Αφηρημένο

Ιστορικό

Μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) του κυτοχρώματος Ρ450 1Β1 ( ΟΥΡ1Β1) και του καρκίνου του προστάτη (PCA) κίνδυνο έκθεσης αντικρουόμενα αποτελέσματα. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών ΟΥΡ1Β1 και τον κίνδυνο του προστάτη, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα διεξήχθη για τον εντοπισμό όλων των επιλέξιμων μελέτες των πολυμορφισμών ΟΥΡ1Β1 και τον κίνδυνο του προστάτη. Ένα σύνολο των 14 ανεξάρτητων μελετών, συμπεριλαμβανομένων και 6380 περιπτώσεις και 5807 ελέγχους, εντοπίστηκαν. Ερευνήσαμε από μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων των 5 πολυμορφισμών σε ΟΥΡ1Β1 L432V (12 μελέτες, 5999 περιπτώσεις, 5438 έλεγχοι), R48G (6 μελέτες, 1647 περιπτώσεις, 1846 έλεγχοι), N453S (4 μελέτες, 1407 περιπτώσεις, 1499 έλεγχοι), – 13C /Τ (4 μελέτες, 1116 περιπτώσεις, 1114 έλεγχοι), και A119S (4 μελέτες, 1057 περιπτώσεις, 1018 έλεγχοι). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι L432V είχε σημαντική συσχέτιση με την PCA σε συνολικό πληθυσμό. Μετά από αναλύσεις υποομάδων ανά εθνικότητα, διαπιστώσαμε ότι L432V συσχετίστηκε σημαντικά με προστάτη τον κίνδυνο σε Ασιάτες (πρόσθετο: OR = 2.38, 95% CI = 1,31 – 4,33, P = 0,004? Υπολειπόμενο: OR = 2.11, 95% CI = 1,17 – 3,79 , P = 0,01? κυρίαρχη: OR = 1.52, 95% CI = 01.14 έως 02.01, Ρ = 0,004? αλληλομόρφων: OR = 1.52, 95% CI = 1,20-1,92, P = 0,0006). Όταν στρωματοποιημένη ανά πηγή των ελέγχων, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο προστάτη βρέθηκε σε όλες τις γενετικές μοντέλα σε μελέτες με βάση τον πληθυσμό (πρόσθετο: OR = 1.34, 95% CI = 1,14 – 1,57, P = 0,0003? Υπολειπόμενο: OR = 1.25, 95% CI = 1,09 – 1,43, P = 0,002? κυρίαρχη: OR = 1.25, 95% CI = 1,11 – 1,41, P = 0.0002? αλληλομόρφων: OR = 1.18, 95% CI = 01.09 έως 01.28, Ρ & lt? 0,0001). Για N453S, υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ N453S πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του προστάτη τόσο γενικό πληθυσμό (κυρίαρχη: OR = 1.18, 95% CI = 1,00 – 1,38, P = 0,04) και μικτό πληθυσμό (domiant: OR = 1,31, 95% CI = 1,06 – 1,63, P = 0,01? αλληλομόρφων: OR = 1.27, 95% CI = 1,05 – 1,54, P = 0,01). Για A119S, η ανάλυσή μας πρότεινε ότι A119S συνδέθηκε με προστάτη τον κίνδυνο κάτω από υπολειπόμενο μοντέλο στο συνολικό πληθυσμό (OR = 1,37, 95% CI = 1,04 – 1,80, P = 0,03).

Συμπεράσματα

τα αποτελέσματα δείχνουν ότι L432V, N453S, και A119S πολυμορφισμοί του ΟΥΡ1Β1 μπορεί να σχετίζεται με την ευαισθησία του προστάτη. Περαιτέρω μεγαλύτερες και καλά σχεδιασμένες πολυκεντρικές μελέτες δικαιολογείται να επικυρώσει αυτά τα ευρήματα

Παράθεση:. Zhang Η, Li L, Xu Y (2013) ΟΥΡ1Β1 πολυμορφισμών και ευαισθησία στον καρκίνο του προστάτη: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (7): e68634. doi: 10.1371 /journal.pone.0068634

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 του Μαρτίου 2013? Δεκτές: 7 Ιουνίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Ιουλ 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (No: 81172451), Tianjin μεγάλο έργο Αντικαρκινικό (12ZCDZSY17200), και Επιστημονικό Ίδρυμα του Tianjin Ιατρικό Πανεπιστήμιο (No: 2009GSI18). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι ένα από τα πιο συχνά διαγιγνώσκεται κακοήθειες και μια κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες στο δυτικό ημισφαίριο [1], [2], η οποία έχει γίνει μια σημαντική πρόκληση για τη δημόσια υγεία. Ο μηχανισμός της καρκινογένεσης του, όπως και οι άλλες μορφές καρκίνου, δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Προσδιορισμός των παραγόντων κινδύνου για την PCA είναι κρίσιμης σημασίας για την ανάπτυξη πιθανών παρεμβάσεων και να επεκτείνει την κατανόησή μας της βιολογίας της ασθένειας αυτής. Όπως και με άλλες πολύπλοκες ασθένειες, η PCA προκαλείται τόσο από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Γενετικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών των αλληλουχιών και οργάνωση εκτροπές του κυτταρικού γονιδιώματος που κυμαίνονται από υποκαταστάσεις μονής νουκλεοτιδίου προς το ακαθάριστο χρωμόσωμα, μπορούν να τροποποιήσουν την πολλές σημαντικές βιολογικές πρόοδο και επιδεκτικότητα σε εγρήγορση προς PCA, κατά συνέπεια. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια ως πιθανοί δείκτες για την πρόβλεψη της ευαισθησίας των ασθενειών και για την καθοδήγηση εξατομικευμένες θεραπευτικές αγωγές. Είναι γνωστό ότι οι στεροειδείς ορμόνες παίζουν ένα θεμελιώδη ρόλο στην παθογένεση του προστάτη. Ο προστάτης είναι ένα ανδρογόνο-εξαρτώμενη οργάνων και πολυμορφικές παραλλαγές σε ένα αριθμό γονιδίων που εμπλέκονται σε ανδρογόνων μεταβολισμού έχουν ενοχοποιηθεί σε PCa κινδύνου. Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα αρκετών μελετών έδειξαν ότι στεροειδούς 5-α-ρεδουκτάσης 2, του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (CYP3A4), και οι παραλλαγές CYP3A5 μπορεί να επηρεάσει κίνδυνο ανάπτυξης προστάτη ή περισσότερο επιθετική ασθένεια [3], [4]. Σε γενικές γραμμές, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι γενετικών πολυμορφισμών των γονιδίων που εμπλέκονται στη βιοενεργοποίηση οιστρογόνα και την αποτοξίνωση, συμπεριλαμβανομένων ΟΥΡ1Β1, ενδέχεται να επηρεάσουν την ευαισθησία στην ΣΕΣΣ.

Το γονίδιο ΟΥΡ1Β1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p21-22 [5], [6] . Το γονίδιο περιέχει τρία εξώνια (371, 1044 και 3707 bp) και δύο εσόνια (390 και 3032 bp) [5], [7], [8]. ΟΥΡ1Β1 είναι μεταγραφικά επάγεται από ενώσεις όπως 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-ρ-διοξίνη ή διοξίνη, και ρυθμίζεται από διάφορους βασικούς μεταγραφικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων οιστρογόνου και υποδοχέα αρυλ υδρογονάνθρακα [5]. Εκτός από το ρόλο της στην ξενοβιοτικών μεταβολισμό, ΟΥΡ1Β1 εμπλέκεται στην βιοενεργοποίηση των προ-καρκινογόνα [7], [9], [10]. Το ένζυμο φαίνεται επίσης να παίζει ένα ρόλο στο μεταβολισμό ορισμένων αντικαρκινικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ορμονικά επαγόμενης καρκίνων [11]. Η ΟΥΡ1Β1 εμπλέκεται στην ενεργοποίηση πολλών προκαρκινογόνων και την υδροξυλίωση της τεστοστερόνης, και ως εκ τούτου παραλλαγές στην ΟΥΡ1Β1 μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη ευαισθησία προς PCA. Κατά τα τελευταία χρόνια, L432V (Leu432Val, rs1056836, 4326C /G), R48G (Arg48Gly, rs10012, 142C /G), N453S (Asn453Ser, rs1800440, 4390A /G), -13C /T (RS2617266), και A119S (Ala119Ser , RS1056827, 355 g /T) πολυμορφισμοί έχουν προσελκύσει μεγάλο ενδιαφέρον. Από τα πιο μελετημένα SNPs, τέσσερα αναφέρονται να έχουν ως αποτέλεσμα υποκαταστάσεις αμινοξέων, και είναι L432V, R48G, N453S, και A119S. Σημαντικά, αυτές οι πολυμορφικές παραλλαγές έχουν συσχετιστεί με αυξημένη καταλυτική δραστηριότητα σε σύγκριση με το αλληλόμορφο άγριου τύπου [12], [13], έχει υποτεθεί ότι αυτή η λειτουργική εύρημα μπορεί να προσδώσει ευαισθησία προς τον καρκίνο σε ένα βαθμό [13].

Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών ασθενών-μαρτύρων έγιναν για να προσδιορίσουν τη σύνδεση αυτών των πολυμορφισμών με προστάτη τον κίνδυνο. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν εμφανιστεί στη βιβλιογραφία είναι υπέρ ή αναιρώντας την σημαντική συσχέτιση. Μια ενιαία μελέτη μπορεί να μην τροφοδοτείται επαρκώς για να ανιχνεύσει μια μικρή επίδραση των πολυμορφισμών σε προστάτη, ιδιαίτερα σε σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. Διάφοροι τύποι των πληθυσμών της μελέτης και των σχεδίων της μελέτης θα μπορούσαν επίσης να έχουν συμβάλει σε αυτές τις ανόμοιες ευρήματα. 2 δημοσιευθεί προηγουμένως μετα-αναλύσεις σχετικά με τη σύνδεση των ΟΥΡ1Β1 L432V με ευαισθησία προστάτη έγιναν να προσκομίσει αποδεικτικά στοιχεία υπέρ ή κατά μιας ένωσης αυτού του πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου [14] – [15]. Ωστόσο, οι 2 προηγούμενες μετα-αναλύσεις δεν μελετούν άλλες 4 πολυμορφισμούς. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των 5 κοινών πολυμορφισμών σε ΟΥΡ1Β1 εμπλέκεται στις οδούς ανδρογόνων και οιστρογόνων μεταβολικές τον προσδιορισμό των πιθανών ενώσεών τους με προστάτη τον κίνδυνο.

Υλικά και Μέθοδοι

Δημοσίευση Αναζήτηση

PubMed, Cochrane Library, και Embase ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων αναζήτηση χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης: «ΟΥΡ1Β1» ή «κυτοχρώματος Ρ450 1Β1», «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή» και «προστάτη» (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 9 Φεβρουαρίου 2013). Αξιολογήσαμε όλα τα ανακτημένα δημοσιεύσεις για να διατηρήσουν τις πιο επιλέξιμες μελέτες. Πρόσθετες μελέτες επιλέχθηκαν με την έρευνα σχετικά άρθρα αναφοράς για τα στοιχεία που αφορούν τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών ΟΥΡ1Β1 με προστάτη τον κίνδυνο σε ένα σχέδιο-μαρτύρων. συμπεριλήφθηκαν μόνο δημοσιευμένες μελέτες με πλήρη άρθρα κείμενο. Συγγραφείς ήρθαν σε επαφή άμεσα όσον αφορά ζωτικής σημασίας στοιχεία δεν αναφέρονται σε πρωτότυπα άρθρα. Όταν η επικάλυψη δεδομένων του ίδιου πληθυσμού ασθενών είχαν συμπεριληφθεί σε περισσότερες από μία δημοσίευση, μόνο η πιο πρόσφατη ή ολοκληρωμένη μελέτη χρησιμοποιήθηκε σε αυτό το μετα-ανάλυση.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Η ακόλουθη καταχώριση κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν για την επιλογή λογοτεχνίες για τη μετα-ανάλυση: (1) σχετικά με πολυμορφισμούς ΟΥΡ1Β1 και τον κίνδυνο του προστάτη? (2) μελέτες ασθενών-μαρτύρων? και (3) την επαρκή δεδομένα γονότυπο παρουσιάστηκαν για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) (το άρθρο υπό τον όρο ότι το μέγεθος του δείγματος, την κατανομή των αλληλομόρφων, γονότυπους ή άλλες πληροφορίες που θα μπορούσαν να βοηθήσουν να συμπεράνουμε χαρακτηριστικά μελέτη). Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν: (1) δεν υπάρχει πληθυσμό ελέγχου? (2) σχόλια και επανάληψη της προηγούμενης έκδοσης? (3) δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στοιχεία που αναφέρονται? (4), δεν αφορούν το γονίδιο ΟΥΡ1Β1? και (5) μελέτες σε ζώα.

Data Extraction

Από την επιλέξιμη βιβλιογραφία, δύο συγγραφείς ανεξάρτητα επιλεγμένα στοιχεία σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που περιγράφονται παραπάνω. Οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε από συζήτηση μεταξύ των δύο συγγραφέων. Αν δεν μπορούσαν να καταλήξουν σε συναίνεση, ένας άλλος συγγραφέας συμμετείχε στη συζήτηση και η τελική απόφαση ελήφθη από την πλειοψηφία. Τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν: το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα στην οποία διεξήχθη μελέτη, την εθνικότητα του πληθυσμού, πηγή των ελέγχων (πληθυσμό, ή το νοσοκομείο-based), Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE), που διατίθεται γονότυπο, και ο αριθμός των περιπτώσεων προστάτη και των ελέγχων που μελετήθηκαν. Εθνική ομάδα ορίστηκε ως Ασίας, της Αφρικής, του Καυκάσου ή «μικτή», συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από μιας εθνικής κατηγορίας.

Η μετα-ανάλυση

Όλες οι στατιστικές δοκιμές που πραγματοποιούνται σε αυτή τη μελέτη ήταν αμφίδρομες και p τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές, εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με κριτική Διαχειριστείτε, έκδοση 5.0 και Stata 10.0. Εκτιμήσαμε την αναχώρηση από το HWE για την ομάδα ελέγχου σε κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας μια αριθμομηχανή σε απευθείας σύνδεση HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

Το αργό ΕΑΠ με 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για να εκτιμήσει τη δύναμη της σχέσης μεταξύ ΟΥΡ1Β1 L432V πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του προστάτη. Διερευνήσαμε την ένωση για προσθετικό μοντέλο (ΦΕΚ VS CC), υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ vs GC + CC), κυρίαρχο μοντέλο (ΦΕΚ + GC vs CC) και την αντίθεση αλληλομόρφων (C vs G). Για άλλους πολυμορφισμούς, αξιολογήσαμε τα ίδια αποτελέσματα. αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν επίσης από εθνότητες και την πηγή των ελέγχων. Bonferroni διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές εφαρμόστηκε επίσης.

Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυση περιλάμβανε εξέταση της ετερογένειας, μια ανάλυση της ευαισθησίας, και μια εξέταση για μεροληψία. παραδοχή ετερογένεια ελέγχθηκε από την Q-chi-square test-based. Μια τιμή Ρ μεγαλύτερη από 0,10 για το Q-δοκιμή δείχνει την έλλειψη ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Είτε ένα τυχαίων δράσεων μοντέλο ή σταθερών επιδράσεων μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό εκτιμήσεων συγκεντρωτικά επίδραση στην παρουσία ή απουσία της ετερογένειας [16], [17]. Η ευαισθησία μονόδρομη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της σταθερότητας των αποτελεσμάτων, δηλαδή, μία μελέτη στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των μεμονωμένων στοιχείων που να συγκεντρωτική OR. Μια εκτίμηση των πιθανών προκατάληψη δημοσίευση διεξήχθη από το οικόπεδο χωνί και δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης του Egger του. Ένα ασύμμετρο οικόπεδο χοάνη υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Στη συνέχεια, η ασυμμετρία οικόπεδο χοάνη αξιολογήθηκε με γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης του Egger, καθώς και η σημασία της τομής προσδιορίζεται από το t-test προτείνεται από Egger.

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες Μελέτες

Η διαδικασία της επιλογής των μελετών για την ένταξη στην μετα-ανάλυση συνοψίζεται στο Σχήμα 1. Η αναζήτηση της βάσης δεδομένων που προσδιορίζονται 56 δυνητικά σχετικές αναφορές, εκ των οποίων 42 κρίθηκαν δυνητικού ενδιαφέροντος, με βάση τον τίτλο. Με βάση το αφηρημένο, 35 μελέτες εξετάστηκαν στο σύνολό τους. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 22 άρθρα εξαιρέθηκαν (2 δεν ήταν σε ανθρώπινο? 3 δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό της OR και 95% CI? 8 δεν εξερευνήσετε προστάτη κίνδυνο? 5 δεν εξερευνήσετε πολυμορφισμών του γονιδίου ΟΥΡ1Β1? 4 ήταν σχόλια ), αφήνοντας 13 άρθρα ταυτίζεται με κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού [18] – [30]. 1 του άρθρου εξέτασαν τη σχέση των ανεξάρτητων πληθυσμών και έτσι θεωρήθηκε ως δύο ξεχωριστές μελέτες [22]. Τέλος, εντοπίσαμε 14 ανεξάρτητες μελέτες σε 13 επιλέξιμες εκθέσεις [18] – [30], συμπεριλαμβανομένων των 6380 περιπτώσεις και 5807 ελέγχους. Υπήρχαν 6 ομάδες των Καυκάσιων [18], [20], [22], [23], [30], 3 Ασιάτες [25], [27], [29], 1 Αφρικανοί [21], και 4 του μικτού πληθυσμού [19], [24], [26], [28]. 5 μελέτες ήταν βάσει πληθυσμού [18], [19], [25], [29], [30] και 9 μελέτες ήταν το νοσοκομείο με βάση [20] – [24], [26] – [28]. Όλες οι περιλαμβάνονται 14 μελέτες γράφτηκαν στα αγγλικά. Βασικά χαρακτηριστικά για όλες τις επιλέξιμες μελέτες που αναφέρονται στους πίνακες 1 και 2.

Η

Η

Μετα-Ανάλυση

Τα αναλυτικά αποτελέσματα της δοκιμής αυτής μετα-ανάλυση και την ετερογένεια ήταν παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Τα θετικά αποτελέσματα παρέμεινε σημαντική μετά προσαρμόστηκε με πολλαπλές δοκιμές. Όταν το Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας τα μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα. Τα μοντέλα τυχαία επίδραση διεξήχθησαν όταν ανιχνεύεται σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια.

Η

L432V.

12 ανεξάρτητες μελέτες με συνολικά 5999 περιπτώσεις και 5438 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν στη μετα ανάλυσης για L432V πολυμορφισμό. Η Q-test της ετερογένειας ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα τυχαία επίδραση στο συνολικό πληθυσμό. Μετά από αναλύσεις υποομάδων ανά εθνικότητα, σημαντική ετερογένεια απομακρύνεται αποτελεσματικά σε Ασιάτες και μικτό πληθυσμό. Στην υποομάδα αναλύσεις στρωματοποιημένη ανά πηγή των ελέγχων, η Q-test της ετερογένειας ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα τυχαίο αποτέλεσμα, εκτός από το κυρίαρχο μοντέλο σε μελέτες που βασίζονται στο νοσοκομείο. Σε αναλύσεις συνολικό πληθυσμό, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ L432V πολυμορφισμό και την ευαισθησία του προστάτη κατά την εξέταση των πρόσθετων υλών, υπολειπόμενη, κυρίαρχη, και αλληλομόρφων αντιθέσεις. Στην ανάλυση υποομάδων, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση με προστάτη τον κίνδυνο βρέθηκε σε Καυκάσιους ή μικτό πληθυσμό. Ωστόσο, L432V πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο προστάτη σύμφωνα με προσθετικό μοντέλο (OR = 2,38, 95% CI = 1,31 – 4,33, P = 0,004? Σχήμα S1), υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 2,11, 95% CI = 1,17 – 3,79, Ρ = 0,01? Εικόνα S2), κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1.52, 95% CI = 01.14 – 02.01, Ρ = 0,004? Σχήμα S3), και την αντίθεση αλληλικές (OR = 1.52, 95% CI = 1,20-1,92, Ρ = 0.0006 ? Σχήμα S4) σε Ασιάτες. Για τις μελέτες με βάση τον πληθυσμό, υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ L432V πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του προστάτη για προσθετικό μοντέλο σύγκρισης (OR = 1,34, 95% CI = 1,14 – 1,57, P = 0.0003), υπολειπόμενο σύγκριση μοντέλο (OR = 1,25, 95% CI = 1,09 -1.43, P = 0,002), κυρίαρχο μοντέλο σύγκρισης (OR = 1,25, 95% CI = 1,11 – 1,41, P = 0.0002), και τη σύγκριση μοντέλο αλληλομόρφων (OR = 1,18, 95% CI = 1.9 έως 1.28, P & lt? 0.0001) . Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων του νοσοκομείου.

R48G.

Υπάρχουν 6 μελέτες (1647 περιπτώσεις και 1846controls) αναλύει τη σχέση μεταξύ R48G πολυμορφισμού και του κινδύνου προστάτη . Στο συνολικό πληθυσμό, η δοκιμή Q της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα. Ομοίως, στην υποομάδα αναλύσεις στρωματοποιημένη από την εθνικότητα, σημαντική ανομοιογένεια δεν ανιχνεύθηκε σε Καυκάσιους ή μικτό πληθυσμό. Μετά διαστρωμάτωσης των μελετών από την πηγή των ελέγχων, σημαντικά μεταξύ μελετών ετερογένεια υπήρχε μόνο στην GG + CG έναντι σύγκριση CC σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων του νοσοκομείου. Εμείς δεν ανίχνευσε τη σχέση μεταξύ R48G πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του προστάτη σε συνολικό πληθυσμό κατά την εξέταση της αντίθεσης του GG έναντι CC, ΦΕΚ έναντι CG + CC, GG + CG έναντι CC, και G έναντι C. Ομοίως, καμία αξιοσημείωτη συσχέτιση μεταξύ R48G πολυμορφισμό και προστάτη του κινδύνου παρατηρήθηκε σε αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με την εθνικότητα ή την πηγή των ελέγχων.

N453S.

σε μια μελέτη που αποτελείται από ένα ιαπωνικό πληθυσμό, δεν πολυμορφισμού στο κωδικόνιο 453 παρατηρήθηκε όπως όλα τα δείγματα έδειξαν άγριας τύπος (ΑΑ), έτσι 4 ανεξάρτητα νοσοκομείο με βάση μελέτες με συνολικά 1407 περιπτώσεις και 1.499 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση για N453S πολυμορφισμό. Η Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική εξαίρεση σε αντίθεση αλληλομόρφων. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε αλληλομόρφων μοντέλο σε Καυκάσιους, αλλά όχι σε μικτό πληθυσμό. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι N453S συνδέθηκε με προστάτη τον κίνδυνο κάτω κυρίαρχο μοντέλο στο συνολικό πληθυσμό (OR = 1,18, 95% CI = 1,00 – 1,38, P = 0,04). Για μικτό πληθυσμό, υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ N543S πολυμορφισμό και την ευαισθησία του προστάτη για την κυρίαρχη σύγκριση μοντέλο (OR = 1,31, 95% CI = 1,06 – 1,63, P = 0,01) και το μοντέλο αλληλομόρφων σύγκρισης (OR = 1,27, 95% CI = 1.05- 1,54, P = 0,01).

-13C /Τ.

Η σχέση μεταξύ -13C /Τ πολυμορφισμού και προστάτη ερευνήθηκε σε 4 ανεξάρτητες μελέτες με συνολικά 1116 περιπτώσεις και 1114 ελέγχους. Με μη σημαντικές μεταξύ μελετών ετερογένεια από την Q-test, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα. Τα αποτελέσματά μας δεν δείχνουν κανένα κίνδυνο του προστάτη που σχετίζεται με -13C /Τ πολυμορφισμού μεταξύ των ατόμων του συνολικού πληθυσμού, οι μελέτες του νοσοκομείου, ή Καυκάσιους.

A119S.

Η μετα-ανάλυση για A119S πολυμορφισμού διεξήχθη με βάση 4 ανεξάρτητες μελέτες (1057 περιπτώσεις και 1018 ελέγχους). Στη συνολική ανάλυση, η Q-test της ετερογένειας ήταν σημαντική και το μοντέλο τυχαία επίδραση είχε χρησιμοποιηθεί εκτός υπολειπόμενο σύγκριση μοντέλο. Σε αναλύσεις υποομάδων, σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια υπήρχε μόνο στην κυρίαρχη σύγκριση με μελέτες ασθενών-μαρτύρων του νοσοκομείου. Η αξιοσημείωτη συσχέτιση με προστάτη τον κίνδυνο ανιχνεύθηκε σε υπολειπόμενο σύγκριση μοντέλο στο συνολικό πληθυσμό (OR = 1,37, 95% CI = 1,04 – 1,80, P = 0,03). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ A119S πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του προστάτη βρέθηκε σε μικτές μελέτες πληθυσμού ή το νοσοκομείο με βάση περίπτωση-ελέγχου.

Ανάλυση Ευαισθησίας

Οι αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν στο συμπέρασμα κατά πόσο η τροποποίηση των κριτηρίων ένταξης της μετα-ανάλυση επηρέασαν τα τελικά αποτελέσματα. Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά που η ανάλυση έγινε για να αντικατοπτρίζουν την επίδραση των επιμέρους στοιχείων που για τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ. Εκτιμήσαμε επίσης τη συγκεντρωτική επίδραση των πολυμορφισμών ΟΥΡ1Β1 σε προστάτη του κινδύνου εντός ή χωρίς τις μελέτες που δεν HWE ακολουθήσουν. Κάποια περίληψη ΕΑΠ ήταν ουσιαστικά μεταβληθεί στην ανάλυση ευαισθησίας (Πίνακας S1). Αλλά οι περισσότερες από τις αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση. Για R48G, το σχήμα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία σε όλες τις συγκρίσεις στο συνολικό πληθυσμό (Εικόνες S5, S6, S7, S8 και), και τη δοκιμή του Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη μεροληψίας δημοσίευση σε όλες τις συγκρίσεις. Για άλλους πολυμορφισμούς, ομοίως, τα αποτελέσματα δεν δείχνουν κανένα αποδεικτικό στοιχείο της μεροληψίας δημοσίευση σε όλες τις συγκρίσεις. Τα λεπτομερή στοιχεία που παρουσιάστηκαν στον Πίνακα 4.

Η

Συζήτηση

Κατά τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον για τη γενετική ευαισθησία σε καρκίνους έχει οδηγήσει σε μια αυξανόμενη προσοχή στη μελέτη των πολυμορφισμών των γονιδίων που εμπλέκονται στην ογκογένεση. Δεδομένου ότι η ταυτοποίηση των πολυμορφισμών ΟΥΡ1Β1, αυξανόμενος αριθμός μελετών πρότεινε ότι οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο ΟΥΡ1Β1 μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στον επηρεασμό της ανάπτυξης των προστάτη. Επιδημιολογικές μελέτες των πολυμορφισμών στο γονίδιο ΟΥΡ1Β1, αν τα μεγάλα και αμερόληπτη, μπορεί να προσφέρει διορατικότητα στο in vivo σχέση μεταξύ του γονιδίου και τον κίνδυνο του προστάτη. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ-13C /T, R48G, A119S, L432V, και N453S και τον κίνδυνο του προστάτη είναι ασαφή. Μερικά επανεξετάζονται μελέτες περιορίζεται από το μέγεθος του δείγματος και στη συνέχεια να υποφέρουν από πολύ χαμηλή ισχύ για την ανίχνευση επιπτώσεων που μπορεί να υπάρχουν. Αλλά οι ΕΑΠ πισίνα που δημιουργούνται από πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό μπορεί να αυξηθεί η στατιστική ισχύς. Προκειμένου να παρέχει την ολοκληρωμένη και αξιόπιστη συμπέρασμα, πραγματοποιήσαμε την παρούσα μετα-ανάλυση 14 ανεξάρτητων μελετών ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων των 6380 περιπτώσεις και 5807 ελέγχους.

Η παρούσα μελέτη παρέχει μια ποσοτική ανάλυση των διαθέσιμων επιδημιολογικών μελετών για ΟΥΡ1Β1 -13C /T, R48G, A119S, L432V, και πολυμορφισμούς N453S και τον κίνδυνο του προστάτη. Η μελέτη μας δείχνει ότι -13C /Τ και πολυμορφισμοί R48G δεν μπορεί να τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του προστάτη. Η πιθανή εξήγηση είναι ότι η επίδραση ενός ενιαίου πολυμορφισμός μπορεί να έχει περιορισμένο αντίκτυπο στην ευαισθησία του προστάτη. Αυτό είναι σύμφωνα με την υπόθεση ότι PCA είναι μια πολυπαραγοντική νόσος η οποία προκύπτει από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Για N453S, Τα δεδομένα πρότειναν ότι N453S συνδέθηκε με προστάτη τον κίνδυνο κάτω κυρίαρχο μοντέλο στο γενικό πληθυσμό. Υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ N543S πολυμορφισμό και προστάτη ευαισθησίας για κυρίαρχο σύγκριση μοντέλο και αλληλομόρφων σύγκριση μοντέλο στο μικτό πληθυσμό, για A119S, η ανάλυσή μας πρότεινε ότι A119S συνδέθηκε με προστάτη τον κίνδυνο κάτω από υπολειπόμενο μοντέλο στο γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, σε μελέτες υποομάδας με βάση την πηγή των ελέγχων και την εθνικότητα, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο. Για L432V, διαπιστώθηκε ότι ο πολυμορφισμός δεν ήταν ένας κίνδυνος για την PCA στη βάση όλων των επιλέξιμων μελετών. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά πηγή των ελέγχων, βρήκαμε ότι L432V πολυμορφισμός σχετίζεται με την τάση του αυξημένου κινδύνου προστάτη κάτω από όλες τις γενετικές μοντέλα σε μελέτες με βάση τον πληθυσμό. Ωστόσο, σημαντική σχέση ήταν απούσα σε μελέτες που βασίζονται στο νοσοκομείο. Όταν διαστρωμάτωση για τον αγώνα, δεν αξιοσημείωτο ενώσεις παρατηρήθηκαν σε Καυκάσιους ή μικτό πληθυσμό. Ωστόσο, τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι ο πολυμορφισμός L432V συνδέεται σημαντικά με προστάτη ευαισθησία μεταξύ των Ασιατών για όλες τις γενετικές μοντέλα. Αυτό δείχνει ένα πιθανό ρόλο των εθνοτικών διαφορών στο γενετικό υπόβαθρο και το περιβάλλον στο οποίο ζούσαν. Μπορεί να υπάρχουν πολλοί παράγοντες που επηρεάζουν τα αποτελέσματα, όπως οι διαφορές στους πληθυσμούς, τους παράγοντες επιλογής και ούτω καθεξής. Η πολύπλοκη φύση του προστάτη επιτρέπει το ίδιο πολυμορφισμός να παίξει διαφορετικούς ρόλους στην ευαισθησία του προστάτη μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Σε περίπτωση απουσίας του αρχικού δεδομένων των αναθεωρηθεί μελέτες, αξιολόγηση μας για πιθανές αλληλεπιδράσεις των γονιδίων-περιβάλλοντος με προστάτη κίνδυνος ήταν περιορισμένη. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί προηγούμενες μελέτες γενετικής σύνδεσης και κάποια υποομάδα απέτυχε αναλύσεις για να δείξει τη σύνδεση μεταξύ αυτών των πολυμορφισμών και τον κίνδυνο της ΣΕΣ. Λαμβάνοντας υπόψη τις περιορισμένες μελέτες και οι αριθμοί του πληθυσμού των Αφρικανών και Ασιατών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση, αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικά ευρήματα, οποιαδήποτε συμπεράσματα σε συνολικό επίπεδο του πληθυσμού θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Και πάνω διαφορά που παρατηρήσαμε μπορεί να οφείλεται στη διαφορά στην πηγή των ελέγχων. Νομίζαμε ότι οι έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό ήταν πιο αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Έτσι, σε μελέτες γενετικής σύνδεσης, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η επιλογή των ελέγχων και το καθεστώς που να ταιριάζουν. Αν χρησιμοποιήσουμε τους ελέγχους με βάση τον πληθυσμό, μπορούμε να επιτύχουμε μεγαλύτερη αξιοπιστία. Επιπλέον, η παραπάνω διαφορά θα μπορούσε να οφείλεται στην τύχη, επειδή οι μελέτες με μικρά μεγέθη δειγμάτων μπορούν να underpowered να ανιχνεύσει μια μικρή επίπτωση ή μπορεί να έχουν δημιουργήσει μία εκτίμηση κυμάνθηκε κίνδυνο. Σε αναλύσεις των υποομάδων ανά εθνικότητα, ελλιπείς πληροφορίες για μικτών εθνικοτήτων κατέστησε αδύνατο να εκτελέσει εθνοτική ανάλυση υποομάδας των Αφρικανών. Έτσι, οι πρόσθετες μελέτες δικαιολογείται να αξιολογηθεί η επίδραση αυτών των πολυμορφισμών σε προστάτη του κινδύνου σε διαφορετικές εθνότητες και στο μέλλον, ειδικά σε Αφρικανούς. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της παρούσας μετα-ανάλυση. Επιπλέον, αν και υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των συνδυασμένων μελετών του ΟΥΡ1Β1 L432V, όταν αναλύσαμε τον πολυμορφισμό L432V σε αναλύσεις υποομάδων, η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν ουσιαστικά καταργηθεί ή μειωθεί. Για N453S, υπήρχε μεταξύ μελετών ετερογένεια κάτω από το μοντέλο αλληλομόρφων. Σε ανάλυση υποομάδας, η ετερογένεια απομακρύνθηκε σε μικτό πληθυσμό. Για A119S, υπήρχε μεταξύ μελετών ετερογένεια κάτω πρόσθετο μοντέλο, κυρίαρχο μοντέλο, και το μοντέλο αλληλομόρφων. Σε ανάλυση υποομάδας, η ετερογένεια ήταν απομακρύνεται αποτελεσματικά ή να μειωθεί. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ετερογένεια μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην πηγή των ελέγχων και των μεταβλητών επιδράσεις της στρωματοποιημένης εθνικές υποομάδες και ορισμένες γενετικών πολυμορφισμών μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο ορισμένων ασθενειών σε μια συγκεκριμένη εθνική υποομάδα. Ένα άλλο σημαντικό ζήτημα για κάθε μετα-ανάλυση είναι προκατάληψη δημοσίευση οφείλεται στην επιλεκτική δημοσίευση των εκθέσεων. Στην παρούσα μελέτη, οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger είχαν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση αυτού του προβλήματος. Τόσο το σχήμα των οικοπέδων χωνί και στατιστικά αποτελέσματα δεν δείχνουν προκατάληψη δημοσίευση.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη Αρκετές πιθανούς περιορισμούς της παρούσας μετα-ανάλυση. Πρώτον, αν το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger έδειξε καμία προκατάληψη δημοσίευση και αν μια εξαντλητική αναζήτηση βιβλιογραφίας έγινε, είναι πιθανό ότι οι σχετικές αδημοσίευτες μελέτες που θα μπορούσαν να πληρούν τα κριτήρια ένταξης μας αγνοήθηκαν. μεροληψία επιλογής για την μετα-ανάλυση θα μπορούσε να έχει συμβεί. Δεύτερον, αν και συνοπτικά όλες οι επιλέξιμες μελέτες, το συνολικό μέγεθος του δείγματος μπορεί να μην ήταν αρκετό για να κάνει μια πειστική συμπέρασμα. Όταν έγινε στρωματοποιημένη ανάλυση της εθνικότητας ή της πηγής των ελέγχων, ο αριθμός της κάθε υποομάδας ήταν μικρότερη. Έτσι, τα αποτελέσματα μπορούν να ερμηνευθούν με προσοχή. Τρίτον, αποτέλεσμα μας βασίστηκε σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις λόγω της απουσίας των διαθέσιμων πληροφοριών, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση θα πρέπει να ανιχνεύεται εάν ήταν διαθέσιμα πιο λεπτομερή ατομικά στοιχεία, όπως η ηλικία, το κάπνισμα, το ποτό κατάσταση και περιβαλλοντικών παραγόντων. Επιπλέον, δεν έχουν λεπτομερή ατομικές πληροφορίες σχετικά με αυτές τις 5 SNPs, και αυτό το κατέστησε αδύνατο να γίνουν λεπτομερείς αναλύσεις της ανισορροπίας σύνδεσης και το συνδυασμένο αποτέλεσμα των διαφόρων γενετικών πολυμορφισμών και την ευαισθησία του προστάτη. Περαιτέρω έρευνες της haplotypic επίδραση ενός γονιδίου και τη μελέτη των πολλαπλών πολυμορφισμών σε διάφορα γονίδια μέσα στο ίδιο μονοπάτι και διαφορετικά μονοπάτια που χρειάζονται.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, αν και οι περιορισμοί που αναφέρθηκε προηγουμένως η ισχύς αυτής της ανάλυσης πάει κάτω, μας μετα-ανάλυση παρέχει τα αποτελέσματα με βάση μια σειρά υποθέσεων και ελέγχων. Τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση δείχνουν ότι L432V, N453S, και A119S πολυμορφισμοί του ΟΥΡ1Β1 μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για την PCA. Περαιτέρω έρευνες με τη χρήση τυποποιημένων αμερόληπτες μεθόδους, και μεγαλύτερους αριθμούς σε όλο τον κόσμο οι συμμετέχοντες αναμένεται να εξετάσει τη σύνδεση για να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά μας, και άλλοι πιθανοί παράγοντες σύγχυσης κινδύνου όπως η ηλικία, ο τρόπος ζωής, και την κατάσταση του πόσιμου θα πρέπει επίσης να ελέγχεται όταν αξιολογείται. Επιπλέον, θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για ΟΥΡ1Β1 L432V πολυμορφισμό και τον κίνδυνο προστάτη (ΦΕΚ έναντι CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s001

(PNG)

Εικόνα S2 .

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για ΟΥΡ1Β1 L432V πολυμορφισμό και τον κίνδυνο προστάτη (ΦΕΚ έναντι CC + GC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s002

(PNG)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για ΟΥΡ1Β1 L432V πολυμορφισμό και τον κίνδυνο προστάτη (ΦΕΚ + GC έναντι CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s003

(PNG)

Εικόνα S4.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για ΟΥΡ1Β1 L432V πολυμορφισμό και τον κίνδυνο προστάτη (G έναντι C)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s004

(PNG)

Εικόνα S5 .

Χωνί οικόπεδα για μεροληψία δημοσίευσης για όλα πληθυσμό σε προσθετικό μοντέλο. (R48G: GG έναντι CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s005

(PNG)

Εικόνα S6.

Χωνί οικόπεδα για μεροληψία δημοσίευσης για όλα πληθυσμό υπολειπόμενο μοντέλο. (R48G: GG έναντι CC + GC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s006

(PNG)

Εικόνα S7.

Χωνί οικόπεδα για μεροληψία δημοσίευσης για όλα πληθυσμό σε κυρίαρχο μοντέλο. (R48G: GG + GC έναντι CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s007

(PNG)

Εικόνα S8.

Χωνί οικόπεδα για μεροληψία δημοσίευσης για όλα πληθυσμό στο μοντέλο αλληλομόρφων. (R48G: G έναντι C)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s008

(PNG)

Πίνακα S1.

Μερικά αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ ήταν ουσιαστικά μεταβληθεί σε ανάλυση ευαισθησίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s009

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

Ο κατάλογος PRISMA 2009

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s010

(DOC)