Αφηρημένο

Στόχος

Για να αξιολογηθεί ο αντίκτυπος των 2 μονά πολυμορφισμούς νουκλεοτιδίων Janus κινάση (SNPs) σε γαστρικό κίνδυνο καρκίνου.

Μέθοδοι

σε αυτήν, μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση, οι γονότυποι εντοπίστηκαν από τα πρωτόκολλα πολυμορφισμού μήκους θραύσματος αντίδραση περιορισμού της αλυσίδας πολυμεράσης σε 661 άτομα (359 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και 302 σύμπτωση ηλικίας και φύλου χωρίς καρκίνο έλεγχοι).

Αποτελέσματα

Τόσο η συχνότητα του αλληλόμορφου στο rs2230724 και G αλληλόμορφο στο rs1887427 ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου (

P =

0.013 και 0.001, αντίστοιχα). Σε σύγκριση με την κοινή γονότυπο, τα άτομα με την (AG + ΑΑ) γονότυπους του rs2230724 και οι (AG + GG) γονότυπους του rs1887427 είχε ένα 59% και 98% αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου, αντιστοίχως (

P

= 0,010, προσαρμοσμένη OR = 1.59, 95% CI = 01.12 – 02.27?

P

& lt? 0.001, προσαρμογή OR = 1,98, 95% CI = 1,39 – 2,81, αντίστοιχα). Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του στομάχου και των σπάνιων γονότυπους του rs2230724 ήταν πιο βαθιά στις υποομάδες των ηλικιωμένων ατόμων (& gt? 56 χρόνια), άνδρες, μη καπνιστές και αστικών θεμάτων, ενώ η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου και η σπάνια γονότυπους του rs1887427 επέμενε σε υποομάδες των νεότερων ατόμων (≤56 ετών), άνδρες, μη καπνιστές και οι δύο των αγροτικών και αστικών θεμάτων.

Συμπέρασμα

Οι rs2230724 του γονιδίου JAK2 και πολυμορφισμοί rs1887427 που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε έναν πληθυσμό κινεζική Han

Παράθεση:. Yang L, Liu D, Liang S, Guo R, Zhang Ζ, Xu H, et al. (2013) Janus Kinase 2 πολυμορφισμοί συνδέονται με κίνδυνο σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρικού σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 8 (5): e64628. doi: 10.1371 /journal.pone.0064628

Επιμέλεια: Hiromu Suzuki, Σαπόρο Ιατρικό Πανεπιστήμιο, την Ιαπωνία

Ελήφθη: 25 Νοεμβρίου του 2012? Αποδεκτές: 17 Απριλίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 24, 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τις ακόλουθες επιχορηγήσεις: «Ιατρική ZhongDianRenCai Project» της επαρχίας Jiangsu (RC2011059), «333 Έργο,» και «Έξι RenCai Gaofeng.» Χρηματοδότηση έγινε επίσης δεκτός από τον νεαρό Ακαδημαϊκό ηγέτης της επαρχίας Jiangsu στην Yang L. Οι χρηματοδότες είχαν δεν ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η γαστρική ο καρκίνος παραμένει η δεύτερη κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1], [2]. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η γαστρική καρκινογένεση είναι μια σύνθετη, πολυσταδιακή και πολυπαραγοντική διαδικασία που περιλαμβάνει γενετικές και επιγενετικές μεταβολές του πρωτοογκογονιδίων που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη και ογκο-κατασταλτικά γονίδια [3]. Γενετικοί πολυμορφισμοί θεωρήθηκαν ως οι κύριες γενετικά στοιχεία για την ανάπτυξη των διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου. Αν και ο ακριβής μοριακός μηχανισμός παραμένει ασαφής, οι γενετικών πολυμορφισμών πιστεύεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην γαστρική καρκινογένεση [4]. Επιπλέον, προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες μας παρέχονται επίσης τα αποδεικτικά στοιχεία ότι ο κίνδυνος καρκίνου του στομάχου σχετίζεται με γενετικούς πολυμορφισμούς [5], [6], [7], [8].

Η κινάσης Janus 2 (JAK2) είναι ένα μέλος της οικογένειας των κινασών τυροσίνης (ΤΚ) που συμμετέχουν στη σηματοδότηση υποδοχέα κυτοκίνης. Είναι ένα βασικό συστατικό της Janus κινάση (JAK) /μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής (STAT) σηματοδότησης [9]. Έχει αποδειχθεί ότι συμμετέχουν σε πολυσχιδή κρίσιμο βιολογικές αποκρίσεις που σχετίζονται με ποικίλες διαδικασίες κατά την εμβρυογένεση, κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κυτταρική επιβίωση και την καρκινογένεση [9], [10], [11], [12]. Η οδός JAK /STAT φαίνεται να είναι ενεργός σε πολλούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών, καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του πνεύμονα, γαστρικό καρκίνο, καθώς και σε αιματολογικές κακοήθειες [13], [14], [15], [16] [17], [18]. Επιπλέον, μονοπάτι JAK2 /STAT3 συνδέεται στενά με τα επιθηλιακά μεσεγχυματικά μετάβασης (ΕΜΤ) και μετάσταση όγκου στον καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου των ωοθηκών [18], [19]. Zhou

et al.

Επίσης βρεθεί ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης JAK2 ήταν πιθανό να σχετίζεται με το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού-κυτταροτοξίνη σχετιζόμενη πρωτεΐνη Α (CagA) προκάλεσε υψηλή έκφραση της γαστρίνης στο γαστρικό καρκινικά κύτταρα, το οποίο θα μπορούσε να είναι μια κύρια αιτία της καρκινογένεσης του στομάχου [13]. Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι JAK2 ήταν ένα ογκογονίδιο και τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης της JAK2 θα μπορούσε να καταστείλει σημαντικά τον πολλαπλασιασμό των γαστρικών καρκινικών κυττάρων [20].

Το γονίδιο για JAK2 βρίσκεται στην χρωμοσωμική περιοχή 9p24.1. Μέχρι σήμερα, έχουν αρκετές JAK2 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) έχουν ταυτοποιηθεί ότι είχαν σημαντικά σχετίζονται με αληθή πολυκυτταραιμία (PV) και βασική θρομβοκυτταραιμία (ΕΤ), συμπεριλαμβανομένων των rs7046736, rs10815148, rs12342421, rs10758669, rs3808850 και rs10974947 [21]. Πρόσφατα, JAK2 SNP rs10758669 αναφέρθηκε επίσης ότι συνδέεται με increasd ευαισθησία για τη νόσο του Crohn (CD) [22], [23]. Έχει αναφερθεί ότι SNPs στην περιοχή κωδικοποίησης θα μπορούσε να επηρεάσει την έκφραση γονιδίου, ενώ οι παραλλαγές βρίσκονται στην περιοχή προαγωγού ενός γονιδίου επηρεάζει κυρίως την μεταγραφική δραστικότητα και, στη συνέχεια, η έκφραση του γονιδίου [24]. Μεταξύ των SNPs, rs2230724 είναι μια κωδικοποίηση εξονικό SNP rs1887427 και είναι SNP προς τα ανάντη υποστηρικτής του, και η αλλαγή τους θα μπορούσε να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην μεταγραφική δραστηριότητα και την έκφραση του γονιδίου JAK2.

Ωστόσο, ο ρόλος των JAK μεταλλάξεις σε στερεά όγκους αναδύεται, και έχει προταθεί ότι οι μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα μπορεί να είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου [25]. Πρόσφατα, μια μελέτη ανέφερε ότι η μετάλλαξη JAK2 V617F οδήγησε σε συστατική σηματοδότηση μέσω του JAK2 ΤΚ, με αποτέλεσμα την αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και η αντίσταση στην απόπτωση σε αιμοποιητικά κύτταρα [26]. Δεδομένης της σημασίας και του δυναμικού βιολογικό μηχανισμό του rs2230724 και rs1887427, προτείνουμε ότι οι πολυμορφισμοί JAK2 μπορεί να συμβάλει στις διαφορές στην ευαισθησία και τη σοβαρότητα του καρκίνου του στομάχου. Σε αυτό το έργο, μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση διεξήχθη για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών JAK2 και τον κίνδυνο ανάπτυξης ή εξέλιξης του καρκίνου του στομάχου σε έναν πληθυσμό κινεζική Χαν.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην επαρχία Jiangsu στο ανατολικό τμήμα της Κίνας. Πριν διεξήχθη η έρευνα, λήφθηκε ηθική έγκριση του διοικητικού συμβουλίου από την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, και όλα τα θέματα που παρείχαν ενυπόγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση.

Θέματα

Αυτό το νοσοκομείο με βάση νομολογία ελεγχόμενη μελέτη αποτελείται από 359 γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου και 302 του καρκίνου χωρίς ελέγχους. Όλες οι περιπτώσεις ήταν διαδοχικά προσληφθεί στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing μεταξύ 2009 και 2010, και διαγνώστηκαν με καρκίνο του στομάχου με βάση την ιστοπαθολογική αξιολόγηση. Εκείνοι με δευτερεύοντα, επαναλαμβανόμενες όγκους αποκλείστηκαν. Όλοι οι έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία στο Τμήμα Γενικής Χειρουργικής κατά την ίδια περίοδο, χωρίς ιστορικό ή διάγνωση κακοηθειών και γενετικών ασθενειών. Είχαν ταιριάζουν με τις υποθέσεις σχετικά με την ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο. Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνικότητα Χαν και από την επαρχία Jiangsu ή γύρω περιοχές της. Ο όγκος ιστολογική βαθμίδα αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας και ανέβηκε χρησιμοποιώντας το ΤΝΜ σταδιοποίηση του διεθνούς συστήματος /αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) (2002) της Ένωσης κατά του Καρκίνου (UICC). Όλα τα δεδομένα του δείγματος, όπως η ηλικία, το φύλο, το βάρος, την κατοικία, η υπέρταση, ο διαβήτης, το κάπνισμα, τη θέση του όγκου, η ιστολογική ποιότητα, το βάθος της εισβολής όγκου, μετάσταση στους λεμφαδένες και κλινικό στάδιο ελήφθησαν από το ερωτηματολόγιο ή από τις κλινικές και παθολογικές αρχεία. Τα άτομα που στο παρελθόν ή το παρόν καπνιστό ≥10 τσιγάρα την ημέρα για τουλάχιστον 2 χρόνια ορίστηκαν ως καπνιστές.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος με κλασικές τεχνικές. Το πρωτόκολλο για την εκχύλιση γενωμικού ΟΝΑ που περιγράφονται στην προηγούμενη μελέτη μας [8]. Μια δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) θραύσμα -Περιορισμός πολυμορφισμό μήκους (RFLP) χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των πολυμορφισμών του γονιδίου JAK2. Η PCR διεξήχθη σε ένα συνολικό όγκο των μιγμάτων αντίδρασης 20 μL που περιέχει 2 μί 10 χ ρυθμιστικό διάλυμα PCR (ΜΒΙ Fermentas), 1,75 mmol /L MgCl

2, 0,15 mmol /L dNTP, 1 μονάδα Taq πολυμεράσης (ΜΒΙ Fermentas), 150 ng γονιδιωματικού DNA και 0,25 μmol /L κάθε εκκινητή (F-5′-TATTTGAGTTTCCCTGTATC-3 ‘και R-5′-CCTTGCCAAGTTGCTGTA-3′ για rs2230724? F-5’-TGTGGATGGGAAACCTAA-3 ‘και R-5’-AACTTCTACTCCTGCTTGG -3 ‘για rs1887427). Για την ενίσχυση PCR, μετά από μια αρχική μετουσίωση στους 95 ° C για 5 λεπτά, ακολουθούμενη από 35 κύκλους αποδιάταξης στους 95 ° C για 30 s, ανόπτηση στους 50 ° C για rs2230724 (54 ° C για rs1887427) για 30 s και επιμήκυνση κατά 72 ° C για 60 s, με μια τελική επιμήκυνση στους 72 ° C για 5 λεπτά.

για RFLP, Τα 267-bp και 261 bp-PCR προϊόντα πολυμορφισμών JAK2 (rs2230724 και rs1887427) χωνεύτηκαν με τα ένζυμο περιορισμού BstNI και Bsu36I (New England BioLabs), 5 μονάδες για 16 ώρες στους 60 ° C και 37 ° C, αντίστοιχα, ακολουθούμενη από ηλεκτροφόρηση σε γέλη αγαρόζης 3%. Για rs2230724, οι ομοζυγώτες κοινή γονότυπο (GG) παρήγαγε δύο ζώνες στα 183 και 84 bp, ενώ τα σπάνια ομοζυγώτες με γονότυπο (AA) παράγεται μία ζώνη στα 267 bp, και η ετερόζυγη (AG) που παράγονται τρεις ζώνες στα 267, 183 και 84 bp (Σχήμα 1Α). Όσο για rs1887427, οι ομοζυγώτες κοινή γονότυπο (AA) παράγεται μία ζώνη σε 261 bp, ενώ τα σπάνια ομοζυγώτες με γονότυπο (GG) παρήγαγε δύο ζώνες στα 151 και 110 bp και η ετερόζυγη (AG) που παράγονται τρεις ζώνες στα 261, 151 και 110 bp (Σχήμα 1Β). Περίπου το 10% των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία για να κάνει τις επανειλημμένες δοκιμασίες για την επιβεβαίωση, και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες. Οι γονότυποι των rs2230724 και rs1887427 επιβεβαιώθηκαν με άμεση αλληλούχιση (Σχήμα 2). Δύο ερευνητές, τύφλωσε με τα κλινικά δεδομένα, σκόραρε τους γονότυπους ανεξάρτητα

(Α) γονότυποι rs2230724, λωρίδες 1-3 και 8 AG ετερόζυγο (267, 183 και 84 bp).? λωρίδα 4 ομοζυγώτες ΑΑ (267 bp)? λωρίδες 5-7 GG ομοζυγώτες (183 και 84 bp). (Β) γονότυποι rs1887427, λωρίδες 14 και 16 ομοζυγώτες GG (151 και 110 bp)? λωρίδες 9-11 και 15 ομοζυγώτες ΑΑ (261 bp)? λωρίδες 12 και 13 AG ετερόζυγο (261, 151 και 110 bp).

Η

Οι πολυμορφισμοί ανιχνεύονται από RFLP και επιβεβαιώθηκε με άμεση αλληλούχιση PCR. Η ενιαία βάση κατευθύνεται με ένα μαύρο βέλος ήταν η θέση SNP. (Α), (Β) και (Γ) Εκπρόσωποι GG, AG, ΑΑ γονότυπους του rs2230724 με άμεσο καθορισμό αλληλουχίας του DNA, αντίστοιχα. (Δ), (Ε) και (ΣΤ) Οι εκπρόσωποι των ΑΑ, AG, GG γονότυπους του rs1887427 με άμεση αλληλούχιση του DNA, αντίστοιχα.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) και βασίστηκαν σε δύο-ουρά πιθανότητα. Οι διαφορές θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές σε

P

& lt? 0,05. Ποσοτικές μεταβλητές που αναχωρούν από την κανονική κατανομή συνοψίστηκαν ως διάμεση και αναλύονται με Mann-Whitney τεστ rank sum. δοκιμή χ2 του Pearson χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η διαφορά στην κατανομή των κατηγορικές μεταβλητές. Η ισορροπία Hardy-Weinberg με τους γονότυπους JAK2 αξιολογήθηκε με δοκιμή χ2 καλοσύνη-of-fit. αναλογία Αποδόσεις (OR) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και του κινδύνου καρκίνου του στομάχου. Το ακατέργαστο Ή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της προσέγγισης Γουλφ και η προσαρμοσμένη OR υπολογίστηκε με τη μέθοδο άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η κατοικία, η υπέρταση και ο διαβήτης.

Αποτελέσματα

Δημογραφικά στοιχεία

Ένα σύνολο 661 υποκειμένων (359 περιπτώσεις και 302 μάρτυρες) αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη φαίνονται στον Πίνακα 1. Η ηλικία και το φύλο ήταν καλά συμφωνημένα στις ομάδες περίπτωση και ελέγχου. Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο βάρος, την κατάσταση, την κατοικία, την ιστορία της υπέρτασης το κάπνισμα, ο διαβήτης και μεταξύ της ομάδας υπόθεση και ελέγχου.

Η

Διανομή JAK2 γονότυπου στις υποθέσεις και ελέγχου και εκτιμήσεις κινδύνου

για τους πολυμορφισμούς του JAK2 (rs2230724 και rs1887427), οι κίνδυνοι που φέρουν τα σπάνια γονότυπους συγκρίθηκαν μεταξύ των γαστρικών υπόθεσης και τον έλεγχο του καρκίνου ομάδες, όπως φαίνεται στον πίνακα 2. δεν υπήρχε καμία ένδειξη για την αναχώρηση από την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) στις περιπτώσεις ή τους ελέγχους (

P

& gt? 0,05 για όλους).

Η

για τα δεδομένα μας, υπήρχαν σημαντικές διαφορές του αλληλόμορφου και γονότυπο συχνότητα μεταξύ των ασθενών με γαστρικό καρκίνο και τον καρκίνο -δωρεάν ελέγχους. Ως προς το rs2230724, ο Α συχνότητα αλληλόμορφου ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα περίπτωση (52,1%?

P

= 0.013, OR = 1.32, 95% CI = 1,06 – 1,64) από ότι στην ομάδα ελέγχου (45,2% ). Με τον GG γονότυπο ως σημείο αναφοράς, οι γενότυποι (AG + AA) έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (

P

= 0,010, προσαρμογή OR = 1.59, 95% CI = 01.12 έως 02.27) μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, την κατοικία, υπέρταση και διαβήτης. Επιπλέον, οι ετεροζυγώτες AG είχαν 52% αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (

P

= 0.030, προσαρμογή OR = 1.52, 95% CI = 01.04 – 02.21), και οι ομοζυγώτες ΑΑ είχαν 79% αυξημένο κίνδυνο (

P

= 0,011, προσαρμογή OR = 1,79, 95% CI = 1,14 – 2,81).

Λαμβάνοντας υπόψη τις rs1887427 JAK2 πολυμορφισμό, τα άτομα με G αλληλόμορφο είχαν 68% αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (

P

= 0,001, προσαρμογή OR = 1,68, 95% CI = 1.24 – 2.26). Επιπλέον, σε σύγκριση με το γονότυπο ΑΑ, μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση υπήρχε μεταξύ γονοτύπων και των ασθενών με καρκίνο του στομάχου προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, την κατοικία, η υπέρταση και ο διαβήτης ((AG και GG)

P

& lt? 0.001 , προσαρμοσμένη OR = 1,98, 95% CI = 1,39 – 2,81). Επιπλέον, τα άτομα με τα ετεροζυγώτες AG ήταν επίσης αυξημένη σε ασθενείς σε σύγκριση με τις γαστρικό καρκίνο χωρίς ελέγχους (

P

& lt? 0.001, προσαρμογή OR = 2,01, 95% CI = 1,39 – 2,90).

Διαστρωματική Ανάλυση πολυμορφισμού και γαστρικός καρκίνος του κινδύνου

Όπως φαίνεται στον πίνακα 3, τα αποτελέσματα των αναλύσεων στρωματοποιημένη από τη μέση ηλικία των ελέγχων (56 ετών), το φύλο, την κατάσταση και την κατοικία του καπνίσματος με τους γονότυπους παραλλαγή JAK2 διεξήχθησαν. Λαμβάνοντας υπόψη τις rs2230724 πολυμορφισμό JAK2, ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του στομάχου που συνδέονται με τις σπάνιες γονότυπους ήταν σημαντική σε άτομα ηλικίας & gt? 56 χρόνια (

P

= 0,002, προσαρμογή OR = 2.25, 95% CI = 1,36 – 3,71) , αλλά όχι σε άτομα ηλικίας ≤56 ετών. Επιπλέον, οι σπάνιες γονότυπους συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο 59% του γαστρικού καρκίνου σε άνδρες ασθενείς (

P =

0.036, προσαρμογή OR = 1.59, 95% CI = 1,03 – 2,45), ενώ η ένωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική στα θηλυκά άτομα. Διαστρωμάτωση με βάση την κατάσταση καπνίσματος αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου για τους μη καπνιστές (

P

= 0,004, προσαρμογή OR = 1.81, 95% CI = 1,21 – 2,72), αλλά όχι σε καπνιστές. Στις αστικές θέματα, τα σπάνια γονότυπους συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο 143% του γαστρικού καρκίνου (

P = 0,001

, προσαρμογή OR = 2.43, 95% CI = 1,42 – 4,17), ενώ η ένωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική στην αγροτική θέματα

Η

Η JAK2 rs1887427 πολυμορφισμός έδειξε ότι ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο που συνδέεται με τις σπάνιες γονότυπους βρέθηκε για τα νεότερα άτομα (ηλικίας ≤56 ετών?.

P

& lt? 0.001, προσαρμογή OR = 2.43, 95% CI = 1,51 – 3,91), αλλά όχι σε ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας & gt? 56 χρόνια). Στους άνδρες, οι σπάνιες γονότυπους συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο 118% του γαστρικού καρκίνου (

P = 0,001

, προσαρμογή OR = 2,18, 95% CI = 1,40 – 3,39), ενώ η ένωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε θηλυκά άτομα. Διαστρωμάτωση με βάση την κατάσταση καπνίσματος αποκάλυψε μια σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου για τους μη καπνιστές (

P

& lt? 0.001, προσαρμογή OR = 2.37, 95% CI = 1,59 – 3,55), αλλά όχι σε καπνιστές. What` Επιπλέον, οι σπάνιες γονότυποι σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, τόσο σε αστικές και αγροτικές θέματα (

P

& lt? 0.001, προσαρμογή OR = 2.68, 95% CI = 1,55 – 4,64 και

P = 0,041

, προσαρμογή OR = 1.64, 95% CI = 1,02 – 2,62, αντίστοιχα).

Εμείς ανέλυσε επίσης τις ενώσεις μεταξύ των JAK2 σπάνια γονότυπους και κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο του στομάχου σε μας μελέτης (Πίνακας 4). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε και με τα κλινικοπαθολογική μεταβλητές.

Η

Συζήτηση

JAK2 κινάση είναι ένα μέλος της οικογένειας των ΤΚ που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση πολλών διακριτών οδών ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Είναι γνωστό ότι η JAK2 είναι ένα βασικό συστατικό της Janus κινάση (JAK) /μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής (STAT) σηματοδότησης [9]. JAKs μπορεί να τονώσει τη δραστηριότητα της κινάσης ΡΙ3Κ (φωσφατιδυλινοσιτόλη-3-κινάση) της οδού ΡΙ3Κ /Akt /mTOR που αναστέλλει την απόπτωση και διεγείρει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό [19], [26]. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της δυσλειτουργίας του JAK2 και μιας ποικιλίας ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [9], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [ ,,,0],27]. Είναι σημαντικό, Pham

et al

. [28] έδειξε ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού JAK /STAT συμμετείχε στην ογκογένεση του καρκίνου του στομάχου. Ding

et al

. [20] ανέφεραν επίσης ότι τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης της JAK2 θα μπορούσε να καταστείλει σημαντικά τον πολλαπλασιασμό των γαστρικών καρκινικών κυττάρων. Ως εκ τούτου, JAK2 μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για τη συντονισμένη πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την ογκογένεση του καρκίνου του στομάχου.

Στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση μας, ανιχνεύεται η επίδραση της rs2230724 JAK2 και πολυμορφισμών του γονιδίου rs1887427 για τον καρκίνο του στομάχου. Σε σύγκριση με την κοινή γονότυπο, τα άτομα με την (AG + ΑΑ) γονότυπους του rs2230724 και ο (AG + GG) γονότυπους του rs1887427 είχε ένα 59% και 98% αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου, αντίστοιχα. Περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του στομάχου και των σπάνιων γονότυπους του rs2230724 ήταν πιο βαθιά στις υποομάδες των ηλικιωμένων ατόμων (& gt? 56 χρόνια), άνδρες, μη καπνιστές και αστικών θεμάτων, ενώ η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου και η σπάνια γονότυπους του rs1887427 επέμενε σε υποομάδες των νεότερων ατόμων (≤56 ετών), άνδρες, μη καπνιστές και οι δύο των αγροτικών και αστικών θεμάτων. Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, για πρώτη φορά, διαπιστώθηκε ότι οι λειτουργικές πολυμορφισμοί JAK2 ανατίθενται αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε έναν πληθυσμό κινεζική Χαν.

Πρόσφατα, μεγάλες προόδους έγιναν στην κατανόηση της παθογένεσης των πολυμορφισμών του JAK2 σε ασθενείς με διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων αιματολογικές κακοήθειες και η νόσος του Crohn [21], [22], [23], [29]. Για παράδειγμα, rs2230724, μια νέα SNP του JAK2, συνδέθηκε με την ευαισθησία της οξείας λευχαιμίας και των υποτύπων του. Το A αλληλόμορφο του rs2230724 θεωρήθηκε ότι είναι ένα σημαντικό γενετικό προσδιοριστή για την οξεία λευχαιμία και οξεία μυελογενή λευχαιμία [29]. Επιπλέον, Lee

et al.

[30] βρήκαν ότι JAK2 SNP rs1887427 έπαιξαν σημαντικούς ρόλους στην πρόγνωση και 13-cis-ρετινοϊκού οξέος (13-CRA) απόκριση σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Ασθενείς με όλες τις 3 άγρια ​​γονότυπους (rs1887427 JAK2 και δύο άλλους πολυμορφισμούς γονιδίου) είχαν μείωση 76% στη δεύτερη πρωτογενούς όγκου (SPT) /υποτροπή ακόλουθες 13-CRA χημειοπροφύλαξη [30]. Παρ ‘όλα αυτά, στη γνώση μας, δεν υπάρχει ακόμη καμία έκθεση σχετικά με τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών JAK2 και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου. Με βάση αυτές τις προηγούμενες παρατηρήσεις, αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση διεξήχθη για να αξιολογηθεί ο ρόλος των JAK2 SNPs σε καρκίνο του στομάχου. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τόσο η συχνότητα ενός αλληλίου σε rs2230724 και G αλληλόμορφο σε rs1887427 ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Η επικράτηση μιας αλληλόμορφο του rs2230724 ήταν 45,2% στην ομάδα ελέγχου, η οποία ήταν παρόμοια με μια άλλη μελέτη σε ένα κινεζικό πληθυσμό (44,0%) [29]. Ενώ η συχνότητα του αλληλομόρφου G του rs1887427 ήταν 12,9% στην ομάδα ελέγχου μας, η οποία ήταν στο εύρος αυτών που σε προηγούμενες εκθέσεις, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων NCBI (11,9% και 27,0% περίπου της Ασίας). Είναι πιθανόν ότι ο σχεδιασμός της μελέτης, οι διαφορές ως προς το μέγεθος του δείγματος, την επιλογή των ατόμων και εθνοτικής καταγωγής μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την inconsistence παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη και τους άλλους.

Σε αναλύσεις υποομάδων, βρήκαμε ότι οι πολυμορφισμοί JAK2 συνδέθηκαν με αυξημένο τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου στους άνδρες και μη καπνιστές. Σε γενικές γραμμές, γαστρικό καρκίνο είναι πιο συχνή μεταξύ των ανδρών και των καπνιστών. Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι noncardia καρκίνος ήταν πιο συχνή στους άνδρες από τις γυναίκες με αναλογία περίπου 2:01 και καρκίνο του στομάχου καρδιακή είχαν υψηλότερη αναλογία ανδρών προς γυναίκες, μέχρι σχεδόν 4.1:1 σε ένα κινεζικό πληθυσμό [31 ]. Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι πολυμορφισμοί JAK2 μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο σε άνδρες με καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, η επίδραση αυτών των πολυμορφισμών του γονιδίου σε καρκίνο του στομάχου ήταν περισσότερο κρίσιμη σε μη καπνιστές σε αυτή τη μελέτη. Ο καπνός του τσιγάρου έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου του γαστρικού καρκίνου [32]. Η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου θα μπορούσαν να καλυφθούν από τη συντριπτική συσσωρευμένη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες καπνού στους καπνιστές, έτσι ώστε η ένωση είναι περισσότερο εμφανής σε μη καπνιστές [7]. απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να εντοπίσει αν η δραστηριότητα JAK2 και ενδεχόμενη σχετική κυτοκίνες της είναι πιο επιρρεπείς σε άνδρες και μη καπνιστή με καρκίνο του στομάχου.

Καθώς η ηλικία και η κατοικία είναι πιθανοί παράγοντες σύγχυσης ως προς την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου, έχουμε προσαρμοστεί η μεταβλητή της ηλικίας και διαμονής στην υποομάδα αναλύσεις. Ωστόσο, ο σύλλογος στην υποομάδα της ηλικίας και διαμονής με γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου είναι ασυνεπής. Στρωματοποιημένη αποτελέσματα έδειξαν ότι ο κίνδυνος που συνδέεται με τις σπάνιες γονότυπους του rs2230724 ήταν πιο βαθιά στις υποομάδες των ηλικιωμένων ατόμων (& gt? 56 χρόνια) και των αστικών θεμάτων? ότι ο κίνδυνος που συνδέεται με τις σπάνιες γονότυπους του rs1887427 επέμενε σε υποομάδες των νεότερων ατόμων (≤56 ετών) και δύο υποομάδες των αγροτικών και αστικών θεμάτων. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος που απαιτείται για την επαλήθευση της σύνδεσης μεταξύ των πολυμορφισμών και γαστρικό εξέλιξη του καρκίνου.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρή, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αδύναμη στατιστική σημαντικότητα. Σε αυτή τη μελέτη, αν και ο επιπολασμός της AG γονότυπο του rs2230724 δεν διέφερε σημαντικά (52,4%

vs.

49,3%, αντίστοιχα) στην ομάδα των περιπτώσεων και αρνητική ομάδα, ο λόγος της επικράτησης της AG και GG (η αναφορά) ήταν σημαντικά διαφορετικές (2.41 σε περιπτώσεις

vs.

1,64 σε ελέγχους), η οποία αναφέρεται επίσης από το χαμηλό

P

αξίας (

P

= 0,030) για την προσαρμογή OR, γεγονός που υποδηλώνει ένα σημαντικό ρόλο του JAK2 rs2230724 πολυμορφισμό του γονιδίου στον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου. Δεύτερον, το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου, αλλά δεν είχαμε διερευνήσει τη μεταβλητή, επειδή ήταν ανήθικο να κάνει το τεστ Helicobacter pylori για κάθε θέμα, ειδικά για τους ελέγχους. Τρίτον, στην ανάλυση υποομάδας, δεν είχαμε διερευνήσει τη συσχέτιση του κινδύνου με την κατάταξη της Lauren, αλκοολούχα κατάσταση ποτό και ούτω καθεξής. Επειδή όλες οι υποθέσεις που είχαν διαδοχικά προσληφθεί στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing μεταξύ 2009 και 2010 και δεν είχαμε συλλέξει τα κλινικά δεδομένα της κατάταξης της Lauren, αλκοολούχα κατάσταση πόσιμο

et al.

Εκείνη τη στιγμή. Στο μέλλον μελέτη μας, θα εξετάσει σίγουρα τα θέματα που αφορούν. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα μας παρέχονται ενδιαφέρουσες πληροφορίες και πολύτιμες πληροφορίες για μελλοντικές μελέτες σε αυτόν τον τομέα.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας για πρώτη φορά αποδεικνύει ότι οι rs2230724 του γονιδίου JAK2 και πολυμορφισμοί rs1887427 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου στον πληθυσμό κινεζικής Χαν. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος και σε διαφορετικό πληθυσμό που απαιτούνται για την επαλήθευση αρχικές μας παρατηρήσεις.