lindgren και CNUH) το χρόνο έως την εξέλιξη δεν ήταν διαθέσιμη και η ικανότητα ενός γονιδίου ή υπογραφή βαθμολογία για την πρόβλεψη της εξέλιξης (progressor έναντι μη progressor) αξιολογήθηκε από περιοχή κάτω από το δέκτη λειτουργεί χαρακτηριστική καμπύλη (AUC). Σε Dyrskjot, κλινική χρόνος παρακολούθησης ήταν διαθέσιμη επιτρέποντας την ανάλυση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

επιλεγμένα Το τελικό σημείο επιβίωσης ως εξής. Συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης (DSS) ήταν πάντα χρησιμοποιηθεί εάν είναι διαθέσιμο (τρεις ομάδες BL). Η συνολική επιβίωση (OS) χρησιμοποιήθηκε αν DSS δεν ήταν διαθέσιμος (δύο BL, επτά LUAD, και δύο LUSC ομάδες). Επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) χρησιμοποιήθηκε, αν δεν DSS ούτε OS ήταν διαθέσιμα (το ένα LUAD και δύο ομάδες HNSCC). Οι εκδηλώσεις για αυτές τις παραμέτρους είναι ο θάνατος από την ασθένεια, θάνατο από οποιαδήποτε αιτία, και υποτροπής της νόσου, για DSS, OS, και RFS, αντίστοιχα. Σε μία επιπλέον ομάδα HNSCC (Colo, Ref # [10]) κατάσταση επανάληψης παρεσχέθη αλλά κλινικά φορές παρακολούθηση δεν ήταν, και η ικανότητα του ενός γονιδίου για την πρόβλεψη υποτροπής αξιολογήθηκε από την AUC. Επιπλέον, κομβικό συμμετοχή συσχετίζεται έντονα με αποτέλεσμα σε HNSCC [11] και χρησιμοποιήθηκε ως υποκατάστατο για την επιβίωση σε δύο ομάδες που επιτρέπει μια πιο ολοκληρωμένη ανάλυση. Τα κλινικά τελικά σημεία για κάθε ομάδα συνοψίζονται στους Πίνακες S1-S4 στο S2 αρχείου.

κυτταρικού κύκλου πολλαπλασιασμού (ΚΚΚ) σκοράρει

Σε σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών, ανιχνευτές μετατράπηκαν σε σύμβολα γονιδίου που βασίζεται σε Affymetrix σχολιασμού , αριθμός πρόσβασης GenBank, ή Unigene ID συμπλέγματος. Για τα γονίδια με πολλαπλούς ανιχνευτές, ο ανιχνευτής με την υψηλότερη μέση τιμή έκφρασης χρησιμοποιήθηκε [12]. Η έκφραση του κάθε γονιδίου ήταν

z

-normalized απέναντι δείγματα να έχουν μέση τιμή μηδέν και τυπική απόκλιση ένα. βαθμολογία ΚΚΚ είναι ο μέσος όρος έκφραση όλων των κανονικοποιημένων γονιδίων υπογραφή του ΚΚΚ στη συστοιχία. Στο σύνολο δεδομένων του καρκίνου του προστάτη, το σκορ του ΚΚΚ είναι ο μέσος όρος έκφραση 31 γονιδίων ΚΚΚ μετράται με ποσοτική RT-PCR. Για λεπτομέρειες βλέπε Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου.

σετ Gene εμπλουτισμό και τη γενική στατιστικές αναλύσεις

Η βάση δεδομένων για την οπτικοποίηση και σχολιασμένη Discovery (DAVID, Ref # [13]) χρησιμοποιήθηκε για τη γονιδιακή που εμπλουτισμό ανάλυση για τον εντοπισμό υπερεκπροσωπούνται Γονιδιακή Οντολογία (GO) [14] όρους και τις οδούς KEGG [15] στις λίστες των γονιδίων. Πρόσθετες λεπτομέρειες για αυτό και γενικές στατιστικές αναλύσεις παρέχονται για τη Στήριξη Υλικά και Μέθοδοι στην S1 αρχείου. Όλες οι αναλύσεις εκτός από την ανάλυση εμπλουτισμού σετ γονίδιο διεξήχθη με τη χρήση

R

(https://cran.r-project.org). Δείγμα

R

κώδικα και εξόδου παρέχονται υπό τη μορφή ενός Sweave έγγραφο που περιλαμβάνει την έξοδο από την ανάλυση μας συνυφασμένη με την αντίστοιχη

R

κωδικός (S3 αρχείου). Πρόσθετος κωδικός R είναι διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος.

Αποτελέσματα

ανάλυση Gene σύνολο εμπλουτισμό προσδιορίζει σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο γονιδίων ως η πιο σταθερά προγνωστική κατηγορία των βιοδεικτών σε αδενοκαρκίνωμα της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα

Δεδομένα από το 1968 οι ασθενείς εξετάστηκαν για τα αποτελέσματα της εξέλιξης του όγκου (όπου υπάρχει) και την επιβίωση (που ορίζονται στο Υλικά και Μέθοδοι). Σε κάθε ομάδα εντοπίσαμε τους καταλόγους των γονιδίων πρόβλεψης της έκβασης (P & lt? 0,01) και εκτελείται μια ανάλυση του εμπλουτισμού που προσδιορίζει υπερεκπροσωπούνται ενότητες (GO όρους [14] και τα μονοπάτια KEGG [15], το Σχήμα 2, Σχήμα S1, και ο πίνακας S5 στο αρχείο S6 ) σε αυτές τις λίστες γονίδιο. ενότητες που σχετίζονται με τον κύκλο των κυττάρων ήταν τα πιο σταθερά εμπλουτίζεται μονάδες σε όλη την BL και LUAD ομάδες ασθενών (για λεπτομέρειες βλέπε Υποστήριξη Αποτελέσματα και Συζήτηση στο S1 αρχείου). Σε αντίθεση, LUSC και HNSCC ομάδες ασθενών δεν έχουν ένα κοινό υπερεκπροσωπούνται οδού (για λεπτομέρειες βλέπε Υποστήριξη Αποτελέσματα και Συζήτηση στο S1 αρχείου).

Σε κάθε ομάδα, υπερεκπροσωπούνται Γονιδιακή Οντολογία (GO) τους όρους και τις οδούς KEGG εντοπίστηκαν από τους καταλόγους των γονιδίων σημαντικά πρόβλεψης της έκβασης της νόσου (P & lt? 0,01) με τη χρήση του DAVID γονίδιο σχολιασμό εργαλείων ανάλυσης εμπλουτισμού. Σταθερά προγνωστική μονάδες εντοπίστηκαν από την κατάταξη σε όλες τις μονάδες για πρώτη φορά από τον αριθμό των κλάσεων, με σημαντικά αποτελέσματα (FDR & lt? 20%) και, στη συνέχεια, με μέση τιμή p. Κάθε subfigure περιλαμβάνει δέκα ενότητες: τα πιο σταθερά προγνωστικών ενότητες και το «top hit» για κάθε ομάδα, που σημειώνονται με αστερίσκο (*), η οποία ορίζεται ως η μονάδα με το χαμηλότερο FDR στην εν λόγω ομάδα που έχει μια FDR & lt? 20% πολλαπλές ομάδες. Α, υπερεκπροσωπούνται όρους GO που σχετίζονται με την επιβίωση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Β, υπερεκπροσωπούνται όρους GO που σχετίζονται με την επιβίωση σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. C, υπερεκπροσωπούνται όρους GO που σχετίζονται με την επιβίωση σε πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα. D-F, ίδιο με το Α-C, εκτός υπερεκπροσωπούνται εντοπίζονται μονοπάτια KEGG. δεν ήταν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται προγνωστική ενότητες στις ομάδες πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και του τραχήλου σε FDR & lt εκεί? 20%. LUSC: Πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα, FDR:. Ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη

Η

μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση της βαθμολογίας πολλαπλασιασμού του κυτταρικού κύκλου σε αδενοκαρκίνωμα της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα

Για να προσδιοριστεί η κλινική σημασία αυτών των ευρήματα που αξιολογούνται ένα παρελθόν που δημοσιεύθηκε τον πολλαπλασιασμό του κυτταρικού κύκλου (ΚΚΚ) βαθμολογία (μέσος όρος έκφραση 31 γονιδίων του κυτταρικού κύκλου) που είχε προβλέψει η ώρα να υποτροπής ή θανάτου στον καρκίνο του προστάτη [16], [17]. Εάν οι υπερεκπροσωπούνται ενότητες του κυτταρικού κύκλου ήταν καθοριστικός παράγοντας της κλινικής έκβασης, τότε θα περίμενε κανείς επίσης βαθμολογίας ΚΚΚ να είναι

Σε γενικές γραμμές, το σκορ του ΚΚΚ ήταν σημαντικά πρόβλεψης (P & lt? 0.05). Της εξέλιξης και της επιβίωσης σε όλες τις ομάδες BL με αυτά παραμέτρους, και της επιβίωσης σε 5/8 LUAD ομάδες, με υψηλή ΚΚΚ βαθμολογίες που σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε όλες τις περιπτώσεις. Συγκεκριμένα, το σκορ του ΚΚΚ ήταν προγνωστική της εξέλιξης σε CNUH (AUC = 0,68, P & lt? 0,05), Λίντγκρεν (AUC = 0,70, P & lt? 0.05), και Dyrskjot (HR = 4,73, P & lt? 0.001, Εικόνα 3Α) ομάδες. βαθμολογία ΚΚΚ ήταν προγνωστική της επιβίωση (P & lt? 0,05) σε όλες τις πέντε ομάδες BL (HR 1,81 με 4,73, Εικόνα 3Β) βαθμολογία ΚΚΚ ήταν επίσης πρόβλεψης του αποτελέσματος (P & lt? 0,05) με 5/8 LUAD ομάδες (HR 1,53 με 2,68, το σχήμα 3C).

Α, προγνωστική αξία της βαθμολογίας του ΚΚΚ για την εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης στην CNUH (Ν = 165), Λίντγκρεν (Ν = 97), και Dyrskjot (Ν = 353) ομάδες. Στις ομάδες CNUH και Lindgren, ο χρόνος παρακολούθησης δεν ήταν διαθέσιμα γι ‘αυτό αξιολόγησε την ικανότητα της βαθμολογίας ΚΚΚ να διακρίνουν μεταξύ μη εξελικτικοί (NP) και εξελικτικοί (Ρ) όπως περιγράφεται στα Υλικά και Μέθοδοι. Στην ομάδα Dyrskjot, Kaplan-Meier (KM) καμπύλες για επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) δημιουργήθηκαν για ασθενείς με CCP σκορ στο χαμηλότερο (πράσινο), μεσαία (μπλε), και το ανώτερο (κόκκινο) 33% και το βαθμό καταγραφής P-αξία της συνεχούς βαθμολογίας ΚΚΚ έχει αναφερθεί. Β, προγνωστική αξία της βαθμολογίας του ΚΚΚ για την επιβίωση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. καμπύλες KM παρήχθησαν όπως στο (Α) για τη συνολική επιβίωση (OS) στην Blaveri (Ν = 74) ομάδα και για συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση (DSS) στην CNUH (Ν = 165), Dyrskjot (Ν = 366), Lindgren (Ν = 142), και MSKCC (Ν = 87) ομάδες. C, προγνωστική αξία της βαθμολογίας του ΚΚΚ για την επιβίωση στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. καμπύλες KM δημιουργήθηκαν για το OS ή επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) στο CAN /DF (Ν = 82), MSK (Ν = 104), Υιός (Ν = 62), Takeuchi (Ν = 90), και Tomida (Ν = 117) ομάδες. Συντομογραφίες:. HR, αναλογία κινδύνου, που αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 1 μονάδα στο σκορ ΚΚΚ

Η

επόμενο αξιολογηθεί κατά πόσο βαθμολογίας ΚΚΚ συμβάλλει ανεξάρτητη προγνωστικές πληροφορίες. Πραγματοποιήσαμε μια πολυπαραγοντική ανάλυση και περιλαμβάνονται κλινικά σημαντικές μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, και το βαθμό στον BL και LUAD ομάδες όπου βαθμολογίας ΚΚΚ ήταν προγνωστική στις μονομεταβλητές αναλύσεις. Για κάθε ομάδα έχουμε αναπτύξει επίσης μια καλύτερη πολυπαραγοντικό μοντέλο (δηλαδή,

τελικό μοντέλο

) μέσω προθεσμιακών σταδιακή επιλογή των ενημερωτικών μεταβλητές (P & lt? 0,05). Ένα τέτοιο μοντέλο επιλέγει μια συνοπτική, «βέλτιστη» σύνολο των μεταβλητών και μπορεί να επιλέξει βαθμολογίας ΚΚΚ πάνω από πρότυπες κλινικές μεταβλητές. Επειδή κλινικές μεταβλητές είναι άμεσα διαθέσιμο αυτό το

τελικό μοντέλο

δεν μπορεί να είναι οικονομικά αποδοτική στιγμή, αλλά μπορεί να είναι τόσο σε περιβάλλοντα όπου οι καρκίνοι οργάνωσαν και βαθμολογούνται σύμφωνα με μοριακή παθολογία τους. Τέλος, θα αξιολογηθεί αν η βαθμολογία του ΚΚΚ αύξησε την προγνωστική αξία του

βέλτιστες διαθέσιμες

μοντέλο που περιλαμβάνονται κλινικές μεταβλητές που είναι άμεσα διαθέσιμες σε τρέχουσες ρυθμίσεις. Μια τέτοια αύξηση υποδηλώνει ότι η βαθμολογία του ΚΚΚ έχει κλινική χρησιμότητα. Για περισσότερες λεπτομέρειες της μεθοδολογίας βλ Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου.

βαθμολογίας ΚΚΚ είχε επιλεγεί για το

τελικό μοντέλο

σε όλες τις ομάδες BL όταν εξέλιξη ήταν το καταληκτικό σημείο (Πίνακας 1, Πίνακας S6 το S4 File), και ήταν η μόνη σημαντική μεταβλητή στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Όταν η επιβίωση ήταν το τελικό σημείο, το σκορ CCP ήταν η πιο σταθερά σημαντική μεταβλητή στην πολυπαραγοντική ανάλυση (Ρ & lt? 0,05), μαζί με το στάδιο, οι οποίες ήταν κάθε σημαντική σε τρεις ομάδες. βαθμολογία ΚΚΚ είχε επιλεγεί για το

τελικό μοντέλο

σε δύο από αυτές τις ομάδες (Πίνακας 1, Πίνακας S7 στο S4 αρχείου). Σε ασθενείς με LUAD, το σκορ του ΚΚΚ ήταν η πιο σταθερά σημαντική μεταβλητή στην πολυπαραγοντική ανάλυση, αλλά και το πιο συχνά επιλεγμένη μεταβλητή στο

τελικό μοντέλο

(Πίνακας 2, Πίνακας S8 στο S4 αρχείου). Στις

βέλτιστες διαθέσιμες

μοντέλα, η προσθήκη της βαθμολογίας ΚΚΚ οδήγησε σε αύξηση προγνωστική ικανότητα (P & lt? 0,05) σε δύο BL, ένα BL, και τρεις ομάδες LUAD όταν εξέλιξη, την επιβίωση και την επιβίωση ήταν οι απολήξεις, αντίστοιχα (πίνακες S9-S10 στο αρχείο S5). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η βαθμολογία κεντρικός αντισυμβαλλόμενος δύναται να είναι ανώτερη από την τυπική κλινική μεταβλητές και στις δύο καρκίνους BL και LUAD και ότι βαθμολογίας κεντρικός αντισυμβαλλόμενος μπορεί να έχει άμεση κλινική χρησιμότητα για την πρόβλεψη της εξέλιξης στην BL ασθενείς και την επιβίωση σε ασθενείς LUAD. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλ Στήριξη Αποτέλεσμα και Συζήτηση στο S1 αρχείου. Συνεπής με το γονίδιο που εμπλουτισμό παραπάνω ανάλυση, το σκορ του ΚΚΚ δεν ήταν προγνωστικό σε ασθενείς με πλακώδες όγκους (LUSC και HNSCC) (Εικόνα S2).

Η

Πρόγνωσης υπογραφές στην ουροδόχο κύστη και καρκίνωμα του πνεύμονα εξαρτάται από γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο

Επειδή οι ενότητες που συνδέονται πιο συστηματικά με την εξέλιξη σε BL ασθενείς και την επιβίωση σε ασθενείς LUAD σχετίζονταν του κυτταρικού κύκλου (Σχήμα 2 και Σχήμα S1), υποθέσαμε ότι η απόδοση ορίστηκε προηγουμένως εξέλιξη BL και την επιβίωση LUAD υπογραφές θα εξαρτάται από τα γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο. υπογραφές επιβίωσης BL δεν εξετάστηκαν επειδή μια προηγούμενη μελέτη διαπίστωσε ότι οι επιδόσεις τους ήταν φτωχή σε ανεξάρτητη σύνολα δεδομένων [18]. Δοκιμάσαμε την υπόθεση μας την δημοσιεύθηκε υπογραφές γονίδιο χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση προσαρμογής (για λεπτομέρειες βλέπε Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου) που μετριάζει την προβλεπτική ικανότητα των γονιδίων υπογραφής που συσχετίζονται με βαθμολογία CCP [19].

Σε κάθε σύνολο δεδομένων, τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων υπογραφή προσαρμόστηκαν για βαθμολογία CCP ή από ένα σταθερό όρο που περιλαμβάνει ένα «αρνητικός έλεγχος» (βλέπε Βοηθητικές ύλες και Μέθοδοι στο Αρχείο S1 για λεπτομέρειες) και αξιολογήθηκαν για την εξέλιξη στις ομάδες BL και την επιβίωση στις ομάδες LUAD. Ένας θερμικός χάρτης δείχνει προγνωστική αξία της κάθε υπογραφής και εάν προβλεπτική ικανότητα του χάνεται όταν προσαρμόζεται για βαθμολογία CCP (Σχήμα 4). Σε γενικές γραμμές, οι υπογραφές χάσει προβλεπτική ικανότητα τους ακόλουθους ΚΚΚ προσαρμογή βαθμολογίας. Συγκεκριμένα, οι υπογραφές της ουροδόχου κύστης χάσει προβλεπτική ικανότητα τους σε όλες τις ανεξάρτητες ομάδες, ενώ οι υπογραφές των πνευμόνων που ήταν προγνωστική στο & gt? 2 ομάδες έχασαν προβλεπτική ικανότητα τους στο 83% της γενιάς του ήταν προγνωστική στην, κατά μέσο όρο. Για λεπτομέρειες δείτε Υποστήριξη Αποτελέσματα και Συζήτηση στο S1 αρχείου.

Οι τιμές έκφρασης των προγνωστικών γονιδίων υπογραφή προσαρμόστηκαν για βαθμολογία CCP ή από μία σταθερή (αρνητικός μάρτυρας), όπως περιγράφεται στο Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου. Α, θερμικός χάρτης που δείχνει την επίδραση του ΚΚΚ προσαρμογής βαθμολογία για την προβλεπτική ικανότητα της κάθε υπογραφής (σειρές) σε κάθε ομάδα (στήλες). Υπογραφές είτε χάνουν την προβλεπτική ικανότητα τους ακόλουθους προσαρμογής (Ρ & lt? 0,05 κατά τον έλεγχο, αλλά η P & gt? 0,05 το ΚΚΚ-προσαρμοσμένη ομάδα? Μπλε κουτί)? παραμένουν προγνωστική μετά την προσαρμογή (P & lt? 0,05 τόσο στον έλεγχο και CCP προσαρμοσμένο ομάδες? πράσινο κουτί)? ή δεν ήταν προγνωστικός και στις δύο περιπτώσεις (Ρ & gt? 0,05 σε αμφότερες τις ομάδες, λευκό κουτί). Β, στοιβάζονται γράφημα ράβδων που συνοψίζει την προγνωστική αξία της κάθε υπογραφή από τις κατηγορίες που περιγράφονται στο (Α). Απώλεια της προβλεπτική ικανότητα υπολογίζεται ως το ποσοστό των υπογραφών που χάνουν προβλεπτική ικανότητα τους ακόλουθους προσαρμογής (μπλε κουτιά) σε σχέση με το συνολικό αριθμό των κλάσεων έλεγχο μια υπογραφή είναι προγνωστικό στην (μπλε + πράσινο κουτιά). C-D, προσαρμογή καταλήγει σε ομάδες αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, με την ίδια μορφή όπως το Α-Β.

Η

Εξωτερική επικύρωση των διυλισμένων υπογραφές έκφραση του κυτταρικού κύκλου σε ανθρώπινο καρκίνο του προστάτη

Επειδή ΚΚΚ υπογραφή γονίδια συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό [16] και τη μέτρηση την ίδια βιολογική διαδικασία, υποθέσαμε ότι ένας μικρότερος γονίδιο υπογραφή θα εκτελέσει συγκριτικά με το πλήρες γονίδιο 31 υπογραφή. Πρώτον, χαρακτήρισε την σημασία του μεγέθους υπογραφής μέσω της επαναλαμβανόμενης τυχαία δειγματοληψία των γονιδίων ΚΚΚ για να δημιουργήσει γονίδιο υπογραφές διαφόρων μεγεθών και αξιολογείται προγνωστική αξία τους στις ομάδες BL και LUAD. Βρήκαμε ότι η προβλεπτική ικανότητα της βαθμολογίας CCP εξαρτάται από το μέγεθος της υπογραφής και όχι απαραίτητα τη σύνθεση γονιδίου, και ότι 10-15 γονιδίων επαρκούν για να διατηρήσουν την προγνωστική δύναμη της πλήρους υπογραφής (Εικόνες S3, S4) (βλ Υποστήριξη Αποτελέσματα και Συζήτηση στο Αρχείο S1 για λεπτομέρειες). Για να επιβεβαιώσετε ανεξάρτητα αυτό το εύρημα και να αξιολογήσει μικρότερα εκλεπτυσμένη υπογραφές αναλύσαμε 4 «ισχυρή» υπογραφές (CCP-4, -7, -10 και -12) (Πίνακας S12 στο αρχείο S8), τα οποία περιλαμβάνουν τα γονίδια πρόβλεψης της έκβασης σε πολλαπλές ομάδες ( δείτε Βοηθητικές ύλες και Μέθοδοι στην S1 αρχείου για λεπτομέρειες).

Το ΚΚΚ-4, -7, -10 και -12 υπογραφές δόθηκαν στην Myriad Genetics (Salt Lake City, UT) για «τύφλωσε» αξιολόγηση , δηλαδή, χωρίς ένδειξη της υπόθεσης μας όσον αφορά τη σχέση μεταξύ του μεγέθους υπογραφή και προγνωστική αξία. Η προβλεπτική ικανότητα των βαθμολογιών υπογραφής για βιοχημικής υποτροπής στον καρκίνο του προστάτη αξιολογήθηκε σε 353 ασθενείς που λαμβάνουν ριζική προστατεκτομή [17], με την έκφραση του γονιδίου μετράται με ποσοτική RT-PCR (βλέπε Βοηθητικές Ύλες και Μέθοδοι στην S1 File). Όλα τα αποτελέσματα ήταν προγνωστικά (P & lt? 0,05) σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση η οποία περιλαμβάνεται CAPRA-S [20], ένα μέτρο της κλινικής κίνδυνος που αντιπροσωπεύουν για την προεγχειρητική PSA, παθολογική σκορ Gleason, χειρουργικά όρια, εκτός κάψας επέκταση, σπερματοδόχο κύστη εισβολή και των λεμφαδένων εισβολή. Σε γενικές γραμμές, οι αναλογίες κινδύνου αυξηθεί και ρ-τιμές μειώθηκαν με αυξανόμενο αριθμό γονιδίων (Πίνακας 3). Οι εκλεπτυσμένη βαθμολογίες υπογραφή στη συνέχεια αναλύθηκαν σε μια πολυπαραγοντική δοκιμές ανάλυση αν η πλήρης υπογραφή προστιθέμενη προγνωστική αξία σε ένα μοντέλο που περιελάμβανε επίσης CAPRA-S. Η πλήρης υπογραφή προστιθέμενη σημαντική προγνωστική αξία (P & lt? 0,05) με το ΚΚΚ-4, CCP-7, και CCP-10 μοντέλα, αλλά όχι στο μοντέλο CCP-12, που ορίζει αυτή η υπογραφή (BIRC5, BUB1B, CDC20, CDCA8, CENPF , FOXM1, KIF11, NUSAP1, PTTG1, ΤΚ1, TOP2A) ως επαρκείς.

η

Τέλος, θα αξιολογηθεί από το ΚΚΚ-12 υπογραφή σε μια επιπλέον ομάδα που αποτελείται από 88 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα των μικτών υποτύπων. προφίλ γονιδιακής έκφρασης για αυτούς τους ασθενείς ελήφθησαν μέσω της αλληλουχίας RNA (RNASeq) και να κατεβάσει από τον καρκίνο Genome Atlas (TCGA) (https://cancergenome.nih.gov). βαθμολογία ΚΚΚ υπολογίστηκε όπως και πριν (το μέσο όρο της σειράς κανονικοποιημένη έκφραση των 12 γονιδίων ΚΚΚ) χρησιμοποιώντας τις κανονικοποιημένες μετρήσεις RNA (RNAseq από την προσδοκία Μεγιστοποίηση, [21]), που διατίθεται από TCGA. Σύκο. 5 δείχνει ότι ΚΚΚ-12 προβλέπει σημαντικά OS σε αυτούς τους ασθενείς (HR = 1,95, P = 0,023), επιβεβαιώνοντας την προβλεπτική ικανότητα του ΚΚΚ-12 σε μια εξωτερική ομάδα και δείχνει ότι η βαθμολογία του ΚΚΚ είναι ισχυρή για όλες τις τεχνολογίες πολλαπλών γονιδίων έκφρασης προφίλ (μικροσυστοιχιών και RNAseq).

προγνωστική αξία της μια εκλεπτυσμένη 12-γονιδίου πολλαπλασιασμό του κυτταρικού κύκλου (ΚΚΚ-12) σκορ σε ασθενείς αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα με προφίλ γονιδιακής έκφρασης από RNASeq εμφανίζεται. Kaplan-Meier (KM) καμπύλες για τη συνολική επιβίωση (OS) δημιουργήθηκαν για τους ασθενείς (Ν = 88) με CCP-12 βαθμολογίες στο κατώτερο (πράσινο), μεσαία (μπλε), και το ανώτερο (κόκκινο) 33% και το βαθμό καταγραφής P-αξία της συνεχούς ΚΚΚ-12 βαθμολογία έχει αναφερθεί. Συντομογραφίες:. HR, αναλογία κινδύνου, που αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 1 μονάδα στο ΚΚΚ-12 βαθμολογία

Η

Συζήτηση

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση του γονιδίου σύνολο εμπλουτισμό των προφίλ γονιδιακής έκφρασης σε ασθενείς με τέσσερις καρκίνοι σχετίζονται με το κάπνισμα και προσδιορίζονται του κυτταρικού κύκλου, όπως η λειτουργική διαδικασία που συνδέεται πιο συστηματικά με την έκβαση των ασθενών με όγκους με μη-πλακώδες ιστολογίες. ανώμαλο κυτταρικό πολλαπλασιασμό είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου [22] και η αυξημένη έκφραση των γονιδίων του κυτταρικού κύκλου βρίσκεται σε πολλαπλούς τύπους όγκου [23], συμπεριλαμβανομένων εκείνων που δεν αιτιολογικά σχετίζεται με το κάπνισμα όπως του μαστού [19] και του καρκίνου του προστάτη [16], [17 ]. Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι καπνιστές με καρκίνο του προστάτη έχουν αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θνησιμότητας [24]. Παραδόξως, τον κυτταρικό κύκλο που σχετίζεται γονίδια δεν ήταν προγνωστικά σε όγκους σχετίζονται με τον καπνό με πλακώδους ιστολογία. Ωστόσο, οφείλουμε να παρατηρήσουμε αυτές οι ομάδες είχαν σχετικά λίγες ασθενείς (& lt? 85), η οποία μπορεί να αποκλείει την ταυτοποίηση των λειτουργικών διαδικασιών που σχετίζονται με το αποτέλεσμα σε αυτούς τους τύπους όγκων

Τα στοιχεία μας παρέχει σημαντικές πληροφορίες πέρα ​​από τον εντοπισμό ενός συγκεκριμένου προγνωστικών υπογραφή (CCP-12). Κατ ‘αρχάς, αυτό δείχνει ότι το BL και LUAD καρκίνους, προγνωστικούς βιοδείκτες δεν θα επικυρώσει σε πολλές ομάδες εκτός αν είναι (άμεσα ή έμμεσα) που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο (Σχήμα 4). Δεύτερον, το εύρημα μας ότι οι υπογραφές έκφραση του γονιδίου θα μπορούσε να προβλέψει την επιβίωση σε πολλές ομάδες του καρκίνου της ουροδόχου κύστης ήταν απροσδόκητη, επειδή μια πρόσφατη μελέτη επικύρωσης διαπίστωσε ότι πολλαπλές υπογραφές [25], [26] που προέρχεται από σύνολα δεδομένων που εξετάζονται εδώ (Blaveri, MSKCC) είχε κακή προβλεπτική ικανότητα [18 ]. Τρίτον, τα δεδομένα μας αποδεικνύει για πρώτη φορά ότι υπάρχουν υπογραφές έκφραση ισχυρή γονίδιο επιβίωση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, αλλά μόνο όταν ορίζεται με βάση λειτουργικές ενότητες γονίδιο. Εάν χρησιμοποιηθεί για άλλους τύπους όγκων, η έννοια αυτή μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ισχυρών υπογραφών που είναι πιο πιθανό να φθάσει κλινική πρακτική.

Το έργο μας αντιμετωπίζει, επίσης, ένα σημαντικό αλλά σπάνια αντιμετωπιστεί το ζήτημα της ανάπτυξης βιοδείκτη, ο αντίκτυπος της υπογραφής μέγεθος σε προβλεπτική ικανότητα. αποτελεσματικότητα κόστους και τη δυνατότητα εκτίμησης πολλαπλά γονίδια σε μια μικρή ποσότητα βιοψία ιστού ζυγίζουν έναντι της ανάγκης για αρκετά μεγάλο υπογραφές που ξεπεραστούν τεχνικά μεταβλητότητα από τη δοκιμασία και τη βιολογική μεταβλητότητα από ετερογένεια δείγμα όγκου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν την προγνωστική απόδοση των γονιδίων του κυτταρικού κύκλου οροπέδια σε 10-15. Σε αντίθεση, Haibe-Kains

et. al

. Διαπιστώθηκε ότι στον καρκίνο του μαστού η προγνωστική αξία της έκφρασης AURKA ήταν συγκρίσιμη με μοντέλα πολλαπλών γονιδίων. AURKA είναι ένα από τα γονίδια του κυτταρικού κύκλου που εξετάστηκαν, αλλά δεν ήταν τόσο ισχυρή όσο σκορ ΚΚΚ, είναι προγνωστική (P & lt? 0,05) μόνο σε 5/13 BL και LUAD ομάδες (Σχήμα S5). Σε γενικές γραμμές, πλεονασμός που λαμβάνονται από πολλαπλά γονίδια μπορούν να ξεπεράσουν τη μεταβλητή ποιότητα του RNA που προέρχεται από σταθερό ιστό, η οποία μπορεί να προκαλέσει μεμονωμένες αναλύσεις γονίδιο να αποτύχει, εξασφαλίζοντας έτσι ισχυρή αναλυτικών αποτελεσμάτων. Ενώ βρήκαμε ότι ΚΚΚ-12 προβλεπόμενη έκβαση σε μια ανεξάρτητη ομάδα πρόσθετα μέτρα, όπως καθορισμό των κατωτάτων ορίων που θα διαχωρίζει τους ασθενείς σε ομάδες υψηλού και χαμηλού ρίσκου και τις προοπτικές αξιολόγησης σε ανεξάρτητες ομάδες με προκαθορισμένες παραμέτρους που απαιτούνται πριν από αυτό το πάνελ είναι έτοιμη για κλινική χρήση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Βοηθητικές Ύλες, Αποτελέσματα και Συζήτηση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s001

(DOCX)

αρχείου S2.

Περίληψη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (Πίνακας S1), αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (Πίνακας S2), καρκίνωμα πνεύμονα πλακωδών κυττάρων (Πίνακας S3), και το κεφάλι και το λαιμό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (Πίνακας S4) ομάδες ασθενών

doi:. 10.1371 /περιοδικό .pone.0085249.s002

(PDF)

αρχείου S3.

Sweave έγγραφο που περιέχει το δείγμα

R

κώδικα και εξόδου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s003

(PDF)

αρχείου S4.

πολυπαραγοντικές αναλύσεις της εξέλιξης του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (Πίνακας S6), η επιβίωση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (Πίνακας S7), και την επιβίωση σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (Πίνακας S8)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s004

(PDF)

αρχείου S5.

Σύγκριση των προγνωστικών δύναμη της βαθμολογίας του ΚΚΚ και τις βέλτιστες διαθέσιμες κλινικές μεταβλητές στην ουροδόχο κύστη (Πίνακας S9) και το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (Πίνακας S10)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s005

(PDF)

S6 αρχείου.

Προγνωστικοί ενότητες που σχετίζονται με το αποτέλεσμα σε καρκίνους σχετίζονται με το κάπνισμα (Πίνακας S5) (Excel αρχείο XLSX). Σε κάθε ομάδα, υπερεκπροσωπούνται Γονιδιακή Οντολογία (GO) τους όρους και τις πορείες KEGG εντοπίστηκαν από τους καταλόγους των γονιδίων σημαντικά πρόβλεψης της έκβασης της νόσου (εξέλιξη σε BL ασθενείς και την επιβίωση σε BL, LUAD, LUSC, και οι ασθενείς HNSCC, P & lt? 0,01) με τη χρήση η DAVID γονίδιο σχολιασμό ανάλυση εμπλουτισμό εργαλειοθήκη. Σταθερά προγνωστική μονάδες εντοπίστηκαν από την κατάταξη σε όλες τις μονάδες για πρώτη φορά από τον αριθμό των κλάσεων, με σημαντικά αποτελέσματα (FDR & lt? 20%) και, στη συνέχεια, με μέση τιμή p. Δεν υπήρχαν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται προγνωστικό μονάδων σε ομάδες ασθενών HNSCC στο FDR & lt? 20%

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s006

(XLS)

αρχείου S7.

Προγνωστικοί εξέλιξη της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα επιβίωση αδενοκαρκίνωμα υπογραφές γονίδιο που χρησιμοποιείται στην ανάλυση προσαρμογής (Πίνακας S11) (Excel αρχείο XLSX)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s007

(XLS)

S8 αρχείο.

γονίδια CCP σε πέντε εκλεπτυσμένη υπογραφές (Πίνακας S12). Οι υπογραφές συμβολίζεται με τον αριθμό των γονιδίων ΚΚΚ

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085249.s008

(DOCX)

αρχείου S9.

Προγνωστικοί ενότητες που σχετίζονται με την εξέλιξη της ουροδόχου κύστης και των υπογραφών αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα επιβίωση (Πίνακας S13) (Excel αρχείο XLSX). Υπερεκπροσωπούνται Γονιδιακή Οντολογία (GO) τους όρους και τις πορείες KEGG προσδιορίστηκαν για κάθε υπογραφή χρησιμοποιώντας το DAVID γονίδιο σχολιασμό εργαλείων ανάλυσης εμπλουτισμού. Οι ενότητες που κατέλαβε την πρώτη θέση από τον αριθμό των υπογραφών με σημαντικά αποτελέσματα (FDR & lt? 20%) και, στη συνέχεια, με μέση τιμή p

doi: 10.1371 /journal.pone.0085249.s009

(XLSX)

σχήμα. S1.

Προγνωστικοί ενότητες που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Σε κάθε ομάδα, υπερεκπροσωπούνται Γονιδιακή Οντολογία (GO) τους όρους και τις πορείες KEGG εντοπίστηκαν από τους καταλόγους των γονιδίων σημαντικά πρόβλεψης της εξέλιξης (P & lt? 0,01) με τη χρήση του DAVID γονίδιο σχολιασμό εργαλείων ανάλυσης εμπλουτισμού. Σταθερά προγνωστική μονάδες εντοπίστηκαν από την κατάταξη σε όλες τις μονάδες για πρώτη φορά από τον αριθμό των κλάσεων, με σημαντικά αποτελέσματα (FDR & lt? 20%) και, στη συνέχεια, με μέση τιμή p. Κάθε subfigure περιλαμβάνει δέκα ενότητες: τα πιο σταθερά προγνωστικών ενότητες και το «top hit» για κάθε ομάδα, που σημειώνονται με αστερίσκο (*), η οποία ορίζεται ως η μονάδα με το χαμηλότερο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) στην εν λόγω ομάδα που έχει ένα FDR & lt? 20% σε πολλαπλές ομάδες. Α, υπερεκπροσωπούνται όρους GO συνδέονται με την εξέλιξη σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης. . Β, υπερεκπροσωπούνται μονοπάτια KEGG που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης

doi: 10.1371 /journal.pone.0085249.s010

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

προγνωστική αξία της βαθμολογίας του ΚΚΚ στην πλακώδη καρκίνους του πνεύμονα και το κεφάλι και το λαιμό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. Α, προγνωστική αξία της βαθμολογίας του ΚΚΚ στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (SCLC). Kaplan-Meier (KM) καμπύλες δημιουργήθηκαν για τη συνολική επιβίωση (OS) στην Bild (Ν = 53) και Takeuchi (Ν = 35) ομάδες και για την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS) στον Υιό (Ν = 76) ομάδα.