Αφηρημένο

αντισώματος εξάντλησης των Τ-κυττάρων σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου μετά από μεταμόσχευση νεφρού, αλλά μια σχέση δοσο-εξαρτώμενη δεν έχει τεκμηριωθεί. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να καθορίσει τη σχέση μεταξύ αθροιστικές δόσεις του αντισώματος που καταστρέφουν το Τ-κυττάρων και τον κίνδυνο του καρκίνου μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία Αιμοκάθαρση και Μεταμόσχευση Μητρώο μεταξύ 1997-2012, αξιολογήσαμε τον κίνδυνο καρκίνου του περιστατικού και αθροιστικές δόσεις του αντισώματος εξάντλησης Τ-κυττάρων χρησιμοποιώντας προσαρμοσμένα μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox. Από τους λήπτες μοσχεύματος 503 νεφρού με 2835 άτομα-έτη παρακολούθησης, 276 (55%), 209 (41%) και 18 (4%) ασθενείς έλαβαν Τ-κυττάρων που καταστρέφουν τη στιβάδα του αντισώματος για την επαγωγή, την απόρριψη ή την επαγωγή και την απόρριψη, αντίστοιχα. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου ήταν 1.118 καρκίνοι ανά 100.000 ασθενείς-έτη, με 975, 1093 και 1377 καρκίνοι ανά 100.000 ασθενείς-έτη μεταξύ εκείνων που είχαν λάβει 1-5 δόσεις, 6-10 δόσεις και & gt? 10 δόσεις, αντίστοιχα. Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ αθροιστικές δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τη στιβάδα του αντισώματος και τον κίνδυνο του καρκίνου του περιστατικού (1-5: referent, 6-10: προσαρμοστεί αναλογία κινδύνου (HR) 1,19, 95% CI 0,48 έως 2,95, & gt? 10: HR 1,42, 95% CI 0,50 – 4,02, p = 0,801). Αυτή η έλλειψη του συνεταιρίζεσθαι είναι αντιφατική με την υπόθεσή μας και είναι πιθανόν οφείλεται στα χαμηλά ποσοστά εκδήλωσης με αποτέλεσμα την ανεπαρκή δύναμη να ανιχνεύει τις σημαντικές διαφορές

Παράθεση:. Chen JHC, Wong G, Chapman JR, Lim WH (2015) Σωρευτική Οι δόσεις των Τ-κυττάρων που καταστρέφουν αντισωμάτων και τον κίνδυνο καρκίνου μετά από μεταμόσχευση Νεφρού. PLoS ONE 10 (11): e0139479. doi: 10.1371 /journal.pone.0139479

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, Geisel της Ιατρικής Σχολής του Dartmouth College, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 29 Ιουνίου, 2015? Αποδεκτές: 14, Σεπτεμβρίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 10 Νοεμβρίου του 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Ο πρωταρχικός σύνολο δεδομένων για αυτό το χειρόγραφο δημιουργήθηκε και διατίθενται στους συγγραφείς από την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία Αιμοκάθαρσης και Μεταμόσχευσης (ANZDATA) Μητρώο, Αδελαΐδα, Αυστραλία. Η συμφωνία ANZDATA Δεδομένων Χρήση μεταξύ του Μητρώου ANZDATA και οι συγγραφείς δεν επιτρέπει στους συγγραφείς να δημοσιοποιούν τα δεδομένα. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα μπορούν να ληφθούν χωρίς περιορισμούς από την ANZDATA Μητρώο. Τα ενδιαφερόμενα ερευνητές καλούνται να επικοινωνήσουν με το ANZDATA Μητρώο ανεξάρτητα (διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου [email protected])

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Ανταγωνιστικά συμφέροντα.: οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

μονόκλωνα και πολύκλωνα Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα χρησιμοποιούνται κλινικά ως θεραπεία επαγωγής για την πρόληψη της οξείας απόρριψης ή ως θεραπεία διάσωσης για την αντιμετώπιση ανθεκτική σε στεροειδή οξείας απόρριψης σε μεταμόσχευση νεφρού [1]. Ωστόσο, κύτταρο καταστρέφουν τα αντισώματα Τ είναι δαπανηρή και μπορεί να σχετίζεται με πολλαπλές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων και των καρκίνων [2, 3].

Trial τεκμηρίωση με βάση είχε δείξει αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας κατά τουλάχιστον 2 φορές με Τ-κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα σε σύγκριση με το αντίσωμα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2 (IL-2RAb) ως θεραπεία επαγωγής [1-3]. Πιο πρόσφατα, αρκετές μεγάλες μελέτες μητρώου έχουν δείξει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των κυττάρων Τ καταστρέφουν τα αντισώματα και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ιδιαίτερα μετά τη μεταμόσχευση λεμφοπολλαπλασιαστική νόσο (PTLD) σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού. Διερευνητικές αναλύσεις με τη χρήση της Μελέτης Συνεργατική Μεταμοσχεύσεων (CTS) και την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία Αιμοκάθαρσης και Μεταμόσχευσης (ANZDATA) μητρώου ανέφεραν τη χρήση μονοκλωνικών και πολυκλωνικών Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα ως πρόκληση ή ως θεραπεία για την οξεία απόρριψη συνδέεται με πάνω από ένα 2 και 1.4 φορές σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συμβάντος μετά τη μεταμόσχευση, αντιστοίχως, υποδεικνύοντας εξάντληση των κυττάρων Τ μπορεί να συνεισφέρει στην ανάπτυξη καρκίνου σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού [3, 4].

καθιέρωση βιολογική κλίση μεταξύ της έκθεσης και το αποτέλεσμα είναι ένα σημαντικό κριτήριο για αιτιώδη συνάφεια στην επιδημιολογική έρευνα. Μεγαλύτερη έκθεση μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης του φαινομένου. Μέχρι σήμερα, η συσχέτιση μεταξύ των στρατηγικών δοσολογία και κλινικές επιπλοκές, όπως λοιμώξεις και καρκίνο μετά από μεταμόσχευση νεφρού παραμένει άγνωστη. Στη μελέτη μας, έχουμε ως στόχο να καθορίσει τη σχέση μεταξύ των αθροιστικές δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται για την επαγωγή ή την απόρριψη και τον κίνδυνο του καρκίνου μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Χρησιμοποιώντας το ANZDATA μητρώου, συμπεριλήφθηκαν όλοι οι παραλήπτες πρωτογενή ζωντανά και θανόντα δότη νεφρού μεταμόσχευση στην Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία μεταξύ 1997 και 2012. Αποκλείσαμε τους δικαιούχους που λαμβάνουν πολλαπλές μοσχεύματα οργάνων, οι δικαιούχοι των οποίων η κύρια τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) προκλήθηκε από πολλαπλό μυέλωμα ή καρκίνο των νεφρικών κυττάρων, και εκείνοι με ιστορικό καρκίνου πριν από την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας ή όταν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συντήρησης πριν από την μεταμόσχευση (εκτός από μη-μελανοκυτταρική καρκίνου του δέρματος). Λήπτες που έλαβαν ένα νεφρό από δότες με ιστορικό καρκίνου αποκλείστηκαν.

Τ κυττάρων που καταστρέφουν ομάδες αντισωμάτων

Τ κυττάρων που καταστρέφουν δόσεις αντισώματος κατανεμήθηκαν σε τριτημόρια, για όλους τους δικαιούχους που είχαν λάβει Τ κυττάρων 10 δόσεις? παράγοντες ως θεραπεία επαγωγής ή /και τη θεραπεία για την οξεία rejection- 1-5 δόσεις, 6-10 δόσεις και & gt καταστρέφουν. Λήπτες που είχαν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, αλλά δεν είχε τα αρχεία της συχνότητας των δόσεων αποκλείστηκαν (n = 889). Εμείς περιλαμβάνονται μονόκλωνα και πολύκλωνα Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα στις αναλύσεις μας. η συχνότητα των δόσεων του αντισώματος εξάντλησης Τ κυττάρων συλλέγονται μόνο από το μητρώο, όμως, η αθροιστική έκθεση του αντισώματος εξάντλησης Τ κυττάρων (δηλαδή πραγματική δόση [εκφράζονται ως ολικές mg /δόση ή mg /kg /δόση]) ή το χρονοδιάγραμμα των δόσεων δεν συλλέγονται από το μητρώο

δεδομένα συλλογή

Ηχογραφημένες βάσης δεδομένων περιλαμβάνονται η ηλικία του δότη, ο τύπος (ζωντανό ή νεκρό δότη) και το φύλο.? χαρακτηριστικά των αποδεκτών όπως η ηλικία, το φύλο, αιτία της ESRD (κατηγοριοποιούνται ως διαβητική νεφροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα, κυστική νόσο, αγγειακό /υπερτασική νόσο ή άλλους), προτίμησης μεταμοσχεύσεις, κορυφή του πίνακα αντιδραστικών αντισωμάτων (PRA), χρόνος αναμονής προ-μεταμόσχευση, διαβήτη , στεφανιαία νόσο (CAD) και το ιστορικό καπνίσματος (κατηγοριοποιούνται ως νυν καπνιστές, πρώην καπνιστές ή μη καπνιστές)? και τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με μεταμόσχευση, συμπεριλαμβανομένων αντιγόνου ανθρώπινων λευκοκυττάρων (HLA) -mismatches, ισχαιμική φορά, οι μεταμοσχεύσεις ΑΒΟ-ασύμβατη, τη χρήση άλλων θεραπειών επαγωγή αντισώματος, τον αριθμό των επεισοδίων απόρριψης και της εποχής μοσχεύματος. Μεταμόσχευση εποχή χωρίστηκε σε τέσσερις ομάδες για ανάλυση (δηλαδή 1997-2000, 2001-04, 2005-08, 2009-12).

Διαπίστωση των καρκίνων

Το μητρώο ANZDATA καταγράφει όλες καρκίνους περιστατικό του λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων, εκτός από τα πλακώδη και βασικού κυττάρου καρκίνων του δέρματος. Οι καρκίνοι που αναφέρθηκαν στο μητρώο ANZDATA κωδικοποιημένα για τους τόπους και το είδος των κυττάρων προσαρμόστηκε από την Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων για Ογκολογίας, πρώτη έκδοση. Έχει αποδειχθεί ότι τα αρχεία του καρκίνου εντός του μητρώου ANZDATA είναι στιβαρό και ακριβές, και προηγούμενες αναλύσεις έδειξαν ένα υψηλό ποσοστό αντιστοιχίας κατά τη σύγκριση των αρχείων των διαγνώσεων καρκίνου του περιστατικού σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής με αυτά που αναφέρονται στο Αρχείο Καρκίνου της Νέας Νότιας Ουαλίας [5 ]. Έχουμε συμπεριλάβει όλες οι καρκίνοι, εκτός από μη μελαγχρωματικών καρκίνων του δέρματος, προ-κακοήθη ή in-situ βλάβες στις αναλύσεις μας.

Στατιστικές αναλύσεις

Οι συγκρίσεις των χαρακτηριστικών γραμμής βάσης μεταξύ των δικαιούχων που έχουν λάβει διαφορετικές δόσεις του Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα εξετάστηκαν με chi-square test και ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) για κατηγορηματική και συνεχείς μεταβλητές αντίστοιχα. Για τις αναλύσεις επιβίωσης, την περίοδο παρακολούθησης ορίστηκε από τη στιγμή της μεταμόσχευσης για τη στιγμή της πρώτης διαγνώσεων καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση. Όσοι δεν αναπτύσσουν καρκίνο περικόπηκαν κατά το χρόνο θανάτου ή μοσχεύματος απώλεια. Οι αναλογίες δωρεάν από καρκίνους συμβάν υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως αναλογία κινδύνου (HR) ή ως αναλογία πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI). Συμπαράγοντες που συνδέονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και είχε p-τιμές μικρότερες από 0,2 στα αδιόρθωτη μοντέλα είχαν συμπεριληφθεί στα προσαρμοσμένα μοντέλα. Όλες οι αναλύσεις έγιναν με τη χρήση SPSS V10 στατιστικό πρόγραμμα λογισμικού (SPSS Inc., North Sydney, Αυστραλία) ή του στατιστικού λογισμικού SAS 9.4.

Αποτελέσματα

πληθυσμός Μελέτη

δείχνει

Πίνακας 1 τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης στρωματοποιημένη από τα τεταρτημόρια Τ κυττάρων που καταστρέφουν τη χορήγηση του αντισώματος, με 182 (36,2%) που λαμβάνουν 1-5 δόσεις, 234 (46,5%) που έλαβαν 6-10 δόσεις και 87 (17,3%) που λάμβαναν & gt? 10 δόσεις. Ένα σύνολο από 503 λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων μεταξύ των ετών 1997 και 2012, παρακολουθήθηκαν για ένα μέσο όρο 4,4 χρόνια (ΙΟΚ: 02.02 – 08.08 ετών) με αποτέλεσμα 2.835 άτομα-έτη παρακολούθησης. Ένα σύνολο 30 παραλήπτες (6,0%) ανέπτυξαν καρκίνους. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου ήταν 1.118 καρκίνοι ανά 100.000 ασθενείς-έτη, με 975 καρκίνοι ανά 100.000 ασθενείς-έτη μεταξύ εκείνων που είχαν λάβει 1-5 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, 1.093 ανά 100.000 ασθενείς-έτη για όσους είχαν λάβει 6- 10 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και 1.377 ανά 100.000 ασθενείς-έτη για όσους είχαν λάβει & gt? 10 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα. Παραλήπτες που είχε λάβει μεγαλύτερο αριθμό δόσεων των κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα Τ ήταν νεότεροι. Από εκείνους που είχαν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την απόρριψη, το 30% είχε λάβει μονοκλωνικά αντισώματα κυττάρων που καταστρέφουν Τ και το 70% είχαν λάβει πολύκλωνα αντισώματα κυττάρων που καταστρέφουν Τ (& gt? 95% έλαβε Thymoglobulin). Από εκείνους που είχαν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή, μόνο το 3% είχε λάβει μονοκλωνικά αντισώματα κυττάρων που καταστρέφουν Τ. Οι παραλήπτες που είχαν υποστεί αγγειακό ή σπειραματικής επεισόδια απόρριψης ήταν πιο πιθανό να έχουν λάβει & gt? 5 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, αλλά ο μέσος αριθμός των επεισοδίων απόρριψης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Το ποσοστό των δικαιούχων που είχαν βιώσει την απώλεια του μοσχεύματος ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε όσους έχουν λάβει & gt? 10 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν 1-5 και 6-10 δόσεις (46%, 28% και 31% αντίστοιχα , χ

2 9,03, p = 0,011). Από αυτούς που δεν βιώνουν μόσχευμα απώλεια, συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε λήπτες που είχαν λάβει 1-5 δόσεις, 6-10 δόσεις και & gt? 10 δόσεις ήταν 3,8%, 3,7% και 4,3% αντίστοιχα (χ

2 0,03, p = 0,986). Από αυτούς που είχαν βιώσει την απώλεια του μοσχεύματος, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου σε λήπτες που είχαν λάβει 1-5 δόσεις, 6-10 δόσεις και & gt? 10 δόσεις ήταν 5,9%, 11,0% και 15,0% αντίστοιχα (χ

2 2,06, p = 0,358). Μόνο 4 αποδέκτες ανέπτυξαν καρκίνο περιστατικό μετά την απώλεια του μοσχεύματος. Τα site-specific συχνότητες καρκίνου στρωματοποιημένη από τεταρτημόρια Τ κυττάρων που καταστρέφουν δόσεις αντισώματος παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Χρήση των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή ή /και την απόρριψη

Διακόσια εβδομήντα έξι λήπτες μοσχεύματος νεφρού (54,9%) έλαβαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή, 209 (41,5%) έλαβαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα ως θεραπεία για απόρριψη και 18 (3.6%) έλαβαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα τόσο ως επαγωγής και θεραπεία για απόρριψη . Οι μέσες και οι διάμεσες δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα φαίνονται στον Πίνακα 2 με παραλήπτες που έχουν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή και την απόρριψη δίνεται έως και δύο φορές τον αριθμό των δόσεων των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Τ κυττάρων καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή ή την απόρριψη. Το ποσοστό των δικαιούχων που έλαβαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή και την απόρριψη και είχαν αναπτύξει καρκίνο μετά τη μεταμόσχευση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή ή για την απόρριψη μόνο (22%, 7% και 3% αντίστοιχα , χ

2 12.86, p = 0,002). Τα τοπο-ειδικές συχνότητες καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου παθήσεις του ουροποιητικού συστήματος και καρκίνοι PTLD ανάλογα με τη χρήση του Τ κυττάρου καταστρέφουν τα αντισώματα φαίνονται στον Πίνακα 2.

Η

Σύνδεσης μεταξύ δόση των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και του κινδύνου καρκίνου περιστατικό

το σχήμα 1 δείχνει τη ρυθμισμένη αθροιστική συχνότητα των καρκίνων στρωματοποιημένη κατά τεταρτημόρια Τ κυττάρων που καταστρέφουν τη δόση αντισώματος (τιμή p log-rank 0.810). Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των Τ κυττάρων που καταστρέφουν δόσεις αντισώματος και τον κίνδυνο του καρκίνου του περιστατικού (1-5 δόσεις: referent, 6-10 δόση: προσαρμοσμένο HR 1.19, 95% CI: 0,48, 2,95, & gt? 10 δόσεις: προσαρμοσμένο HR 1.42, 95 % CI: 0,50, 4,02, p-value για τάση 0,801). Σε ένα ξεχωριστό μοντέλο που περιλάμβανε την επαγωγή ή /και την απόρριψη των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τη χρήση αντισωμάτων, δεν υπήρχε συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του περιστατικού (επαγωγή: referent, απόρριψη: προσαρμοσμένο HR 0.65, 95% CI: 0,23, 1,82, επαγωγή και την απόρριψη: Προσαρμογή HR 2.38, 95% CI:.. 0.77, 7.35, p-value για τάση 0,163)

(Log-rank p = 0.810)

Η

Συζήτηση

Δείξαμε ότι λήπτες μοσχεύματος νεφρού που δόθηκε ένας μεγαλύτερος αριθμός κυττάρων Τ δόσεις ανάλωσης αντίσωμα, ιδιαίτερα εκείνοι που ήταν δεδομένο κύτταρο εκκενωτικά αντισώματα Τ για την επαγωγή και την απόρριψη, είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση. Ωστόσο, ήμασταν σε θέση να δείξει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των αυξανόμενων δόσεων Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και τον κίνδυνο του καρκίνου του περιστατικού μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Η παρατηρούμενη έλλειψη δοσοεξαρτώμενη απόκριση μπορεί να αντανακλά ένα μικρό αριθμό των δικαιούχων που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας και τα χαμηλά ποσοστά εκδήλωσης καρκίνου σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού.

Λόγω της σημασίας των Τ κυττάρων στην έναρξη της οξείας απόρριψης, επαγωγής και παράγοντες ανοσοκατασταλτική συντήρηση στόχευσης ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και η λειτουργία εξακολουθεί να παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της ανοσοκατασταλτικά σχήματα σε μεταμόσχευση νεφρού [6, 7]. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα Τ κύτταρα είναι ένας από τους σημαντικότερους κυττάρων δραστών κατά του όγκου και ως εκ τούτου έχουν ένα κεντρικό ρόλο στην επιτήρηση κατά του όγκου [8]. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η ισορροπία μεταξύ ρυθμιστικών Τ κυττάρων, τα CD4 + Τ βοηθητικών (Th) 1 και CD8 + κυτταροτοξικά Τ κύτταρα μπορούν να προσδιορίζουν την ανάπτυξη και την πρόγνωση των καρκίνων στο γενικό πληθυσμό και, ενδεχομένως, σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα [9, 10]. Δόση εξαρτώμενη lymphocytopaenia στις περιφερειακές κόμβους αίμα, σπλήνα και λεμφαδένες έχει αποδειχθεί μετά από έκθεση σε καταστρέφουν πολυκλωνικά αντισώματα Τ κυττάρων σε μη-ανθρώπινο πρωτεύον μοντέλο αν και αυτό δεν έχει πειστικά δειχθεί σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος [11, 12]. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών μητρώου έχουν δείξει ότι λήπτες μοσχεύματος νεφρού οι οποίοι έχουν λάβει επαγωγή Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα έχουν μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση. Ανάλυση της CTS έδειξε ότι οι τυποποιημένες αναλογίες εμφάνισης (SIR) του λεμφώματος σε σύγκριση με ένα παρόμοιο πληθυσμό μη-μεταμόσχευση ήταν σχεδόν 4 φορές υψηλότερη με τη χρήση της επαγωγής πολυκλωνικών αντισωμάτων Τ κυττάρων που καταστρέφουν (SIR 21,6, 95% CI 14,3 έως 31,2? p & lt? 0.001) σε σύγκριση με την IL-2RAb (SIR 7,8, 95% CI 04.04 – 12.09? p & lt? 0.001) ή και καθόλου επαγωγή (SIR 9,4, 95% CI 8.3 έως 10.6 p & lt? 0.001) [3], ένα εύρημα που έχει επιβεβαιώνεται με την ανάλυση της επιστημονικής Μητρώο λήπτες μοσχευμάτων (SRTR) και τις βάσεις δεδομένων των Ηνωμένων Πολιτειών Νεφρική Σύστημα δεδομένων [13, 14]. Ομοίως, μια πρόσφατη ανάλυση ANZDATA του 7153 λήπτες μοσχεύματος νεφρού έδειξε ότι σε σύγκριση με παραλήπτες οι οποίοι δεν παρουσίασαν οξεία απόρριψη, αυτοί που χορηγήθηκαν Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης είχαν 1,4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδιαίτερα παθήσεις του ουροποιητικού συστήματος καρκίνοι οδού [4] υποδηλώνοντας ότι Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, είτε χρησιμοποιούνται ως επαγωγή ή ως θεραπεία για απόρριψη συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συμβάντος μετά την μεταμόσχευση. Σε μια συστηματική ανασκόπηση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών συγκρίνοντας τον κίνδυνο και τα οφέλη της IL-2RAb και πολύκλωνα Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα ως θεραπεία επαγωγής, η χρήση πολυκλωνικών καταστρέφουν αντισωμάτων Τ κυττάρων συνδέθηκε με μια αύξηση 75% στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση [ ,,,0],2], σύμφωνα με τα ευρήματα των μελετών του μητρώου. Ωστόσο, καμία από αυτές τις μελέτες έχουν αναφέρει σχετικά με την δόση του κυττάρου εκκενωτικά αντισώματα Τ χρησιμοποιείται και ως εκ τούτου η δοσο-εξαρτώμενη σχέση μεταξύ των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και του κινδύνου καρκίνου μετά από μεταμόσχευση είναι άγνωστη. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε δείξει μια πιθανή σχέση εξαρτώμενη από τη δόση μεταξύ των κυττάρων Τ καταστρέφουν τα αντισώματα και του κινδύνου καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση, με μία υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου με αυξανόμενες δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, ειδικά εκείνοι που έχουν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για επαγωγής και της απόρριψης.

τα μονοκλωνικά Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα μόνο καταστρέφουν CD3 + Τ κύτταρα και δεν είναι πλέον διαθέσιμο στο εμπόριο, ενώ το πολυκλωνικό Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα όχι μόνο στοχεύουν μια ποικιλία από Τ και φυσικών φονέων (ΝΚ) σε κύτταρα προερχόμενα αντιγόνα συμπεριλαμβανομένου CD2, CD3, CD4, CD8 και CD16, αλλά στοχεύουν επίσης δείκτες εκφράζονται από λευκοκύτταρα, κύτταρα Β και τα κύτταρα του πλάσματος [15-17]. Ακόμα κι αν καταστρέφουν αντισώματα μονοκλωνικά και πολυκλωνικά Τ κυττάρου μπορεί να επηρεάσουν ανόμοια πληθυσμούς των ανοσοκυττάρων, κλινικές μελέτες έδειξαν καμία διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ αντισωμάτων μονοκλωνικών και πολυκλωνικών κυττάρων Τ καταστρέφουν την αναστροφή της απόρριψης, προλαμβάνοντας τις επακόλουθες απόρριψη μοσχεύματος ή απώλεια [1]. Επιπλέον, ο σχετικός κίνδυνος λεμφώματος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού ήταν παρόμοια μεταξύ επαγωγή με μονοκλωνικά ή πολυκλωνικά Τ κυττάρου εκκενωτικά αντισώματα [3]. Σε αυτή τη μελέτη, ήμασταν σε θέση να οριοθετηθούν τα αποτελέσματα των μεμονωμένων κυττάρων Τ πράκτορες καταστρέφουν γιατί συχνά, τα διάφορα σκευάσματα κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα Τ δεν είχαν καταγραφεί στο μητρώο ANZDATA.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς δυνάμεις και τους περιορισμούς. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που έχει διερευνηθεί ρητά τη συσχέτιση μεταξύ της δόσης του Τ κυττάρου καταστρέφουν τα αντισώματα και κινδύνου συνολικής καρκίνων μετά από πρωτογενή μεταμόσχευση νεφρού. Ο υποψήφιος φύση και την πληρότητα του συνόλου δεδομένων σε άτομα με τεκμηριωμένη δόσεις των κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα Τ δείχνουν ότι οι προκαταλήψεις επιλογή και διαπίστωση της έκθεσης και να μελετήσουν οι παράγοντες ελαχιστοποιούνται. Ωστόσο, η παρατηρούμενη έλλειψη σύνδεσης μεταξύ των δόσεων και συνολικό κίνδυνο του καρκίνου είναι πιθανό να αντανακλά το μικρό αριθμό των καρκίνων του περιστατικού στην ομάδα μας, και ως εκ τούτου δεν υπήρχε αρκετή ισχύ ώστε να εντοπίζονται τυχόν σημαντικές διαφορές στο συνολικό κίνδυνο του καρκίνου (δηλαδή τη δυνατότητα για τον τύπο ΙΙ στατιστικό σφάλμα ). Αν και πολλαπλούς παράγοντες σύγχυσης προσαρμόστηκαν για, μπορεί να υπάρχουν μη μετρήσιμους υπολειμματική συγχυτικούς όπως οι πραγματικές αθροιστικές δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, η ένταση της ταυτόχρονης ανοσοκαταστολής συντήρησης και η έκταση της εξάντλησης των κυττάρων Τ, τα οποία μπορεί να έχουν τροποποιημένη τη συσχέτιση μεταξύ της δόσης και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. μεροληψία της επιλογής μπορεί να υπάρχουν, διότι μπορεί να υπάρχουν συστηματικές διαφορές στις πρακτικές μεταχείριση στην επαγωγή και τη θεραπεία της απόρριψης μεταξύ κέντρων μολονότι η απόφαση να χρησιμοποιήσει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα για την επαγωγή ή την απόρριψη και τα δοσολογικά σχήματα για Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα είναι παρόμοια σε όλη τη μεταφύτευση κέντρα εντός της Αυστραλίας και τη Νέα Ζηλανδία. Λόγω του μικρού αριθμού των καρκίνων σε κάθε ομάδα, αξιολογώντας τη συσχέτιση μεταξύ της δόσης και site-specific καρκίνοι δεν ήταν δυνατή. Αναγνωρίζουμε ότι ο αριθμός των δόσεων των Τ κυττάρων που καταστρέφουν το αντίσωμα μπορεί να μην αντικατοπτρίζει τις πραγματικές αθροιστικές δόσεις αυτού του παράγοντα, όπως η απόφαση για τη χρήση και να συνταγογραφήσει /τιτλοποίηση της δόσης του αντισώματος εξάντλησης Τ κυττάρων εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (π.χ. ιατρός προτίμηση των δόσεων Πολλαπλές μικρές δόσεις vs ενιαία μεγάλη δόση, την παρακολούθηση υποσύνολα CD3 Τ κυττάρων για να καθορίσει τη δοσολογία, παρουσία λευκοπενία, η ένταση των άλλων ανοσοκαταστολής, απάντηση αντισώματος εξάντλησης Τ κυττάρων), κανένα από τα οποία συλλέγονται από το μητρώο ANZDATA και επομένως είναι εύλογο ότι η πραγματική αθροιστικές δόσεις είναι παρόμοιες μεταξύ των δικαιούχων που είχαν συνταγογραφηθεί διαφορετικές δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τη στιβάδα του αντισώματος.

Η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση ήταν υψηλότερη σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού οι οποίοι έχουν λάβει υψηλότερη αθροιστική δόση των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, με σχεδόν το 10% των ατόμων που είχαν λάβει πάνω από 10 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα που διαγιγνώσκονται με καρκίνο σε σύγκριση με 4% σε όσους έχουν λάβει μικρότερη ή ίση με 5 δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα. Παρά το γεγονός ότι δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των αυξανόμενων δόσεων Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και τον κίνδυνο του καρκίνου, υπήρχε μια τάση για υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου σε όσους έχουν λάβει ένα μεγαλύτερο αριθμό των δόσεων των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, ιδιαίτερα εκείνων που έχουν λάβει αντισώματα για την επαγωγή και τη θεραπεία της απόρριψης. Ωστόσο, με δεδομένη την μικρότερη διάμεση παρακολούθηση περίοδο των δικαιούχων που έλαβαν υψηλότερες δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα, μακροπρόθεσμη παρακολούθηση αυτών των παραληπτών καθώς και τη συνεχή συλλογή δεδομένων από όλους τους δικαιούχους οι οποίοι έχουν λάβει Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα είναι απαραίτητο να καθοριστεί η συσχέτιση μεταξύ της δόσης των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Παρ ‘όλα αυτά, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι οι Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μετά τη μεταμόσχευση και η συνεχής ανάγκη να είμαστε προσεκτικοί και επίγνωση του trade-off μεταξύ αυξανόμενες δόσεις των Τ κυττάρων που καταστρέφουν τα αντισώματα και τα αποτελέσματα του μοσχεύματος.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω το σύνολο της Αυστραλίας και της Νέας Ζηλανδίας νεφρολογία κοινότητα (γιατροί, χειρουργοί, διαχειριστές βάσεων δεδομένων, νοσηλευτές, νεφρική φορείς και ασθενείς) που παρέχουν πληροφορίες και να τη διατηρούν, η βάση δεδομένων ANZDATA Μητρώο οι σημαντικές συνεισφορές. Τα στοιχεία που αναφέρονται εδώ έχουν παρασχεθεί από την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία Αιμοκάθαρση και Μεταμόσχευση Μητρώο. Η ερμηνεία και την αναφορά των στοιχείων αυτών είναι ευθύνη των συγγραφέων και σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να θεωρηθεί ως επίσημη πολιτική ή την ερμηνεία της Αυστραλίας και της Νέας Ζηλανδίας Αιμοκάθαρση και Μεταμόσχευση Μητρώο.