Abstract

Ιστορικό

Κυτοχρώματος P450 2E1 (CYP2E1), μία αιθανόλης-διεγέρσιμο ένζυμο, έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν μεταβολικά διάφορα καρκινογόνα, η οποία είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των καρκίνων. Έχει αποδειχθεί ότι

CYP2E1

πολυμορφισμούς μεταβάλλουν την μεταγραφική δραστικότητα του γονιδίου. Ωστόσο, μελέτες για τη σχέση μεταξύ

CYP2E1

πολυμορφισμών (

Pst

I

/Rsa

Ι ή

Dra

Ι) και του γαστρικού καρκίνου έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα . Έτσι, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί κατά πόσο

CYP2E1

πολυμορφισμοί συνδέεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου και την πρόγνωση της σε Κινέζους ασθενείς.

Μέθοδοι

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων πραγματοποιήθηκε στο οποίο

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι και

Dra

εγώ πολυμορφισμοί αναλύθηκαν σε 510 Κινέζους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 510 ηλικία και sex- υγιείς μάρτυρες με PCR-RFLP. αναλογίες αποδόσεις υπολογίστηκαν από πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση, και η διάρκεια ζωής υπολογίστηκε από τις καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier. Επιπλέον, μια μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης να επαληθεύσει τα ευρήματα.

Αποτελέσματα

Για

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμό, C2C2 ομοζυγώτες (OR = 2,15? CI: 1,18 – 3,94) και C2 μεταφορείς (OR = 1,48? CI: 1,13 – 1,96) έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου σε σύγκριση με ομοζυγώτες C1C1. Και οι δύο γονότυπους C1C2 και C2C2 συνδέθηκαν με προχωρημένο στάδιο, αλλά όχι το βαθμό του γαστρικού καρκίνου. Επιπλέον, C2C2 γονότυπο ταυτοποιήθηκε ως ανεξάρτητος δείκτης κακής συνολική επιβίωση για καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, δεν υπήρξε κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό και ο κίνδυνος του καρκίνου του στομάχου. Στη μετα-ανάλυση, συγκεντρώθηκαν στοιχεία από 13 μελέτες επιβεβαίωσαν ότι το

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

μου πολυμορφισμού συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου.

συμπέρασμα

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη, την εξέλιξη και την κακή πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου σε Κινέζους ασθενείς. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία από 13 μελέτες, κυρίως σε ασιατικές χώρες, είναι σε συμφωνία με τα ευρήματά μας

Παράθεση:. Feng J, Pan X, Yu J, Chen Ζ, Xu Η El-Rifai W, et al. (2012) Λειτουργική

PstI /RsaI

πολυμορφισμός στο

CYP2E1

συνδέεται με την ανάπτυξη, την εξέλιξη και την κακή έκβαση του καρκίνου του στομάχου. PLoS ONE 7 (9): e44478. doi: 10.1371 /journal.pone.0044478

Επιμέλεια: Τζωρτζίνα Λ Κρατήστε, Πανεπιστήμιο του Αμπερντίν, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: May 23, 2012? Δεκτές: 7 Αυγ, 2012? Δημοσιεύθηκε: 5 του Σεπτεμβρίου του 2012

Copyright: © Feng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας [NO. 81072031 (BA10)]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Ιστορικό

καρκίνου του στομάχου, ένα από τα πιο κοινούς καρκίνους και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως, παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Μελέτες έχουν δείξει ότι 989.600 νέες γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου εμφανίστηκαν σε 2008 και ότι 738.000 ασθενείς πεθαίνουν ετησίως από αυτή τη νόσο [1] – [2]. Υπάρχει σημαντική γεωγραφική παραλλαγή στο γαστρικό συχνότητα εμφάνισης καρκίνου, με υψηλότερα ποσοστά στην Ασία και ορισμένα μέρη της Νοτίου Αμερικής. Γαστρικό καρκίνος είναι μία από τις πιο διαδεδομένες κακοήθεις όγκους στην Κίνα, αντιπροσωπεύοντας το 38% των περιπτώσεων παγκοσμίως κάθε χρόνο [3] – [4]. Αν και είναι καλά γνωστό ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, τις διατροφικές συνήθειες, και

Helicobacter pylori

μόλυνση συνδέονται με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου, ο γενετικός παράγοντας ξενιστή πιστεύεται επίσης ότι είναι σημαντική στην γαστρική καρκινογένεση [5]. Γενετικές ευπάθειες θα μπορούσε να εξηγηθεί, εν μέρει, από πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) των ευπαθών γονιδίων [6] – [7]. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός και η κατανόηση των γενετικών και μοριακών παραγόντων που εμπλέκονται στην γαστρική την ανάπτυξη του καρκίνου και την πρόγνωση μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό νέων γενετικών βιοδείκτες και τονίζουν το δυναμικό λεωφόρους της έρευνας για στοχευμένες θεραπείες.

κυτοχρώματος P450 2E1

(

CYP2E1

), το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 10q26.3, είναι ένα γονίδιο 11.7 kb που αποτελείται από 9 εξόνια και 8 ιντρόνια, και κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη 493 αμινοξέων [8]. CYP2E1 είναι αιθανόλη διεγέρσιμο ένζυμο που ενεργοποιεί μεταβολικά διάφορα καρκινογόνα, όπως το βενζόλιο, το χλωριούχο βινύλιο και Ν-νιτροζαμίνες [9] – [10]. Ν-νιτροζαμίνες είναι παρούσες στον καπνό του τσιγάρου, και η ενεργοποίηση του Ν-νιτροζαμίνες έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη διαφόρων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων γαστρικού καρκίνου [11] – [12]. Λειτουργική

CYP2E1

πολυμορφισμών του γονιδίου που μεταβάλλουν την μεταγραφική δραστικότητα του γονιδίου και κατά συνέπεια του ουσίες όπως Ν-νιτροζαμινών θα επηρεάσει την ευαισθησία των καρκίνων. Δύο γενετικών πολυμορφισμών στην περιοχή του 5′-πλευρά (που προσδιορίζονται από

Rsa

Ι -1053C & gt? T (rs2031920) και

Pst

μου είναι -1293G & gt? C (rs3813867), αντίστοιχα), τα οποία βρίσκονται σε στενή σύνδεση ανισορροπίας, έχουν αναφερθεί να μεταβάλλει μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου [13] – [14]. Τα άτομα με κυρίαρχο ομόζυγο αλληλόμορφο (C1 /C1), η ετερόζυγη αλληλόμορφο (C1 /C2) και το σπάνιο ομόζυγη αλληλόμορφο (C2 /C2) του

Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμό είναι ονομάστηκε το άγριου τύπου ομοζυγώτη, ετεροζυγώτη ο και ο σπάνιος ομοζυγώτη, αντίστοιχα [15] – [17]. Ένα άλλο σημαντικό πολυμορφισμό ανιχνεύσιμη με

Dra

Ι στο ιντρόνιο 6 είναι T7632A (rs6413432), μια μετάλλαξη του Τ σε Α, που αναφέρεται ότι μπορούν να μεταβάλλουν τη μεταγραφή του

CYP2E1

γονίδιο [13].

Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση του

CYP2E1

πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [18], ο καρκίνος του στόματος [19], και τον καρκίνο του παγκρέατος [20] . Πρόσφατα, μερικές μελέτες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

CYP2E1

πολυμορφισμό και καρκίνο του στομάχου έχουν δημοσιευθεί επίσης, αλλά οι μελέτες αυτές έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα [21] – [33]. Επιπλέον, δεν υπήρξε καμία αναφορά για τη σύνδεση μεταξύ των

CYP2E1

πολυμορφισμό και την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Ως εκ τούτου, ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν

CYP2E1

πολυμορφισμός σχετίζεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου και την πρόγνωση της σε Κινέζους ασθενείς. Επιπλέον, μπορούμε επίσης να διεξαχθεί μια μετα-ανάλυση επιλεγμένων μελετών υψηλής ποιότητας που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1990 και 2011, προκειμένου να αποκαλύψει πιο ακριβή συσχέτιση μεταξύ της

CYP2E1

πολυμορφισμό και καρκίνο του στομάχου.

Υλικά και μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

στη μελέτη συμμετείχαν 510 ασθενείς οι οποίοι έγιναν δεκτοί για γαστρικό θεραπεία του καρκίνου με την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing μεταξύ του Μαΐου 2006 και του Σεπτεμβρίου του 2008 και 510 την ηλικία και το φύλο-συμφωνημένα υγιείς μάρτυρες. Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνοτικών Κινέζων Χαν και των κατοίκων στην επαρχία Jiangsu. Όλες οι περιπτώσεις είχαν πρόσφατα διαγνωστεί και ιστολογικά επιβεβαιωμένη χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Η παθολογική στάδιο του καρκίνου του στομάχου ταξινομήθηκε σύμφωνα με τον όγκο λεμφαδένα-μετάσταση (TNM) σύστημα ταξινόμησης στη φάση I (Τ1-T2N0M0), το στάδιο ΙΙ (Τ1-T2N1M0 ή T3N0M0), το στάδιο ΙΙΙ (T3N1M0, Τ1-T3N2M0, TanyN3M0, ή T4NanyM0), ή σταδίου IV (TanyNanyM1) [34]. Βαθμός όγκου ομαδοποιούνται σε χαμηλή (καλά διαφοροποιημένο), ενδιάμεσο (μετρίως διαφοροποιημένων), ή υψηλού βαθμού (κακή διαφοροποιημένη), σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ταξινόμηση (ΠΟΥ) βαθμού [35]. Οι υγιείς μάρτυρες είχαν προσληφθεί από άτομα που ζουν στις ίδιες περιοχές κατοικίας που πήραν μέρος σε ιατρική εξέταση ρουτίνας στις ίδιες διαπιστώσεις νοσοκομείο withnormal κατά τη διάρκεια της εξέτασης και είχαν ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο-συμφωνημένα με τις περιπτώσεις.

η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του πρώτου Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, και ο αριθμός του εγγράφου ήταν 2008 (1101). Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλα τα μαθήματα.

DNA Εξόρυξη και γονοτυπικός έλεγχος του

CYP2E1

Η

Ολόκληρο αίμα συλλέχθηκε σε σωληνάρια EDTA-επιστρωμένα και φυγοκεντρείται για 15 λεπτά, και η buffy στρώμα επικάλυψης απομονώθηκε. Γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από 200 mL λευκής στιβάδας χρησιμοποιώντας ένα κιτ Qiagen QIAamp Blood DNA Mini (Qiagen Inc., Valencia, CA). Αλύσου πολυμεράσης μήκους θραύσματος αντίδραση περιορισμού πολυμορφισμό (PCR-RFLP) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση του γονιδίου. Η δομή εκκινητή και ενζύμου περιορισμού φαίνονται στον Πίνακα 1. Η γονοτύπηση εκτελέστηκε χωρίς γνώση της κατάστασης υπόθεση /ελέγχου. Οι εικόνες τζελ διαβάστηκαν ανεξάρτητα από δύο βοηθοί έρευνας. Αν μια συναίνεση δεν επετεύχθη στις δοκιμαστεί γονότυπους, τότε η γονοτυπική επαναλήφθηκε ανεξάρτητα μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Να επικυρώσει τη μέθοδο RFLP, 100 (50 από τις περιπτώσεις και 50 από τους ελέγχους) δείγματα επιλέχθηκαν τυχαία για την άμεση αλληλούχιση με ΑΒΙ PRISM Kit Dye Terminator αλληλουχίας (Applied Biosystems, Foster City, Καλιφόρνια) με τα δείγματα φορτώνονται σε ένα ΑΒΙ 3700 sequencer. Το ποσοστό σύμπτωση αυτών των δύο μεθόδων ήταν 99%.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Hardy-Weinberg ισορροπία των αλληλόμορφα εκτιμήθηκε με τεστ chi-square. Σύγκριση της ηλικίας μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχων εκτιμήθηκε από το Mann-Whitney U. Η διαφορά στην κατανομή των γονοτύπων μεταξύ ασθενών και μαρτύρων προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τεστ chi-square, και η σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών CYP2E1 και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου εκτιμήθηκε από την αναλογία πιθανοτήτων (OR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI). Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο για το επιλεγμένο πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες (φύλο, ηλικία, και τη συνήθεια του καπνίσματος) και για την εκτίμηση του αργού και προσαρμογή OR και 95% CI. Αθροιστική συνολική καμπύλες επιβίωσης κατασκευάσθηκαν με τη χρήση της μεθόδου των Kaplan-Meier και η διαφορά αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία log-rank. Όλες οι αναλύσεις των δεδομένων έγιναν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS (έκδοση 11.0, Chicago, IL, USA). Ένα

P

αξία των & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Η μετα-ανάλυση

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων PubMed, Embase και Web of Science, αναζητήθηκαν για τις μελέτες που είναι επιλέξιμες για. συμπερίληψη στην παρούσα μετα-ανάλυση, χρησιμοποιώντας τους όρους: «CYP2E1″, «P4502E1», «πολυμορφισμός (s)», «γαστρικού» και «καρκίνος ή καρκίνωμα ή όγκου ή νεοπλάσματος». Ένα ανώτατο όριο την ημερομηνία της 5ης Δεκεμβρίου, 2011 εφαρμόστηκε, ενώ ένα κατώτερο όριο ημερομηνία ήταν το 1990. Όλες οι δημοσιευμένες γλώσσα χαρτιά αγγλικά με πλήρες κείμενο που ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας ανακτήθηκαν. Εξετάστηκαν επίσης οι αναφορές σε συγκεκριμένους άρθρα και άρθρα ανασκόπησης. Όταν το ίδιο πληθυσμό ασθενών συμπεριλήφθηκε σε περισσότερες από μία δημοσίευση, μόνο η πιο πρόσφατη ή πληρέστερο ένας είχε συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση. κριτήρια ένταξης περιλαμβάνονται: (α), μελέτη ασθενών-μαρτύρων σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του

CYP2E1 Rsa

I

/Pst

Ι ή

Dra

Ι πολυμορφισμό και καρκίνο του στομάχου? (Β), Αγγλικά δημοσίευση? (Γ), που διατίθεται για την εκτίμηση μιας OR με 95% CI επαρκή δημοσιευμένα στοιχεία? και (δ), οι γονότυποι των ελέγχων συνεπής με την ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία κατανομής. Πληροφορίες προσεκτικά και ανεξάρτητα εκχυλίζεται από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις από δύο από τους συγγραφείς σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Διαφωνία επιλύθηκε από συζήτηση μεταξύ των δύο συγγραφέων. Εάν οι δύο συγγραφείς δεν επιτευχθεί συναίνεση, ζητήθηκε η γνώμη του ενός τρίτου συγγραφέας και η τελική απόφαση ελήφθη από την πλειοψηφία των ψήφων. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: πρώτο συγγραφέα όνομα, ημερομηνία δημοσίευσης, την εθνικότητα, το σχεδιασμό της μελέτης, παθολογικές μορφές του καρκίνου του στομάχου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, καθώς και πληροφορίες σχετικά με

CYP2E1

(

Pst

I

/Rsa

Ι και /ή

Dra

Ι) πολυμορφισμούς. Στη συνέχεια, χρησιμοποιήσαμε την κριτική Διευθυντής 4.2 του λογισμικού (συνεργασία Cochrane, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο) για την μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Πληθυσμός μελέτης

Το δημογραφικό και παθολογικές τα χαρακτηριστικά των ασθενών και ελέγχων αναφέρονται στον πίνακα 2. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα δημογραφικά δεδομένα μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Ωστόσο, το 51,6% των περιπτώσεων ήταν καπνιστές, ενώ το ποσοστό ήταν 44,1% για τους ελέγχους (OR = 1,35, 95% CI: 1,05 – 1,73,

P

= 0,017). Από τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, 41 (8,0%), 181 (35,5%), 160 (31,8%) και 25 (4,9%) είχαν τα στάδια Ι, II, III, και IV όγκοι, αντίστοιχα, και 56 (11,0%) , 116 (22,7%) και 231 (45,3%) είχαν χαμηλής, ενδιάμεσης και υψηλής ποιότητας όγκων, αντίστοιχα.

Η

σύνδεσης μεταξύ

CYP2E1

πολυμορφισμών και τον καρκίνο του γαστρικού κινδύνου

Οι συχνότητες γονότυπου των πολυμορφισμών στους ελέγχους ήταν σύμφωνες με την κατανομή ισορροπίας Hardy-Weinberg (

P

= 0,055 για

Pst

Ι, και

P

= 0,056 για

Dra

Ι). Ο Πίνακας 3 δείχνει την κατανομή συχνότητας των

CYP2E1 Pst

Ι ή

Dra

γονότυπους Ι και τα εκτιμώμενα ΕΑΠ (95% CI) για καρκίνο του στομάχου. Στις

CYP2E1 Pst

ανάλυση Ι περιορισμού, υπήρχε σημαντική διαφορά στην κατανομή των γονοτύπων μεταξύ των ομάδων υπόθεση και ελέγχου. Τα άτομα με την C1C2 ή C2C2 γονότυπο είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου σε σύγκριση με τα ομοζυγώτες C1C1, με μια προσαρμογή OR (95% CI) 1,35 (1,01-1,80) και 2,15 (1,18 – 3,94), αντίστοιχα. Επιπλέον, C2 φορείς (C1C2 ή C2C2) είχαν ρυθμιστεί OR (95% CI) 1,48 (1,13 – 1,96), σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες C1C1. Ωστόσο, σε

CYP2E1 Dra

ανάλυση Ι περιορισμού, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας ελέγχου και υπόθεση στην κατανομή των γονότυπων. Η προσαρμογή OR (95% CI) για την ΤΑ, ΑΑ, Α και φορείς ήταν 0,76 (0,58 – 1,01), 1,34 (0,83 – 2,17), και 0,85 (0,65 – 1,10), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες ΤΤ. Όταν το

CYP2E1 Pst

Ι και

Dra

εγώ γονότυπους αναλύθηκαν μαζί, τα άτομα με C2C2 /ΑΑ, είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου, με προσαρμογή OR (95% CI) από 2,66 (1,27 – 5,57), σε σύγκριση με το γονότυπο C1C1 /TT (Πίνακας 3).

η

σύνδεσης μεταξύ

CYP2E1

πολυμορφισμών και Καρκίνος γαστρικού Κατάσταση

Στις

CYP2E1 Pst

ανάλυση Ι περιορισμού, τόσο C1C2 και γονοτύπων C2C2 σχετίστηκαν με προχωρημένο στάδιο, αλλά όχι ο βαθμός του γαστρικού καρκίνου (Πίνακας 4). Οι συχνότητες των C1C2 γονότυπο ήταν 21,9%, 24,9%, 31,5% και 44,0% στα στάδια Ι, ΙΙ, ΙΙ και IV, αντίστοιχα, ενώ οι συχνότητες των C2C2 γονότυπο ήταν 4,9%, 4,4%, 11,1% και 24,0%, αντίστοιχα. C2C2 γονότυπος σχετίζεται με το προχωρημένο στάδιο του καρκίνου του στομάχου, μεταξύ όλων των τριών αναλύσεις υποομάδων (

δηλαδή

ΙΙΙ

vs

μου?. III + IV

vs

Ι.? III + IV

vs.

I + II), και τα αναπροσαρμοσμένα ΕΑΠ (95% CI) ήταν 5,17 (1,05 – 25,54), 4,80 (1,03 – 22,45), και 4,38 (1,92 – 9,97), αντίστοιχα, σε σύγκριση με οι ομοζυγώτες C1C1. Επιπλέον, C1C2 γονότυπος συνδέθηκε με το προχωρημένο στάδιο του καρκίνου του στομάχου μόνο στην ανάλυση υποομάδας συγκρίνοντας τα στάδια III + IV με τα στάδια Ι + ΙΙ) (ρυθμισμένο OR = 1,89? CI: 01.18 – 03.03), σε σύγκριση με τις ομοζυγώτες C1C1. Ωστόσο, καμία συσχέτιση μεταξύ CYP2E1

Rsa

Ι πολυμορφισμό και του γαστρικού καρκίνου βαθμού ανιχνεύθηκε (Πίνακας 4).

Η

CYP2E1 Dra

ανάλυση εγώ περιορισμό, καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε είτε με γαστρικό στάδιο του καρκίνου ή βαθμού (Πίνακας 5).

η

σύνδεσης μεταξύ

CYP2E1

πολυμορφισμών και γαστρικός καρκίνος επιβίωσης

Σε γενικές γραμμές, οι ασθενείς με καρκίνο του στομάχου παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση (εύρος) του 39 (3-72) μήνες. Οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier (Εικόνα 1Α) και log-rank test δείχνουν ότι

CYP2E1 Pst

μου πολυμορφισμός σχετίζεται με την κακή συνολική επιβίωση του καρκίνου του στομάχου. C1C2 ή C2C2 γονότυπο είχαν αξιοσημείωτα κακή συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με το γονότυπο C1C1 (

P & lt?

0.001). Η μέση εκτιμώμενη σωρευτική επιβίωση ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε C1C2 ή C2C2 μεταφορείς (28 μήνες? 95% CI: 22,1 – 33,9 μήνες, ή 23 μήνες? 95% CI: 14,0 – 32,0 μήνες, αντίστοιχα), σε σύγκριση με C1C1 μεταφορείς (44 μήνες? 95 % CI, 38,6 έως 49,4 μήνες). Ωστόσο, η επιβίωση δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό (Εικόνα 1Β).

(Α), C1C2 ή C2C2 γονότυπο είχαν αξιοσημείωτα κακή συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με C1C1 γονότυπο (

P & lt?

0.001)? (Β), η επιβίωση δεν συνδέθηκε σημαντικά με το

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό.

Η

Μετα-ανάλυση σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ

CYP2E1

πολυμορφισμών και γαστρικός καρκίνος

κινδύνου

Ένα σύνολο των 13 εκδόσεων πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης [21] – [33]. Από αυτές τις μελέτες, μια μελέτη [33] είχε αποκλειστεί επειδή η ίδια δεδομένα ήταν διαθέσιμα σε μια μεταγενέστερη δημοσίευση [27]. Με τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τις προηγούμενες μελέτες και την τρέχουσα έρευνα μας, αυτή η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 2937 περιπτώσεις και 3602 ελέγχους. Τα χαρακτηριστικά αυτών των μελετών παρέχονται στον Πίνακα 6. Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου C2C2 (OR = 1,73? 95% CI: 1,26 – 2,38?

P

= 0,0008) και το γαστρικό κίνδυνο καρκίνου (Σχήμα 2Α ). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των μεταφορέων C2 και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ για το C2 φορείς ήταν 1,01 (95% CI: 0,80 – 1,28?

P

= 0,93), σε σύγκριση με το ομόζυγο άγριου τύπου γονότυπο (C1 /C1) (Εικόνα 2Β). Πριν από την παρούσα μελέτη, υπήρχαν μόνο δύο προηγούμενες μελέτες που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό και τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου [21], [29]. Επειδή τα δείγματα αυτών των μελετών ήταν πολύ μικρές για να δημιουργήσει ένα επαρκή ισχύ, δεν είχαμε τη διεξαγωγή της μετα-ανάλυση για αυτό το πολυμορφισμό. Παρ ‘όλα αυτά, οι τρεις μελέτες που ανέφεραν ότι δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ

Dra

Ι πολυμορφισμό και γαστρικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

(Α),

CYP2E1 Pst

I /

Rsa

εγώ C2C2 γονότυπου και του γαστρικού κίνδυνο καρκίνου (μοντέλο σταθερού αποτελέσματος)? (Β),

CYP2E1 Pst

I /

Rsa

μπορώ C2 αλληλόμορφο φορείς και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου (μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος).

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων, για

CYP2E1 Pst

Ι πολυμορφισμό, παρατηρήσαμε ότι και οι δύο C2 φορείς και γονότυπους C2C2 συσχετίστηκε σημαντικά με τον γαστρικό κίνδυνο καρκίνου και κακή κλινική πρόγνωση. Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό και τόσο γαστρικών τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και κλινική πρόγνωση. Επιπλέον, μας μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε επίσης ότι η

CYP2E1 Pst

Ι πολυμορφισμό, αλλά όχι

Dra

Ι, συνδέθηκε σημαντικά με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου, η οποία παρείχε περαιτέρω στοιχεία που υποδεικνύουν μια ένωση μεταξύ αυτής της λειτουργικής πολυμορφισμό και γαστρικού ευαισθησίας στον καρκίνο.

γαστρικό καρκίνο είναι μια διαδικασία πολλών σταδίων στην οποία γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες αλληλεπιδρούν στην ανάπτυξη του καρκίνου. Διατομική γενετικές διαφορές στην ευαισθησία σε χημικά καρκινογόνα είναι μεταξύ των πλέον σημαντικούς παράγοντες ξενιστή σε ανθρώπινο καρκίνο [36] – [38]. Έχει προταθεί ότι διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν υποδοχής επιδεκτικότητα σε καρκίνο, ακόμη και ακολουθώντας την ίδια έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες καρκινογόνους [39] – [41]. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον είναι

CYP2E1

των οποίων οι πολυμορφισμοί σχετίζονται με σημαντικές ατομικές διαφορές στο μεταβολισμό καρκινογόνες ουσίες και τους κινδύνους του καρκίνου [42] – [44]. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν τη συσχέτιση μεταξύ του

CYP2E1

πολυμορφισμό και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου είναι βιολογικά αληθοφανείς. CYP2E1 καταλύει την οξείδωση και το DNA σχηματισμό προϊόντος προσθήκης κάποιων χαμηλού μοριακού καρκινογόνες ουσίες του γαστρικού καρκίνου [45] – [46]. Έχει αποκάλυψε ότι η

Pst

Ι και

sites Rsa

εγώ περιορισμός είναι στην περιοχή μεταγραφής-ρύθμιση του

CYP2E1

[14]. Μια δεκαπλάσια αύξηση στη γονιδιακή έκφραση του ομόζυγη C2 /C2 γονότυπο του

CYP2E1

χρησιμοποιώντας το

Pst

Ι ή

Rsa

έχω την πέψη, έχει αναφερθεί [14]. Σε αντίθεση, ο πολυμορφισμός ανιχνεύεται με

Dra

Ι πέψη του

CYP2E1

βρίσκεται στο ιντρόνιο 6, και δεν υπάρχει κανένας λειτουργική σημασία αυτού του πολυμορφισμού. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί το

Pst

I /

Rsa

εγώ, αντί να

Dra

Ι, πολυμορφισμός του

CYP2E1

ανατίθενται μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου σε αυτη τη ΜΕΛΕΤΗ. μετα-ανάλυση μας παρείχε περαιτέρω αποδεικτικά στοιχεία που δείχνουν τη σύνδεση μεταξύ

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμό και γαστρική ευαισθησία του καρκίνου. Έχει συμφωνηθεί με την προηγούμενη μετα-ανάλυση για το 2007 [47], η οποία ανέφερε ότι CYP2E1

Pst

I /

Rsa

μπορώ πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου στους Ασιάτες.

Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα της παρούσας μελέτης ήταν η συσχέτιση του

CYP2E1 Pst

I em> /Rsa

Ι πολυμορφισμό με γαστρικό στάδιο του καρκίνου, η οποία μπορεί να αντανακλούν τον ουσιαστικό ρόλο αυτού του πολυμορφισμού σε

et al.

Παρατηρηθεί ότι η αυξημένη έκφραση CYP2E1 συσχετίστηκε με διηθητικό καρκίνο του μαστού, και πρότεινε εν δυνάμει ρόλο της ως ένας δείκτης του καρκίνου του μαστού πρόγνωση [48]. Tsunedomi

et al.

Επίσης βρεθεί ότι η έκφραση του CYP2E1 συνδέθηκε με την εξέλιξη της ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ηπατίτιδος C που συνδέονται με ιούς [49]. Επιπλέον, CYP2E1 θετικότητα συσχετίζεται στενά με μια φτωχή επιβίωση των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, και η έκφραση του CYP2E1 στο βρογχικό επιθήλιο έχει προγνωστική δυναμικό [50]. Αντιστρόφως, μια μελέτη σε ζώα απέδειξαν ότι ο αποκλεισμός του κυτοχρώματος Ρ450 μείωσε σημαντικά τριχοειδή σχηματισμό και το μέγεθος του όγκου σε νευρογλοιακά όγκους σχηματίζονται με ένεση 2 κύτταρα γλοιώματος αρουραίου (RG2), και επίσης ως αποτέλεσμα αυξημένο χρόνο επιβίωσης των ζώων [51]. Επιπλέον, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι το

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμός σχετίζεται με την εξέλιξη του καρκίνου και την πρόγνωση [52], [53].

CYP2E1

C2C2 γονότυπος συνδέεται σημαντικά με προχωρημένο κλινικά στάδια, και επίσης συνδέονται με την υποτροπή του όγκου, δεδομένου ότι είναι σημαντικό για τον προσδιορισμό των παραμέτρων που σχετίζονται με την εξέλιξη του όγκου και την κακή έκβαση σε ασθενείς με καρκίνωμα κεφαλής και λαιμού πλακωδών κυττάρων [52 ]. Haque AK

et al.

Παρατηρείται ότι το αλληλόμορφο CYP2E1 άγριου τύπου ήταν σημαντικά σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση των μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και την έκφραση της p53 [53]. Ωστόσο, παραμένει ασαφές εάν

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμός σχετίζεται με τη διαφοροποίηση του καρκίνου. Στη μελέτη μας, βρήκαμε δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση με τη διαφοροποίηση του γαστρικού καρκίνου.

Υπήρχαν μερικοί περιορισμοί στην παρούσα μελέτη. Πρώτον, τα δεδομένα σχετικά με την κατάσταση στάδιο του καρκίνου και τη διαφοροποίηση ήταν άγνωστα για λίγες ασθενείς, η οποία μπορεί να φέρει κάποια προκατάληψη με τα αποτελέσματα που δείχνουν τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και της κατάστασης του καρκίνου. Δεύτερον, αν και πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση, με σκοπό την περαιτέρω επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων μας, μόνο που δημοσιεύθηκε μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό. Αυτό μπορεί να έχουν περιορίσει τη δύναμη των συγκεντρωτικά αποτελέσματα.

Εν κατακλείδι,

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμός σχετίζεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου και των φτωχών πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ

CYP2E1 Dra

Ι πολυμορφισμό και ο κίνδυνος του καρκίνου του στομάχου. Μέλλον της έρευνας στον τομέα αυτό πρέπει να στοχεύει στη διαλεύκανση των υποκείμενων μηχανισμών μεταξύ των

CYP2E1 Pst

I

/Rsa

Ι πολυμορφισμό και καρκίνο του στομάχου.

Ευχαριστίες

Η συγγραφείς ευχαριστήσω

Medjaden

Bioscience Limited για την παροχή βοήθειας στην προετοιμασία αυτού του χειρογράφου.