1860 Μέντελ πρωτοποριακές μελέτες των φυτών μπιζέλι σταυρούς και αναπαραγωγής είναι ένα σύμβολο της ίδρυσης σύγχρονων μηχανισμών κληρονομικότητας. Όπως γνωρίζουμε, το DNA είναι ο κύριος φορέας των γενετικών πληροφοριών από τη μια γενιά στην επόμενη. Ωστόσο, τα RNA μπορούν επίσης να είναι κληρονομική και RNA μεθυλτρανσφεράσες μπορεί να είναι σημαντική για τη μετάδοση και την έκφραση του τροποποιημένου φαινοτύπων. Εδώ συζητάμε πιθανούς μηχανισμούς μεσολάβηση RNA κληρονομιά και το ρόλο των μηχανισμών αυτών για την ανθρώπινη υγεία και την ασθένεια.

Μερικά από τα πιο γνωστά επιγενετικών μηχανισμών περιλαμβάνουν χημικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών του DNA και των ιστονών και ρυθμίζουν την έκφραση των γενετικών πληροφοριών καθιστώντας αντίστοιχες περιοχές περισσότερο ή λιγότερο προσιτά στο μεταγραφικό μηχανισμό. Τα μοτίβα μεθυλίωσης του DNA διαγράφονται σε αρχέγονα γεννητικά κύτταρα και έμβρυα προεμφυτευτική και στη συνέχεια να γίνει εκ νέου ιδρύθηκε κατά τα τελευταία στάδια της εμβρυογένεσης.

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ένα σύνθετο και διαφορετικό σύνολο των RNAs είναι παρούσα σε γεννητικά κύτταρα και των δύο φύλων, καθώς και σε πρώιμα έμβρυα, και ότι miRNAs μπορεί να κληρονομηθεί, παρέχοντας έτσι ένα πιθανό μηχανισμό για τη διαγενεαλογική κληρονομικότητα μεταβληθεί φαινοτύπων. DNMT2, η οποία εκφράζεται δυναμικά σε ποντικού και ανθρώπου όρχεις και τις ωοθήκες, δεν μεθυλικό DNA, αλλά μάλλον δείχνει μια έντονη εξειδίκευση υποστρώματος προς ένα εξαιρετικά ορίζεται σύνολο tRNA.

RNA-μεσολάβηση κληρονομιά θα μπορούσε να παρέχει ένα μηχανισμό που επιτρέπει μια ταχεία προσαρμογή στις μεταβαλλόμενες περιβαλλοντικές συνθήκες, χωρίς να επηρεάζουν το γενετικό υλικό ενός οργανισμού.

Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού είναι η ανάπτυξη αντοχής πολυφαρμάκου (MDR), όπου τα καρκινικά κύτταρα διαθέτουν ή να αποκτήσουν την ικανότητα να παρακαμφθεί η δράση θανάτωσης μιας ποικιλίας συντακτικώς μη συναφών φαρμάκων χημειοθεραπείας. Οι μηχανισμοί MDR περιλαμβάνουν αυξημένη εκροή φαρμάκου από καρκινικά κύτταρα οφείλεται στην επαγωγή των μεταφορέων ναρκωτικών ATP-δεσμευτική κασέτα (ABC). Υψηλότερη έκφραση του μεταφορέα ABCB1 φάρμακο συχνά παρατηρείται σε καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε φάρμακο, αν και ο ακριβής μηχανισμός παραμένει ασαφής.

Πρόσφατα επιγενετικές αλλοιώσεις συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών στη μεθυλίωση των CpG νησίδων εντός υποκινητές γονιδίων έχουν αναδειχθεί ως εξέχων μηχανισμό για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. CpG νησί μεθυλίωση μπορεί να καταστείλει την μεταγραφή μέσω της κατάντη υποκινητή, ενώ ακετυλίωση ιστονών μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση υποκινητή ανάντη.

Μέσω του θειώδους πειράματα αλληλουχίας βρήκαμε ότι ο μεταγενέστερος προωθητής ABCB1 έγινε όλο και μεθυλιώνονται μετά την εξαγορά της ανθεκτικότητας στα φάρμακα . Αυτή η υπερμεθυλίωση με τη σειρά του συσχετίζεται με αυξημένη ενίσχυση γονιδίου ABCB1, η μετάβαση από τη χρήση του ABCB1 κατάντη υποκινητή στον υποκινητή ανάντη, αυξημένη έκφραση ABCB1, και αυξημένη αντοχή στα φάρμακα. Η κυτταροτοξική δράση της docetaxel ασκείται με την προώθηση και τη σταθεροποίηση συγκρότηση μικροσωληνίσκων, αποτρέποντας φυσιολογικές αποσυναρμολόγηση μικροσωληναρίων απουσία GTP.

Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που εξετάζει ευρείας κλίμακας αλλαγές στο γονίδιο ABCB1 μεθυλίωση που σχετίζονται με την απόκτηση αντίστασης docetaxel και την πρώτη έκθεση της μεταγραφής ABCB1 αποκλειστικά μέσω του υποκινητή ανάντη.