Αφηρημένο

Φόντο

Η ενεργοποίηση της Toll-όπως υποδοχείς (TLRs) μπορεί να είναι ένα σημαντικό γεγονός στο ανοσοποιητικό φοροδιαφυγή των καρκινικών κυττάρων. Πρόσφατα, πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τις ενώσεις μεταξύ των

TLR2

-196 έως -174 del και δύο SNPs του

TLR4

(rs4986790 και rs4986791) και η ευαισθησία σε διάφορους τύπους καρκίνου? Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αντικρουόμενες. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ

TLR2

και

TLR4

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε μια μετα-ανάλυση με επιλέξιμες δημοσιευμένες μελέτες.

Μεθοδολογία /Αρχή Ευρήματα

ένα σύνολο δεδομένων αποτελείται από 14.627 περιπτώσεις και 17.438 έλεγχοι από 34 δημοσιεύσεις συμπεριλήφθηκαν σε μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ συνολικού κινδύνου καρκίνου ή ειδική για τον καρκίνο του κινδύνου και τρεις SNPs του

TLRs

(

TLR2

-196 – -174 del,

TLR4

rs4986790 και rs4986791). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλες αυτές οι τρεις πολυμορφισμοί ήταν σημαντικά σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.64, 95% CI: 1,04 – 2,60 για το

TLR2

-196 – -174 del? OR = 1,19 , 95% CI: 1,01 – 1,41 για το

TLR4

rs4986790? και OR = 1.47, 95% CI: 1,120 – 1,80 για το

TLR4

rs4986791? αντίστοιχα). Σε στρωματοποιημένη ανάλυση, βρήκαμε την επίδραση του

TLR2

-196 έως -174 del σχετικά με τον καρκίνο του κινδύνου παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα στην υποομάδα των Καυκασίων και της Νότιας Ασιάτες, αλλά όχι στην Ανατολή Ασιάτες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ rs4986791 και του κινδύνου καρκίνου ήταν σημαντική τόσο Νότια Ασιάτες και την Ανατολική Ασία, αλλά όχι σε Καυκάσιους. Επιπλέον, η σχέση μεταξύ rs4986790 και του κινδύνου καρκίνου ήταν στατιστικά σημαντική στο πεπτικό καρκίνους (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,76, 95% CI: 1,13 – 2,73) και θηλυκό-ειδικά καρκίνων (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.50, 95% CI: 1.16- 1.94). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο πεπτικών καρκίνων συστήματος παρατηρήθηκε για

TLR2

-196 έως -174 del και

TLR4

rs4986791.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αυτή η μετα-ανάλυση που παρουσιάζεται πρόσθετα αποδεικτικά στοιχεία για τη συσχέτιση μεταξύ

TLR2

και

TLR4

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Περαιτέρω καλά σχεδιασμένες έρευνες με μεγάλα μεγέθη δείγματος που απαιτείται για να επιβεβαιωθεί αυτό το συμπέρασμα

Παράθεση:. Zhu L, Yuan Η, Jiang Τ, Wang Ε, Ma H, Zhang S (2013) Σύλλογος

TLR2

και

TLR4

πολυμορφισμοί με κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (12): e82858. doi: 10.1371 /journal.pone.0082858

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 6 του Σεπτέμβρη 2013? Αποδεκτές: 29 Οκτωβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 20 του Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Zhu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81270044 και 81302361), Ακαδημαϊκό προτεραιότητας του Προγράμματος Ανάπτυξης των Jiangsu Ιδρυμάτων Ανώτατης Εκπαίδευσης (PAPD), Ίδρυμα Jiangsu Φυσικών Επιστημών (BK2011764) και επαρχία Jiangsu Κλινική Επιστήμης και Τεχνολογίας Έργα (BL2012008). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ΤοΙΙ υποδοχέων (TLRs) είναι μία οικογένεια υποδοχέων έμφυτου ανοσοποιητικού μεμβρανοδιατρέχουσα που αναγνωρίζουν συνδέτες που προέρχονται από βακτήρια, μύκητες, ιούς, και παράσιτο [1]. TLRs διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην πραγματοποίηση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης, που εμπλέκονται στη ρύθμιση των φλεγμονωδών αντιδράσεων και ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσολογικής απόκρισης για την εξάλειψη των μολυσματικών παθογόνων και συντρίμμια του καρκίνου [2], [3]. Εκτός από την οδήγηση φλεγμονώδεις αποκρίσεις, TLRs ρυθμίζουν επίσης τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση με την επέκταση χρήσιμα ανοσοκύτταρα και ενσωματώνοντας φλεγμονώδεις αποκρίσεις και τις διαδικασίες επιδιόρθωσης ιστού [4]. Επιπλέον, οι λειτουργικές TLRs εκφράζονται όχι μόνο σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά επίσης και σε καρκινικά κύτταρα, ενοχοποιώντας έτσι ένα ρόλο TLRs στη βιολογία του όγκου [5], [6]. Αύξηση σώματα των αποδείξεων έχουν υποδείξει ότι TLRs μπορεί να δράσει ως δίκοπο μαχαίρι στα καρκινικά κύτταρα επειδή η ανεξέλεγκτη σηματοδότηση TLR παρέχει ένα μικροπεριβάλλον που είναι απαραίτητη για τα καρκινικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται και να αποφύγει την ανοσολογική απόκριση [4], [7]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση των TLRs όχι μόνο οδηγεί στην αυξητική ρύθμιση των μηχανισμών κυτταρικής άμυνας, αλλά επίσης οδηγεί σε προς τα πάνω ρύθμιση των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA και αυξημένη λειτουργική επιδιόρθωση του DNA [8], [9].

Η οικογένεια TLR περιλαμβάνει 2 υποομάδες, εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών, ανάλογα με τον κυτταρικό εντοπισμό τους. TLR1, 2, 5, 6 και 10 είναι εξωκυτταρικό TLRs, τα οποία εντοπίζονται σε μεγάλο βαθμό στην κυτταρική επιφάνεια. Αντιστρόφως, TLR3, 7, 8 και 9 (ενδοκυτταρική TLRs) είναι εντοπισμένη σε ενδοκυτταρικά οργανίδια. Η υποκυτταρική εντόπιση του

TLR4

είναι μοναδική γιατί εντοπίζεται τόσο στην πλασματική μεμβράνη και ενδοσωματιακή κυστίδια [10].

TLR2

και

TLR4

είναι μεγάλες TLRs και έχουν ενεργά διερευνηθεί σε φλεγμονή και τον καρκίνο. Υπάρχουν ενδείξεις ότι

TLRs

, ιδιαίτερα

TLR2

και

TLR4

, ρυθμίζουν άμεσα μεγάλες προφλεγμονωδών και άμυνα του ξενιστή λειτουργίες των ανθρώπινων ουδετερόφιλων [11]. Επιπλέον,

TLR2

αναγνωρίζει μικροβιακό μοριακού μοτίβα παθογόνο που σχετίζεται, όπως πεπτιδογλυκάνη του κυτταρικού τοιχώματος και lipoteichoic οξύ [12]. Θετική

TLR2

έκφραση στο μικροπεριβάλλον του όγκου υποδηλώνει ότι το ανοσοποιητικό επιτήρηση ενεργοποιείται κατά τις τροποποιημένες επιθηλιακά κύτταρα, ενώ

TLR2

έκφραση από κακοήθη κερατινοκύτταρα μπορεί να είναι ενδεικτική της αντίστασης στην απόπτωση ως prosurvival μηχανισμός [13 ].

TLR4

απολίνωσης σε κύτταρα όγκου μπορεί να ενισχύσει την έκκριση των ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών και προκαλούν αντίσταση στην απόπτωση που επάγει TNF συνδετήρα που σχετίζονται με (TRAIL) προκληθείσα απόπτωση [14], [15]. Μελέτες έχουν δείξει ότι λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρόσδεση σε

TLR4

προάγει προσκόλληση κυττάρου όγκου και εισβολή σε ένα μοντέλο ποντικού ενεργώντας NF-kappa Β [16], και η αποσιώπηση του

TLR4

αυξάνει όγκου εξέλιξης και μετάστασης σε ένα μοντέλο ποντικού για καρκίνο του μαστού [17].

Γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει έναν πολυμορφισμό του

TLR2

που προκαλεί μία διαγραφή 22 bp-νουκλεοτίδιο (-196 -174 να del) στην περιοχή του υποκινητή, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη δράση του υποκινητή του

TLR2

και να οδηγήσει στην μείωση της μεταγραφής του

TLR2

γονίδιο. Επιπλέον, δύο SNPs σε

TLR4

έχουν επίσης εντοπιστεί? το ένα είναι μια υποκατάσταση Α → G σε 896 ζευγών βάσεων (bp) το οποίο καταλήγει σε ένα ασπαρτικό οξύ στην αντικατάσταση γλυκίνης στο κωδικόνιο 299 (D299G, rs4986790) και το άλλο είναι ένα C → υποκατάσταση Τ στη 1196 bp το οποίο καταλήγει σε μία θρεονίνη σε ανταλλαγή ισολευκίνη στο κωδικόνιο 399 (T399I, rs4986791). Έχει αποδειχθεί ότι αυτά τα δύο πολυμορφισμούς (rs4986790 και rs4986791) επηρεάζουν την εξωκυτταρική περιοχή του υποδοχέα και μπορεί να προκαλέσει μειωμένη αναγνώριση προσδέματος [18]. Οι ενώσεις αυτών των τριών πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου έχουν μελετηθεί ευρέως, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης [19], [20], του καρκίνου του μαστού [21], [22], γαστρικό καρκίνο [23] – [31], του καρκίνου του προστάτη [32] – [37], ηπατοκυτταρικό καρκίνο [38], [39], ο καρκίνος της χοληδόχου κύστης [40], ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας [41], ρινοφαρυγγικό καρκίνο [42], λευχαιμία [43], το μελάνωμα [44], του καρκίνου του ενδομητρίου [45], λέμφωμα [46] – [50], καρκίνο του οισοφάγου [31] και του παχέος εντέρου [51], [52]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παρέμειναν ασυνεπής και όχι οριστική.

Λαμβάνοντας υπόψη το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος σε κάθε μεμονωμένη μελέτη θα μπορούσε να έχει χαμηλή ισχύ για να ανιχνεύσει την επίδραση των πολυμορφισμών στον κίνδυνο καρκίνου και το υποκείμενο ετερογένεια μεταξύ διαφορετικών μελετών χρειάζεται να διερευνηθούν , πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για όλες τις επιλέξιμες μελέτες που δημοσιεύονται περίπτωση ελέγχου να καθιερώσει μια σχετικά ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης μεταξύ αυτών των γενετικών παραλλαγών (-196 – -174 del στο

TLR2

, rs4986790 και rs4986791 στο

TLR4

) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Κριτήρια επιλογής και ταυτοποίηση των Επιλέξιμων Σπουδών

οι υποψήφιες μελέτες ταυτοποιήθηκαν μέσω computer-aided λογοτεχνία αναζήτηση σε PubMed για σχετικά άρθρα στα αγγλικά και κινέζικα (τελευταία αναζήτηση ήταν τον Ιανουάριο του 2013). Οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν για αυτήν την αναζήτηση: ‘

ΤΙ_Ρ2

ή Toll όπως υποδοχέα 2 »ή«

TLR4

ή Toll όπως υποδοχέα 4 »και« καρκίνος »και« πολυμορφισμός ». Έχουμε περιλαμβάνονται επίσης συμπληρωματικές μελέτες από ένα hands-on αναζήτηση των αναφορών των πρωτότυπων μελετών. Περιλήψεις, νομολογία, μόνο άρθρα, κύρια άρθρα, άρθρα ανασκόπησης και επαναλαμβάνονται λογοτεχνίες αποκλείστηκαν. Τα κριτήρια ένταξης των μελετών στο τρέχον μετα-ανάλυση ορίστηκαν ως εξής: (1) πρωτότυπο χαρτιά που περιέχουν ανεξάρτητα δεδομένα? (2) σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου σχετικά με τη σύνδεση της

TLR2

(-196 – -174 del) ή

TLR4

(rs4986790 και rs4986791) πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου? (3) παρέχει επαρκείς πληροφορίες για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) ή

P

-τιμή? (4) γραμμένο στα αγγλικά ή στα κινέζικα.

Data Extraction

Δύο ερευνητές (Zhu LB και Jiang Τ) ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα και κατέληξαν σε συναίνεση για όλα τα θέματα. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: πρώτος συγγραφέας, ημερομηνία δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, ο αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων ομαδοποιούνται από διαφορετικούς γονότυπους και δοκιμή ισορροπία Hardy-Weinberg σε θέματα ελέγχου

.

Στατιστική Ανάλυση

Τα ακατέργαστα αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% ΠΙ) του

TLR2

(-196 έως -174 del) και

TLR4

(rs4986790 και rs4986791) πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου υπολογίστηκαν για κάθε μελέτη. Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί επίσης διαστρωμάτωση αναλύσεις από τους τύπους και τις φυλές του καρκίνου. Πεπτικό σύστημα περιλαμβάνονται γαστρικό, του οισοφάγου, του παχέος εντέρου, της χοληδόχου κύστης και του ηπατοκυτταρικού καρκίνου? σύστημα αίματος που περιλαμβάνονται λευχαιμία και λέμφωμα? θηλεοειδική περιλαμβάνονται ενδομητρίου, του μαστού και ο καρκίνος του τραχήλου? αρσενικό-ειδικό περιλαμβάνονται καρκίνο του προστάτη. Αν ένας τύπος καρκίνου που περιέχονται λιγότερο από τρεις μεμονωμένες μελέτες, που συνδυάστηκαν στην «άλλη» ομάδα. Όλα τα άτομα ταξινομήθηκαν ως Καυκάσου, της Ανατολικής Ασίας (Κίνα και Ιαπωνία), της Νότιας Ασίας (Ινδία) και αναμειγνύεται. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ έγιναν από αλληλόμορφο συγκρίσεις και γενετικά μοντέλα συγκρίσεις. Η HWE αξιολογήθηκε μέσω της χ

2 τεστ. Μια δοκιμή Q βασίζεται Chi-square και

2

-statistic τεστ διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η δυνατότητα ετερογένεια μεταξύ των μελετών [53]. Εάν το αποτέλεσμα της δοκιμής ετερογένεια ήταν

σ

& gt? 0,05, ΕΑΠ συγκεντρώθηκαν σύμφωνα με το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος [54]. Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιήθηκε [55]. Η σημασία των συνενωμένων ΙΑΠ προσδιορίστηκε με την Ζ-test. Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να ελεγχθεί η σταθερότητα του συγκεντρωμένων αποτέλεσμα, αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά και εκ νέου υπολογισμό των ΕΑΠ και 95% CI. Για να διερευνήσουν περαιτέρω τις πιθανές πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, μετα παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε με ορισμένα χαρακτηριστικά της μελέτης, συμπεριλαμβανομένης της εθνικότητας, των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου, τύπους όγκων, το μέγεθος του δείγματος (≥500 ή & lt? 500), τα ανήλικα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) σε θέματα ελέγχου, και η πηγή των ελέγχων (βάσει πληθυσμού ή το νοσοκομείο-based). Επιπλέον, οι ανεστραμμένες οικόπεδα χωνί και πλοκή χωνί Begg που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση δημοσίευση προκατάληψη [56]. Οι στατιστικές αναλύσεις διεξήχθησαν από STATA 12,0 λογισμικό. Όλα τα

P

τιμές ήταν δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

115 άρθρα είχαν αρχικά εντοπιστεί. Μεταξύ αυτών, 70 έγγραφα δεν πληρούν τα κριτήριά μας και αποκλείστηκαν. Μετά την ανάγνωση τα πλήρη κείμενα των υπόλοιπων 45 χαρτιά, βρήκαμε 10 χαρτιά δεν είχαν αρκετά δεδομένα γονότυπο και 1 χαρτί ήταν μια επανεξέταση. Ως εκ τούτου, συνολικά 34 δημοσιεύσεις, συμπεριλαμβανομένων 51 μελέτες παρέμειναν (Εικόνα 1). Όλες οι μελέτες είχαν σχεδιασμό case-control, συμπεριλαμβανομένων των δεκατεσσάρων είδη καρκίνων. Μεταξύ αυτών, 10 μελέτες ασθενών-μαρτύρων επικεντρώθηκε στην

TLR2

-196 έως -174 del (2521 περιπτώσεις και 3247 ελέγχους), 27 στο

TLR4

rs4986790 (9743 περιπτώσεις και 10839 μάρτυρες), και 14 στο

TLR4

rs4986791 (2363 περιπτώσεις και 3352 ελέγχους). Επιπλέον, τρεις δημοσιεύσεις επικεντρώθηκε σε τρεις SNPs, δέκα δημοσιεύσεις επικεντρώθηκε σε δύο SNPs, και είκοσι ένα δημοσιεύσεις επικεντρώθηκε σε ένα μόνο SNP όλων. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά αυτών των μελετών, συμπεριλαμβανομένων πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων, τα ανήλικα συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) και HWE για όλες τις μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η κατανομή των γονότυπων σε οι έλεγχοι των μελετών ήταν όλα σε συμφωνία με HWE εκτός από τις τέσσερις μελέτες [20], [35], [40], [42].

η

μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων

Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν που παρατίθενται στον πίνακα 2 και Σχήμα S1. Για

TLR2

πολυμορφισμό (-196 – -174 del), η μετα-ανάλυση έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για όλους τους καρκίνους (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1,62, 95% CI: 1,09 – 2,43,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.64, 95% CI: 1,04 – 2,60,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 2.28, 95% CI: 1.23 – 4.20,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια). Ομοίως, οι δύο

rs4986790 TLR4

(σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1.17, 95% CI: 1,00 – 1,37,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,19, 95 % CI: 1,01 – 1,41,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια) και rs4986791 (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1.47, 95% CI: 1,21 – 1,78,

P

= 0,070 για την ετερογένεια δοκιμή? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.47, 95% CI: 1,20-1,80,

P

= 0,078 για τη δοκιμή ετερογένεια) αυξήθηκε επίσης σημαντικά τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου

η

Πραγματοποιήσαμε περαιτέρω. ανάλυση στρωματοποίησης από την εθνικότητα και τον καρκίνο των τύπων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι παραλλαγή γονότυπους του

TLR2

-196 έως -174 del έτειναν να σχετίζεται με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στους Καυκάσιους (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 3,29, 95% CI: 1,14 – 9,51,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 3,56, 95% CI: 1,10 – 11,51,

P

& lt? 0,001 για τη δοκιμή ετερογένεια) και τη Νότια Ασιάτες (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1,32, 95% CI: 1,11 – 1,58,

P

= 0,785 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.37, 95% CI: 1,11 – 1,68,

P

= 0,870 για τη δοκιμή ετερογένεια), αλλά όχι σε Ανατολή Ασιάτες (Πίνακας 2). Ωστόσο, η σχέση μεταξύ rs4986791 και του καρκίνου του κινδύνου ήταν σημαντική τόσο στην Νότια Ασιάτες (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1.58, 95% CI: 1.16 – 2.16,

P

= 0,718 για τη δοκιμή ετερογένειας? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,55 , 95% CI: 1.11 έως 2.17,

P

= 0,846 για τη δοκιμή ετερογένεια) και την Ανατολική Ασία (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1.72, 95% CI: 1,14 – 2,62,

P

= 0.198 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.77, 95% CI: 1,12 – 2,77,

P

= 0,192 για τη δοκιμή ετερογένεια), αλλά όχι σε Καυκάσιους (Πίνακας 2). Όταν στρωματοποίηση από τύπους καρκίνου, αύξησε σημαντικά τους κινδύνους του

TLR4

rs4986790 βρέθηκαν στο πεπτικό καρκίνους (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 1,79, 95% CI: 1,14 – 2,81,

P

= 0,001 για την ετερογένεια δοκιμή? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,76, 95% CI: 1,13 – 2,73,

P

= 0,003 για τη δοκιμή ετερογένεια) και θηλυκό-ειδικά καρκίνων (αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 1,44, 95% CI: 1,14 – 1,83 ,

P

= 0,641 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.50, 95% CI: 1,16 – 1,94,

P

= 0,537 για τη δοκιμή ετερογένεια), αλλά όχι σε καρκίνους του αίματος ή αρσενικό -ειδικές καρκίνους (Πίνακας 3). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο πεπτικών καρκίνων παρατηρήθηκε για

TLR2

-196 έως -174 del και

TLR4

rs4986791 (Πίνακας 3). Πρέπει επίσης να διερευνηθεί περαιτέρω τις συσχετίσεις μεταξύ των τριών SNPs και γαστρικό καρκίνο ή καρκίνο του προστάτη (που εμπλέκονται σε περισσότερες από τρεις μελέτες) και διαπίστωσε ότι τόσο

TLR4

rs4986790 (σύγκριση αλληλόμορφο: OR = 2,18, 95% CI: 1,67 – 2,84 ,

P

= 0,068 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 2.20, 95% CI: 1,67 – 2,89,

P

= 0,104 για τη δοκιμή ετερογένεια) και rs4986791 (αλληλόμορφο σύγκριση: OR = 1.90, 95% CI: 01.20 – 03.12,

P

= 0,193 για τη δοκιμή ετερογένειας? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,98, 95% CI: 1.22 με 3.21,

P

= 0,104 για τη δοκιμή ετερογένειας ) συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, αλλά όχι

TLR2

-196 -174 να del (Πίνακας 4). Επιπλέον, δεν παρατηρήσαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs4986790 και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη.

Η

Δοκιμή ετερογένεια

Μια μετα-παλινδρόμησης έγινε για να διερευνηθεί η πιθανή πηγή της ετερογένειας για -196 -174 να del και rs4986790, διότι τόσο του

P

τιμές για δοκιμή ετερογένεια ήταν μικρότερες από 0,05 στις συγκρίσεις. Έχουμε προσδιορίσει ότι MAFs από -196 έως -174 del και rs4986790 ήταν σημαντικές πηγές ετερογένειας (

P

= 0,008 για το -196 έως -174 del,

P

= 0,039 για rs4986790, αντίστοιχα) . Βρήκαμε επίσης ότι η εθνικότητα ήταν μια σημαντική πηγή ετερογένειας για -196 έως -174 (

P

= 0,036). Ωστόσο, οι μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, τύπους όγκων, το μέγεθος του δείγματος, και η πηγή των ελέγχων δεν θα μπορούσε να επηρεάσει ουσιαστικά την αρχική ετερογένεια.

Αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Η ανάλυση ευαισθησίας άδεια-one-out έδειξε ότι καμία μελέτη αλλάξει τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ ποιοτικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε επίσης μια ανάλυση ευαισθησίας σχετικά με το

TLR2

και

TLR4

πολυμορφισμό και τον κίνδυνο του καρκίνου, αποκλείοντας όλες τις τέσσερις μελέτες αναχώρηση από HWE μεταξύ των ελέγχων [20], [35], [40 ], [42] και ο αποκλεισμός τους δεν επηρεάζει ουσιαστικά τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.68, 95% CI: 1,00 – 2,81 για το -196 με -174del? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,20, 95% CI: 1,00 – 1,44 για rs4986790? κυρίαρχο μοντέλο:. OR = 1.49, 95% CI: 1,21 – 1,83 για rs4986791)

Οι ανεστραμμένο χωνί οικόπεδα (Σχήμα 2) και δοκιμασία Begg που πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευση , και τα αποτελέσματα δεν δείχνουν καμία προφανή απόδειξη της ασυμμετρίας για

TLR2

και

TLR4

πολυμορφισμών (

P

= 0,152 για -196 – -174 del?

P

= 0,505 για rs4986790?.

P

= 0,324 για rs4986791, αντίστοιχα)

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. se, τυποποιημένο αποτέλεσμα.

Η

Συζήτηση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση 34 ανεξάρτητων εκδόσεων, βρήκαμε ότι τρεις γενετικές παραλλαγές του

TLRs

(

TLR2

-196 – -174 del,

TLR4

rs4986790 και rs4986791) ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συνολικής καρκίνων. Επιπλέον, η ανάλυση διαστρωμάτωσης έδειξε ότι η επίδραση του κινδύνου των πολυμορφισμών ήταν πιο εμφανή σε άτομα με ορισμένες ειδικές φυλές ή τύπους καρκίνου. Όλα αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι πολυμορφισμοί του

TLR2

και

TLR4

θα μπορούσαν να συμβάλουν στον κίνδυνο του καρκίνου στον άνθρωπο.

Το -196 έως -174 del πολυμορφισμού στο

ΤΙ_Ρ2

που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4 προκαλεί μία 22-bp διαγραφή νουκλεοτιδίου και έχει πρόσφατα προτείνει να αντικατοπτρίζουν απόκλιση trans-ενεργοποίηση του

TLR2

κατασκευάσματα υποκινητή και τα επίπεδα έκφρασης του

TLR2

[38]. Ωστόσο, πληθυσμιακές μελέτες έδειξαν ότι το

TLR2

-196 έως -174 del πολυμορφισμός μπορεί να παίξει αντικρουόμενες ρόλους για τον κίνδυνο των διαφόρων τύπων καρκίνου. Για παράδειγμα, αναφέρθηκε ότι η

TLR2

-196 -174 να del πολυμορφισμού συσχετίστηκε με κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου, όπως ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του μαστού και το ηπατοκυτταρικό καρκίνο [21], [23] , [24], [38], [41], αλλά δεν συνδέονται με άλλες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων της ουροδόχου κύστης, ο καρκίνος του προστάτη και του καρκίνου της χοληδόχου κύστης [19], [32], [40]. Και ακόμη και το ίδιο είδος του καρκίνου, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής [23], [25]. Να διερευνήσει διεξοδικά την επίδραση αυτού του πολυμορφισμού στον κίνδυνο των συνολικών καρκίνων, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση και διαπίστωσε ότι

-196 έως -174 del πολυμορφισμός TLR2

σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, υποστηρίζουν την υπόθεση ότι αυτό το SNP παίζει ρόλο στην αλλαγή των έκφραση του

TLR2

και τον καρκίνο ανάπτυξης.

Το

TLR4

γονίδιο χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 9 και αποτελείται από τρία εξώνια. Στο εξόνιο 3, δύο μη συνώνυμες SNPs (+ 896A /G rs4986790 και + 1196C /T rs4986791) επάγει την υποκατάσταση των αμινοξέων Asp299Gly και Thr399Ile, αντίστοιχα. Η υποκατάσταση του Asp299Gly διαταράσσει τη φυσιολογική δομή της εξωκυτταρικής περιοχής του

TLR4

, η οποία μπορεί να προκαλέσει μειωμένη αναγνώριση συνδέτη ή αλληλεπίδραση πρωτεΐνης και μειωμένη αποκρισιμότητα σε λιποπολυσακχαρίτη [57]. Κατά συνέπεια, μια τέτοια αλλαγή μπορεί να επηρεάσει την μεταφορά του

TLR4

στην κυτταρική μεμβράνη και να οδηγήσει σε υπερβολική φλεγμονώδη αντίδραση με σοβαρή καταστροφή ιστού. Τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών που αφορούν τη σχέση μεταξύ αυτών των δύο SNPs και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν ασυνεπής. Αυτά συγκεντρωτική ανάλυση δεν διαπίστωσε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο SNPs και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη [58] ή γαστρικού καρκίνου [59]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 22 δημοσιεύσεων σε έξι επιλεγμένες SNPs (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911 και rs2149356) στο

TLR4

και τον κίνδυνο καρκίνου του ανέφερε ότι

TLR4

rs4986790 και rs4986791 σχετίζονταν σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του συνολικού και παρατηρήθηκε σημαντικά αυξημένη κίνδυνο γαστρικού καρκίνου για rs4986790 σε μια μελέτη διαστρωμάτωση [60]. μετα-ανάλυση μας, συμπεριλαμβανομένων περισσότερες μελέτες (27 μελέτες για rs4986790 και 14 μελέτες για rs4986791) και περισσότεροι τύποι καρκίνου του παρέχεται πρόσθετη απόδειξη ότι αυτές οι δύο SNPs μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Στην ανάλυση στρωματοποίησης με τύπους καρκίνου, διαπιστώσαμε ότι η επίδραση του rs4986790 στον κίνδυνο καρκίνου ήταν περισσότερο εμφανής σε θηλεοειδική καρκίνους και καρκίνους του πεπτικού, ειδικά για καρκίνο του στομάχου. Ομοίως, η επίδραση κίνδυνος rs4986791 ήταν επίσης εμφανής σε γαστρικό καρκίνο. Μελέτες έχουν δείξει ότι H.pylori ενεργοποιεί

TLR4

έκφραση σε γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα και TLR4 μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας υποδοχέας για H.pylori πρόσδεσης [61], [62]. Έτσι, πιθανώς λειτουργική πολυμορφισμοί του

TLR4

μπορεί να επηρεάσει την λειτουργία του

TLR4

και συμβάλλουν στην H. pylori σχετίζεται με την καρκινογένεση. . Ένας σημαντικός λόγος για τα διάφορα ευρήματα από παλαιότερες μελέτες, μπορεί να είναι η ανεπαρκής δύναμη μελέτη για την ανίχνευση μέτρια αποτελέσματα των πολυμορφισμών

Στην διάρκεια της στρωματοποιημένης αναλύσεις αγώνων, ανέφερε τα ευρήματά μας ότι

ΤΙ_Ρ2

– 196 έως -174 del είχε σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στους Καυκάσιους και τη Νότια Ασιάτες, αλλά όχι στην Ανατολή Ασιάτες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ

TLR4

rs4986791 και του καρκίνου του κινδύνου ήταν σημαντική τόσο Νότια Ασιάτες και την Ανατολική Ασία, αλλά όχι σε Καυκάσιους. Αυτές οι διαφορές μπορεί να προκληθεί με διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και περιβαλλοντική έκθεση, όπως υποδεικνύεται από την διαφορά του ανηλίκου συχνότητα αλληλίου σε ελέγχους μεταξύ των δύο πληθυσμών (Πίνακας 1). Για παράδειγμα, η MAF του

TLR2

-196 -174 να del σε Καυκάσιους μάρτυρες κυμαινόταν από 0,05 να 0,15, αλλά ότι σε Ασιάτες ήταν από το 0,12 να 0,38. συχνότητα αλληλόμορφο μπορεί να αντανακλά τις φυσικές πιέσεις επιλογής ή μια ισορροπία με άλλα συναφή λειτουργικά γενετικές παραλλαγές ή /και περιβαλλοντικές εκθέσεις. Ψάξαμε επίσης ορισμένες δημόσιες βάσεις δεδομένων, όπως HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) και SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/), και διαπίστωσε ότι rs4986790 ήταν σε υψηλό ανισορροπίας σύνδεσης (LD) με rs4986791 σε Καυκάσιους (r

2 = 1), αλλά όχι τα δεδομένα ήταν διαθέσιμα σε Ασιάτες, λόγω της χαμηλής συχνότητας αλληλόμορφου αυτών των δύο SNPs. Στην ανάλυσή μας, οι ενώσεις του rs4986790 και rs4986791 με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν συνεπείς σε Καυκάσιους, αλλά ασυνεπής στους Ασιάτες. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν περαιτέρω ότι η επίδραση των γενετικών παραλλαγών στον κίνδυνο καρκίνου μπορεί να είναι διαφορετικές μεταξύ πολλαπλών εθνικών ομάδων. Ορισμένοι περιορισμοί και η πιθανή προκατάληψη πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, οι υποομάδες μπορεί να έχουν σχετικά χαμηλότερη ισχύ βασίζεται σε ένα μικρό αριθμό μελετών. Δεύτερον, θα πρέπει να διεξαχθεί μια πιο ακριβή ανάλυση, εάν ήταν διαθέσιμα ατομικά στοιχεία, που επιτρέπει την προσαρμογή ορισμένων συν-παραλλαγές, όπως η ηλικία, το φύλο και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ωστόσο, αυτές οι πληροφορίες ήταν διαθέσιμες από τις περισσότερες μελέτες. Τρίτον, οι έλεγχοι στα περιλαμβάνονται μελέτες είχαν προσληφθεί από διαφορετικούς τρόπους και δεν προσδιορίζονται κατά τρόπο ομοιόμορφο, η οποία μπορεί να προκαλείται από κάποια προκατάληψη για το μετα-ανάλυση. Τέλος, η αλληλεπίδραση γονιδίου-γονιδίου είναι σημαντική για την ανάπτυξη πολύπλοκων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου επειδή ενιαία γενετική παραλλαγή μπορεί να έχει μόνο μια μέτρια επίδραση [63], [64]. Ωστόσο, τα αρχικά δεδομένα του γονότυπου της κάθε δημοσίευση δεν ήταν διαθέσιμο και δεν θα μπορούσε να πραγματοποιήσει ανάλυση της αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονιδίου σε αυτή τη μελέτη.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση που παρέχει στατιστικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το

ΤΙ_Ρ2

και

TLR4

πολυμορφισμοί που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδιαίτερα για καρκίνο του στομάχου. Οι Ωστόσο, λόγω των περιορισμών των πρωτότυπων μελετών που περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις, καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα για να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s001

(DOC)

Εικόνα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s002

(DOC)